Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu 7(3-amino-3-hydroksycefe- mo-3-karboksylowego-4. Kwas 7i3-amino-3-hydro- ksycefemo-3-karboksylowy-4 przedstawia wzór o- gólny 1, w którym Rax oznacza wodór lub rodnik kwasowy Ac organicznego kwasu karboksylowego zawierajacego do 18 atomów wegla, zas BPX ozna¬ cza wodór lub rodnik kwasowy Ac organicznego kwasu karboksylowego zawierajacego do 18 ato¬ mów wegla albo Raj i Rbj razem stanowia dwu- wartosciowy rodnik kwasowy organicznego kwasu dwukarboksylowego zawierajacego do 18 atomów wegla lub rodnik kwasowy kwasu a-aminooctowe- go zawierajacego w polozeniu a reszte aromatycz¬ na albo heterocykliczna, w którym grupa amino¬ wa jest polaczona z atomem azotu w polozeniu 7 przez reszte metylenowa zawierajaca dwie grupy niskoalkilowe, R2 oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru lub grupe hydroksylowa RA2 zetery- fikowana reszta organiczna zawierajaca do 18 ato¬ mów wegla a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy lub a-fenylo-nizszy alkil, jak równiez 1-tlenków zwiazków 3-cefemowyeh o wzorze 1 i odpowiednich zwiazków 2-cefemowych o wzorze 2, w którym Raa, R^, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub soli tego rodzaju zwiazków z gru¬ pami solotwórczymi.Pochodne enolowe wedlug wynalazku sa to ete¬ ry zwiazków 3-cefemolu-3 lub 2-cefemolu-3. W zwiazkach 2-cefemowych o wzorze 2 z podwójnym wiazaniem w pozycji 2,, 3 ewentualnie chroniona grupa karboksylowa o wzorze —C/=0/—R2 wyka¬ zuje korzystna konfiguracje a.Rodnik Ac, który moze oznaczac takze rodnik Rb1} stanowi w pierwszym rzedzie rodnik kwaso¬ wy organicznego kwasu karboksylowego, korzyst¬ nie majacego az do 18 atomów wegla, zwlaszcza rodnik kwasowy ewentualnie podstawionego, ali¬ fatycznego , cykloalifatycznego, cykloalifatycznoali- fatycznego, aromatycznego, aryloalifatycznego, he¬ terocyklicznego lub heterocykliczno-alifatycznego kwasu karboksylowego /wlacznie z kwasem mrów¬ kowym/, jak tez rodnik kwasowy pólpochodnej kwasu weglowego.Grupa RA2 moze byc wiec zeterowana organicz¬ nym rodnikiem grupa hydroksylowa,, w której rodnik organiczny zawiera korzystnie az do 1<8 ato¬ mów wegla, tworzaca wraz z grupa —C/^O,/ ze- stryfikowana grupe karboksylowa. Takimi rodni- kami ofagnicznymi sa na przyklad rodniki alifa¬ tyczne, cykloalifatyczne, cyikloalifatyczno-alifatycz- ne, aromatyczne lub aryloalifatyczne, zwlaszcza ewentualnie podstawione rodniki weglowodorowe tego rodzaju jak tez rodniki heterocykliczne lub heterocykliczno-alitfatyczne.Grupa RA2 *noze takze oznaczac organiczny rod¬ nik sililoksylowy jak tez zeterowana rodnikiem metaloorganicznym grupe hydroksylowa jak na przyklad odpowiedni organiczny rodnik stannylo- ksylowy, zwlaszcza rodnik sililoksylowy lub stan- so 103 042103 042 3 nyloksylowy podstawiony w szczególnosci 1—3 e- wentualnie podstawionymi rodnikami weglowodo¬ rowymi, korzystnie majacymi do 18 atomów we¬ gla, jak na przyklad alifatycznymi rodnikami we¬ glowodorowymi i ewentualnie chlorowcem jak na przyklad chlorem.Nizszy rodnik alkilowy R3 zawiera do 7, korzyst¬ nie az do 4 atomów wegla i w szczególnosci jest rodnikiem metylowym. Hydroksylowa grupa o- ehronna R3 jest na przyklad latwo odszczepialny podstawiony rodnik sililowy lub stannylowy albo równiez latwo odszczepialny, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik a-fenyloniskoalkilowy jak na przy¬ klad ewentualnie podstawiony rodnik benzylowy luib dwufenylometylowy. Uzyte w poprzedniej i dalszej czesci opisu pojecia ogólne maja na przy¬ klad nastepujace znaczenie: Rodnikiem alifatycznym, wlacznie z rodnikiem alifatycznym odpowiadajacego organicznego kwasu karboksylowego jest tez odpowiadajacym rodnikiem ilidenowym jest ewentualnie podstawiony, jedno- lub dwuwartosciowy, alifatyczny rodnik weglowo¬ dorowy, w szczególnosci nizszy rodnik alkilowy jak równiez nizszy alkenylowy lub nizszy alkinylowy a nastepnie nizszy alkilidenowy, który moze za¬ wierac na przyklad az do 7„ korzystnie az do 4 atomów wegla. Tego rodzaju rodniki moga byc e- wentualnie jedno-, dwu- lub wielopodstawione gru¬ pami funkcyjnymi, na przyklad wolnymi, zetero- wanymi lub zestryfikowanymi grupami hydroksy¬ lowymi lub merkapto, jak na przyklad nizszym rodnikiem alkoksylowym, nizszym rodnikiem alke- nyloksylowym, nizszym rodnikiem alkilenodwu- oksylowym, ewentualnie podstawionym rodnikiem fenyloksylowym lub fenyloniskoalkoksylowym, rod¬ nikiem niskoalkilotio lub ewentualnie podstawio¬ nym rodnikiem fenylotio-, fenyloniskoalkilotio, he- terocyklilotio lub heterocykliloniskoalkilotio, ewen¬ tualnie podstawionym rodnikiem niskoalkoksykar- bonyloksylowym lub niskoalkanoiloksylowym albo chlorowce a nastepnie grupa keto, nitrowa, ewen¬ tualnie podstawiona aminowa, na przyklad nisko- alkiloaminowa, dwuniskoalkiloaminowa, niskoalki- lenoaminowa, oksaniskoalkilenoaminowa lub aza- niskoalkilenoaminowa jak tez acyloaminowa jak na przyklad niskoalkanoiloaminowa, niskoalkoksy- karibonyloaminowa, chlorowconiskoalkoksykarbony- loaminowa, ewentualnie podstawiona fenylonisko- alkoksykarbonyloaminowa, ewentualnie odstawio¬ na karbamoilowa, ureidokarbonyloaminowa lub guanidynokarbonyloaminowa, nastepnie ewentual¬ nie majaca postac soli /na przyklad soli metalu alkalicznego/ grupa sulfoaminowa, azydowa, rod¬ nikiem funkcyjnie zmieniona grupa karboksylowa, na przyklad grupa karboksylowa majaca postac soli, zestryfikowana grupa karboksylowa jak na przyklad niskoalkoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona grupa karbamoilowa, jak na przyklad N-niskoalkilo-, lub N,N-dwuniskoalkilokarbamoilo- wa nastepnie ewentualnie podstawiona grupa urei- dokarbonylowa lub guanidynokarbonylowa albo cy- - janowa, ewentualnie funkcyjnie zmieniona grupa sulfonowa jak na przyklad sulfamylowa lub grupa sulfonowa majaca postac soli albo ewentualnie 0- -mono-, lub 0,G-dwupodstawiona grupa fosfonowa 4 w której podstawnikami moga byc na przyklad ewentualnie podstawiony nizszy rodnik alkilowy, fenylowy lub fenyloniskoalkilowy, przy czym 0- -niepodstawiona lub O-monopodstawiona grupa fos- fonowa moze byc w postaci soli jak na przyklad soli metalu alkalicznego.Dwuwartosciowy rodnik alifatyczny, wlacznie z odpowiadajacym rodnikiem dwuwartosciowego ali¬ fatycznego kwasu karboksylowego stanowi na przy- klad nizszy rodnik alkilenowy lub nizszy rodnik alkenylowy, który ewentualnie, na przyklad tak jak wyzej podany rodnik alifatyczny, moze byc jedno- lub dwu- lub wielopodstawiony i/lulb przer¬ wany heteroatomami takimi jak tlen, azot lub siarka. Rodnikiem cykloalifatycznym lub cyklo¬ alifatyczno-alifatycznym, wlacznie z cykloalifatycz¬ nym lub cykloalifatyczno-alifatycznym rodnikiem odpowiadajacego organicznego kwasu karboksylo¬ wego lub odpowiadajacym cykloalifatycznym albo cykloalifatyczno-alifatycznym rodnikiem ilideno¬ wym jest ewentualnie podstawiony, jedno- lub dwuwartosciowy cykloalifatyczny lub cykloalifa- tyczno-alifatyczny rodnik weglowodorowy, na przy¬ klad jedno-, dwu- lub policykliczny rodnik cyklo- alkilowy lub cykloalkenylowy, nastepnie cykioal- kilidenowy albo cykloalkilo- lub cykloalkenyloni- skoalkilowy albo -niskoalkenylowy, nastepnie cy- kloalkiloniskoalkilidenowy albo cykloalkenylonisko- alkilidenowy, w którym, rodnik cykloalkilowy i cykloalkilidenowy zawiera az do 12, na przyklad 3^8, korzystnie 3^6 atomów wegla w pierscieniu zas rodnik cykloalkenylowy ma na przyklad az do 12 jak 3—8, na przyklad 5—8, korzystnie 5 lub 6 atomów wegla w pierscieniu oraz 1—2 wia- zania podwójne a czesc alifatyczna rodnika cyklo- alifatyczno-alifatycznego moze na przyklad zawie¬ rac az do 7, korzystnie az do 4 atomów wegla.Powyzsze rodniki cykloalifatyczne lub cykloali- fatyczno-alifatyczne moga byc, jesli to pozadane, 40 jedno-, dwu- lub wielopodstawione na przyklad ewentualnie .podstawionymi alifatycznymi rodni¬ kami weglowodorowymi, jak na przyklad wyzej wymienionymi, ewentualnie podstawionymi niz¬ szymi rodnikami alkilowymi lub nastepnie, na 45 przyklad tak jak wyzej wymienione alifatyczne rodniki weglowodorowe, grupami funkcyjnymi.Rodnik aromatyczny, wlacznie z aromatycznym . rodnikiem odpowiedniego kwasu karboksylowego stanowi ewentualnie podstawiony aromatyczny rod- w nik weglowodorowy, na przyklad jedno-, dwu- lub policykliczny aromatyczny rodnik weglowodorowy- w szczególnosci fenylowy jak tez bifenylilowy lub naftylowy, który ewentualnie, na przyklad jak wy¬ zej wymienione alifatyczne i cykloalifatyczne rod- 55 niki weglowodorowe, moze byc jedno-, dwu- lub wielopodstawiony.Dwuwartosciowy rodnik aromatyczny, ila prze¬ klad aromatycznego kwasu karboksylowego, sta¬ nowi przede wszystkim rodnik 1,2-aryleriówy, w w szczególnosci 1,2-fenylenowy który ewentualnie ria przyklad jak wyzej wymienione rodniki alifatycz¬ ne i cykloalifatyczne, moze byc jedno-, dwu- lub wielopodstawiony.Rodnikiem aryloalifatycznym wlacznie z aryk- alifatycznym rodnikiem odpowiedniego kwasu kar-103 042 6 boksylowego a nastepnie aryloalifatycznym rodni¬ kiem ilidenowym jest na przyklad ewentualnie podstawiony aryloalifatyczny rodnik weglowodoro¬ wy jak na przyklad ewentualnie podstawiony, na przyklad az do 3, alifatyczny rodnik weglowodo¬ rowy majacy ewentualnie podstawione jedno-, dwu- lub wielocykliczne aromatyczne rodniki weglowo¬ dorowe i stanowiacy przede wszystkim rodnik fe- nyloniskoalkilowy lub fenyloniskoalkenylowy jak tez fenyloniskoalkinylowy lub fenyloniskoalkilide- nowy, przy czym rodniki takie zawieraja na przy¬ klad 1—3 rodniki fenylowe i ewentualnie, na przy¬ klad jak wyzej wymienione rodniki alifatyczne i cykloalifatyczne, moga byc w czesci aromatycz¬ nej i/lub alifatycznej jedno-, dwu- lub wielopod- stawione.Rodnikami heterocyklicznymi, wlaczajac w to rodniki znajdujace sie w rodnikach heterocyklicz¬ nych- alifatycznych wraz z rodnikami heterocyk¬ licznymi lub heterocykliczno-alifatycznymi w od¬ powiednich kwasach karboksylowych sa w szcze¬ gólnosci jednocykliczne oraz dwu- lu'b wielocyk¬ liczne rodniki aza-, tia-, oksa-, tiaza-, tiadiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- lub tetrazacykliczne o cha¬ rakterze aromatycznym a nastepnie odpowiednio, czesciowo lub calkowicie nasycone rodniki hetero¬ cykliczne tego rodzaju, przy czym takie rodniki ewentualnie, na przyklad jak wyzej wymienione rodniki cykloalifatyczne moga ibyc jedno-, dwu- lub wielopodstawione.Czesc alifatyczna w rodnikach heterocykliczno- -aliifatycznych ma znaczenie podane na przyklad dla odpowiednich rodników cykloalifatyczno-alifa- tycznych lub aryloalifatycznych. Rodnikiem, kwa¬ sowym pólpochodnej kwasu weglowego jest ko¬ rzystnie rodnik kwasowy odpowiedniego pólestru, w którym rodnik organiczny grupy estrowej sta¬ nowi ewentualnie podstawiony alifatyczny, cyklo- alifatyczny, aromatyczny lub aryloalifatyczny rod¬ nik weglowodorowy albo rodnik heterocykliczno- alifatyczny, w pierwszym rzedzie rodnik kwasowy ewentualnie podstawionego, na przyklad w po¬ zycji a lub 3, niskoalkilowego pólestru kwasu weglowego jak równiez ewentualnie w czesci or¬ ganicznej podstawionego niskoalkenylowego, cy- kloalkilowego, fenylowego lub fenyloniskoalkilo- wego pólestru kwasu weglowego. Rodnikami kwa¬ sowymi pólestru kwasu weglowego sa nastepnie odpowiednio rodniki niskoalkilowych pólestrów kwasu weglowego, w których czesc niskoalkilowa zawiera rodnik heterocykliczny, na przyklad je¬ den z wyzej wymienionych rodników heterocyk¬ licznych o charakterze aromatycznym, przy czym ewentualnie moze byc podstawiony nie tylko rod¬ nik niskoalkilowy ale tez rodnik heterocykliczny.Rodnikiem kwasowym pólpochodnej kwasu weglo¬ wego moze byc takze ewentualnie N-podstawiona grupa karbamoilowa jak na przyklad ewentual¬ nie chlorowcowana grupa N-niskoalkilokarbamoi- lowa.,Zeterowana grupa hydroksylowa jest w pierw¬ szym rzedzie ewentualnie podstawiony rodnik ni- skoalkoksylowy, w którym podstawnikami sa prze¬ de wszystkim wolne lub funkcyjnie zmienione, na przyklad zeterowane lub zestryfikowane grupy hy¬ droksylowe, a w szczególnosci nizszy rodnik al- koksylowy lu'b chlorowiec, nastepnie nizszy rodnik alkenyloksylowy, cykloalkiloksylowy luib ewentual¬ nie podstawiony rodnik fenyloksyIowy jak rów- niez heterocykloksylowy lub heterocykloniskoalko- ksylowy, w szczególnosci takze ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenyloniskoalkoksylowy.Ewentualnie podstawiona grupa aminowa jest na przyklad grupa: aminowa, niskoalkiloaminowa, dwuniskoalkiloaminowa, niskoalkilenoaminowa, o- ksaniskoailkilenoaiminowa, tianlskoaUkilenoaminowa, azaniskoalkilenoaminowa, hydroksyaminowa, nisko- alkoksyaminowa, niskoalkanoiloksyaminowa, nisko- alkoksykarbonyloaminowa lub niskoalkanoiloami- nowa.Ewentualnie podstawiona gru^pa hydrazynowa jest na przyklad -grupa: hydrazynowa, 2-niskoalki- lohydrazynowa, 2,2i-dwuniskoalkilohydrazynowa, 2- -niskoalkoksykarbonylohydrazynowa lub 2-niskoal- kanoilohydrazynowa.Nizszym rodnikiem alkilowym jest na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, izobutylowy, IIrzed.-butylowy lub Illrzed.-butylowy, jak tez rodnik n-pentylowy, izopentylowy, n-heksylowy, izoheksylowy lub n- -heptylowy, zas nizszym rodnikiem alkoksylowym jest na przyklad rodnik winylowy, allilowy, izo- propenylowy, 2- lub 3-metyloallilowy albo 3-bu- tenylowy a nizszym rodnikiem alkinylowym jest M na przyklad rodnik propargilowy lub 2nbutinylo- wy, natomiast nizszym rodnikiem alkilidenowym moze byc na przyklad rodnik izopropylidenowy lub izobutylidenowy.Nizszym rodnikiem alkilenowym jest na przy¬ klad rodnik 1,2-etylenowy, 1,2- lub 1,3-propyleno- wy, 1,4-butylenowy, 1,,5-pentylenowy lub ly6-hek- sylenowy zas nizszym rodnikiem alkenylowym na przyklad rodnik 1^2-etenylenowy lub 2-buten-l,4- -ylenowy. 40 Nizszym rodnikiem alkilenowym, przerwanym heteroatomami jest na przyklad rodnik oksanisko- alkilenowy taki jak S-oksa-l,5-pentylenowy, rodnik tianiskoalkilenowy taki jak 3-tia-l,5-pentylenowy 45 albo rodnik azaniskoalkilenowy taki jak 3-nisko- alkikH3-aza-l,5-pentylenowy, na przyklad 3-mety- lo-3-aza-l,5-pentylenowy.Rodnikiem cykloalkilowym jest na przyklad rod¬ nik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylo- 50 wy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy jak -tez adamantylowy a rodnikiem cykloalkenylowym jest na przyklad rodnik cyklopropenylowy, 1-, 2- lub 3-cyklopentenylowy, 1-, 2- lub 3-cykloheksenyloT wy, 3-cykloheptenylowy lub 1,4-cykloheksadienylo- 55 wy zas rodnikiem cykloalkilidenowym na przyklad rodnik cyklopentylidenowy lub cykloheksylideno- wy. Rodnikiem cykloalkiloniskoalkilowym lub cy- kloaikiloniskoalkenylowym jest na przyklad rod¬ nik cyMopropylo-, cyklopentylo-, cykloheksylo- lub 60 cykloheptylometylowy, -1,1- lub -1,2-etylowy, -1,1-, -1,2- lub -1,3-propylowy, -winylowy lub -allilowy zas rodnikiem cykloalkenyloniskoalkilowym lub cy- * kloalkenyloniskoalkenylowym jest na przyklad rod¬ nik 1-, 2- lub 3-cyklopentenylo, 1-, 2- lub 3-cyklo- 05 heksenylo- albo 1-, 2- lub 3-cykloheptenylornety- 35103 642 8 Iowy, -i;U lub ^1,2-etylowy, -i,ls -1,2- lub -1,3- -propylowy, -winylowy lub -allilowy.Rodnikiem cykloalkiloniskoalilidenowym jest na przyklad rodnik 3-cykloheksenylometylenowy.Rodnikiem naftylowym jest rodnik 1- lub 2- -naftylowy zas bifenylilowym jest na przyklad rodnik 4-bifenylilowy.Rodnikiem fenyloniskoalkilowym lub fenylonisko- alkenylowym jest na przyklad rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy, 1-, 2- lub 3-fenylopropy- lowy, dwufenylometylowy, tritylowy, atyrylowy al¬ bo cynamonowy zas rodnikiem naftyloniskoalkilo- wym jest na przyklad rodnik 1- lub 2-naftylome- tylowy a rodnikiem fenyloniskoalkilidenowym na przyklad rodnik benzylidenowy.Codnikami heterocyklicznymi sa przede wszy¬ stkim ewentualnie podstawione rodniki heterocyk¬ liczne o charakterze aromatycznym, na przyklad odpowiednie rodniki monocykliczne, monoaza-, mo- notio- lub monooksacykliczne jak rodnik pirylo- wy, na przyklad 2-pirylowy lub 3-pirylowy, piry- dylowy, na przyklad 2-, 3- lub 4-pirydylowy, na¬ stepnie pirydyniowy, tienylowy, na przyklad 2- lub 3-tienylowy albo furylowy, na przyklad 2-fu- rylowy, dwucykliczne rodniki monoaza-, monook- sa- luib monotiacykliczne jak indolilowy, na przy¬ klad 2- lub 3-indolilowy, chinolinylowy, na przy¬ klad 2- lub 4-dhinolinylowy, izochinolinylowy, na przyklad 1-izochinolinylowy, benzofuranylowy, na przyklad 2- lub 3-benzofuranylowy lub benzotie- nylowy, na przyklad #- lub 3-benzotienylowy, mo¬ nocykliczne rodniki diaza-, triaza-, tetraza-, oksa- za-, tiaza- lub tidiaza-cykliczne takie jak imida- zolilowy, na przyklad 2-imidazolilowy, pirymidy- nylowy, na przyklad 2- lub 4-pirymidynyIowy, tria- zolilowy na przyklad l*2,4-triazolilowy-3, tetrazo- lilowy, na przyklad 1- lub 5-tetrazolilowy, oksazo- lilowy, na przyklad 2-oksazolilowy, izooksazolilo- wy, na przyklad 3- lub 4-izoksazolilowy, tiazolilo- wy, na .przyklad 2-tiazolilowy, izotiazolilowy, na przyklad 3- lub 4-izotiazolilowy albo 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilowy, na przyklad 1,2,4-tiadiazolilo- wy^3 lub l#,4-tiadiazolilowy-2 albo dwucykliczne rodniki diaza-, oksaza- lub tiazacykliczne takie jak benzimidazolilowy, na przyklad 2-benzimidazolilo- wy, benzoksazolilowy, na przyklad 2-benzoksazo- lilowy, albo benzotiazolilowy, na przyklad 2-ben- zotiazolilowy. Odpowiadajacymi, czesciowo lub cal¬ kowicie nasyconymi rodnikami sa na przyklad rod¬ niki czterowodorotienylowe jak 2-czterowodorotie- nylowy, czterowodorofurylowe jak 2-czterowodoro- furylowy albo piperydylowe jak na przyklad 2- albo 4-piperydylowy.Rodnikami heterocykliczno-alifatycznymi sa niz¬ sze rodniki alkilowe luib nizsze rodniki alkenylo- we zawierajace rodniki heterocykliczne, w szcze¬ gólnosci wyzej wymienione.Wyzej wymienione rodniki heterocykliczne mo¬ ga byc podstawione na przyklad przez ewentualnie podstawione alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe zwlaszcza nizsze rodniki alkilowe jak na przyklad metylowy albo ewentualnie na przyklad chlorowcem jak chlor, podstawiony rod¬ nik fenylowy na przyklad fenylowy lub 4-chloro- fenylowy albo na przyklad jak alifatyczne rodni¬ ki weglowodorowe przez grupy funkcyjne.Nizszym rodnikiem alkoksylowym jest na przy¬ klad rodnik metoksylowy, etoksylowy, n-propylo- ksylowy, izopropyloksylowy, n-butyloksylowy, izo- butyloksylowy, IIrzed.butyloksylowy, Illrzed.-buty- loksylowy, n-pentyloksylowy lub Illrzed.-pentylo- ksylówy. Rodniki te moga byc podstawione, na przyklad jak w rodniku chlorowconiskoalkoksylo- wym, w szczególnosci 2-chlorowconiskoalkoksylo- wym, na przyklad 2,2,2-trójchloro-, 2-chloro-, 2- -bromo- lub 2-jodoetoksylowym. Rodnikiem nisko- alkenyloksylowym jest na przyklad rodnik winy- loksylowy lub alliloksylowy, niskoalkilenodwuoksy- lowym na przyklad rodnik metylenodwuoksylowy, etylenodwuoksylowy lub izopropylidenodwuoksylo- wy, cykloalkoksylowym na przyklad rodnik cyklo- pentyloksylowy, cyikloheksylowy lub adamantylo- ksylowy, fenylonisikoaikoksylowym na przyklad rodnik benzyloksylowy, 1- lub 2-fenyloetoksyiowy, dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwumetoksydwu- fenyloksylowy zas rodnikiem heterocykliloksylo- wym lub heterocykliloniskoalkoksylowym na przy¬ klad pirydyloniskoalkoksylowy taki jak 2-pirydy- lometoksylowy, furyloniskoalkoksylowy taki jak furfuryloksylowy lub tienyloniskoalkoksylowy taki jak 2-tienyloksylowy.Grupa niskoalkilotio jest na przyklad grupa me- tylotio, etylotio lub n-butylotio zas niskoalkenylo- tio na przyklad grupa allilotio a grupa fenylonisko- alkilotio na przyklad grupa benzylotio natomiast grupami markapto, zeterowanymi rodnikami hete- rocyklilowymi lub heterocykliloalifatycznymi sa w szczególnosci grupy: pirydylotio, na przyklad 4- -pirydylotio, imidazolilotio, tiazolilotio na przyklad 2-tiazolilotio, 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilotio na przy¬ klad l#,4-tiadiazol-3-ilotio lub l,3,4-tiadiazol-2-ilo- tio albo tetrazolilotio na przyklad l-metylo-5-te- trazolilotio.Zestryfikowanymi grupami hydroksylowymi sa w pierwszym rzedzie chlorowce, na przyklad chlor, fluor, brom lub jod, jak tez grupy niskoalkoksylo- karbonyloksylowe, na przyklad etoksykarbonylo- ksylowa, lub Illrzed.-butyloksykarbonyloksylowa, 2-chlorowconiskoalkoksykarbonyloksylowe, na przy¬ klad 2,2,2-trój'chloroetoksykarbonyloksylowa, 2- -bromoetoksykarbonyloksylowa lub 2-jodoetoksy- karbonyloksylowa albo arylokai^bonylometoksykar- bonyloksylowa, jak na przyklad fenacyloksykarlbo- nyloksylowa.Grupe niskoalkoksykarbonylowa stanowi na przy¬ klad grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylo- wa, n-propyloksykarbonylowa, izopropyloksykarbo* 55 nylowa, Ill-rzed.-butyloksykarbonylowa luib IH^ rzed.-pentyloksykafbonyIowa.Grupe N-niskoalkilo- lub N,N-dwuniskoalkok- karbamoilowa stanowi na przyklad grupa N-mety- lokarbamoilowa, N-etylokarbamoilowa, N,N-dwu- 60 metylokarfoamoilówa lub N,N-dwuetylokarbaniailo* wa zas N-niskoalkolosulfamoilowa jest na przyklad grupa N-metylosulfamoilowa lub N^-dwuinetylo^ sulfamoilowa.Grupa karboksylowa lub sulfonowa bedaca w 85 postaci soli metalu alkalicznego jest na przyklad 40 45 50103 042 9 ie gruipa karboksylowa lub sulfonowa w postaci soli albo sodowej albo potasowej.Grupe niskoalkiloaminowa lub dwuniskoalkilo- aminowa stanowi na przyklad grupa metyloami- nowa, etyloaminowa, dwumetyloaminowa lub dwu- 5 etyloaminowa zas niskoalkilenoaminowa na przy¬ klad grupa pirolidynowa lub piperydynowa, oksa- niskoalkilenoaminowa na przyklad grupa morfoli- nowa, tianiskoalkilenoaminowa na przyklad grupa tiomorfolinowa i azaniskoalkilenoaminowa na przy- 10 klad grupa piperazynowa lub 4nmetylopiperazyno- wa.Grupa acyloaminowa oznacza w szczególnosci grupe karbamoilowa, niskoalkilokarbamoilowa jak na przyklad metylokanbamoilowa, ureidokarbony- 15 loaminowa, guanidynokarbonyloaminowa, niskoal- koksykarbonyloaminowa, na przyklad metoksykar- bonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa luib III- rzed.-butyloksykarbonyloaminowa, chlorowconisko- alkoksykarbonyloaminowa jak na przyklad 2,2,2- 20 -trójchloroetoksykarbonyloaminowa, fenyloniskoal- koksykarbonyloaminowa jak na przyklad 4-meto- ksyfoenzyloksykarbonyloaminowa, niskoalkanoilo- aminowa jak na przyklad acetyloaminowa lub pro- pionyloaminowa, nastepnie grupe ftalimidowa lub 25 ewentualnie w postaci soli, na przyklad soli alka¬ licznego metalu jak na przyklad sodu luib soli amonowej, bedaca grupa aulfoaminowa.Rodnikiem niskoalkanoilowym jest na przyklad rodnik formylowy, acetylowy, propionowy lub pi- M waloilowy.Grupa 0-niskoalkilofosfonowa jest na przyklad grupa 0-metylo- lub O-etylofosfonowa, 0,0'-dwu- niskoalkilofosfonowa na przyklad grupa OjO-dwu- metylofosfonowa' lub 0,0'-dwu etylofoslonowa, 0-fe- nyloniskoalkilofosfonowa na przyklad 0-benzylo- fosfonowa i O-niskoalkilo-tr-fenyloniskofosfonowa na przyklad grupa 0-benzylo-0'-metylofosfonowa.Grupa niskoalkenylokarbonylowa jest na przy¬ klad winyloksykarbonylowa natomiast cykloalko- ksykarfoonylowa i fenyloniskoalkoksykarbonylowa stanowi na przyklad adamantyloksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykar- bonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa lub a-4- -foifenylo-a-metyloetoksykarbonylowa.Grupa niskoalikoksykarbonylowa, w której niz¬ szy rodnik alkilowy zawiera na przyklad grupe monocykliczna, monoaza-, monooksa- lub monotia- cykliczna jest na przyklad furyloniskoalkoksykar- ^ bonylowa jak na przyklad furfuryloksykarbonyIo¬ wa albo tienyloniskoalkoksykarbonylowa na przy¬ klad 2-tienyloksykarbonylowa.Grufra 2-niskoalkilo- i 2,2-dwuniskoalkilohydra- zynowa jest na przyklad grupa 2-metylohydrazy- 55 nowa lub 2^2-dwumetylohydrazynowa, 2-niskoal- koksykarbonylohydrazynowa, na przyklad grupa 2- -metoksykarfoonylohydrazynowa, 2-etoksykarbony- lohydrazynowa lub 2-IIIrzedHbutyloksykarbonylo- hydrazynowa a niskoalkanoilohydrazynowa na przy- w klad grupa 2-acetylohydrazynowa.Rodnik kwasowy Ac oznacza w szczególnosci rod¬ nik kwasowy organicznego kwasu karfooksylowe- go, zawarty w naturalnie wystepujacej albo bio- syntetycznie, pólsyntetycznie lub calkowicie syn- 65 45 tetycznie wytwarzanej., korzystnie farmakologicz¬ nie czynnej N-acylopochodnej zwiazku kwasu 6- -aminopenamokarboksylowego-3 lub kwasu 7-ami- no-3-cefemokarboksylowego-4 korzystnie majacy az do 18 atomów wegla albo oznacza latwo od- szczepialny rodnik kwasowy, w szczególnosci pól- pochodnej kwasu weglowego.Rodnik kwasowy Ac zawarty w farmakologicz¬ nie czynnej N-acylopochodnej zwiazku kwasu 6- -aminopenamokarboksylowego-4 lub 7-amino-3-ce- femokarboksylowego-4, stanowi w pierwszym rze¬ dzie grupe o wzorze 3, w którym n oznacza 0 a Ri oznacza wodór lub ewentualnie podstawiony rodnik cylkloalifatyczny lub aromatyczny albo ewentualnie podstawiony rodnik heterocykliczny, zwlaszcza o charakterze aromatycznym, albo fun¬ kcyjnie zmieniona, na przyklad zestryfikowana lufo zeterowana grupe hydroksylowa albo merkapto lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa albo w którym n oznacza 1, R1 stanowi wodór lub ewen¬ tualnie podstawiony alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifatyczno-alifatyczny, aromatyczny lub ary¬ loalifatyczny rodnik weglowodorowy albo ewen¬ tualnie podstawiony rodnik heterocykliczny lub he- terocykliczno-alifatyczny w którym rodnik hetero¬ cykliczny ma korzystnie charakter aromatyczny i/lub zawiera czwartorzedowy atom azotu, ewen¬ tualnie funkcyjnie zmieniona, korzystnie zeterowa¬ na lub zestryfikowana grupe hydroksylowa albo merkapto, ewentualnie funkcyjnie zmieniona gru¬ pe karboksylowa, rodnik kwasowy, ewentualnie podstawiona grupe aminowa luib azydkowa, a kaz¬ dy z symboli R11 i Rm oznacza wodór albo w którym n stanowi 1, R1 oznacza ewentualnie pod¬ stawiony, alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifa¬ tyczno-alifatyczny, aromatyczny lub aryloalifatycz- ny rodnik weglowodorowy albo ewentualnie pod¬ stawiony rodnik heterocykliczny lub heterocyklicz- no-alifatyczny, w którym czesc heterocykliczna ko¬ rzystnie ma charakter aromatyczny a Ru ozna¬ cza ewentualnie funkcyjnie zmieniona, na przyklad zestryfikowana lub zeterowana grupe hydroksy¬ lowa albo merkapto jak atom chlorowca, ewentu¬ alnie podstawiona grupe aminowa, ewentualnie funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa lub sul¬ fonowa, ewentualnie 0-mono- lub 0,0'-dwupodsta- wiona grupe fosfonowa albo grupe azydkowa, a Rin stanowi wodór, albo w którym n stanowi Xy kazdy z symboli R1 i Rn oznacza funkcyjnie zmie¬ niona, korzystnie zeterowana lub zestryfikowana grupe hydroksylowa albo ewentualnie funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa a RUI oznacza wo¬ dór albo w którym n stanowi 1, a R1 oznacza wo¬ dór lub ewentualnie podstawiony alifatyczny, cy¬ kloalifatyczny, cykloalifatyczno-alifatyczny, aroma¬ tyczny lub aryloalifatyczny rodnik weglowodorowy a R11 i RIH razem stanowia ewentualnie podsta¬ wiony alifatyczny, cykloalifatyczny,-cykloalifatycz¬ no-alifatyczny lub aryloalifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy, polaczony -podwójnym wiazaniem z ato¬ mem wegla albo w którym n stanowi 1 a R1 ozna¬ cza ewentualnie podstawiony, alifatyczny, cyklo¬ alifatyczny, cykloalifatyczno-alifatyczny, aromaty¬ czny lub aryloalifatyczny rodnik weglowodorowyii 103 042 12 aibo ewentualnie podstawiony rodnik heterocyk¬ liczny lufo heterocykliczno-alifatyczny, w którym czesci heterocykliczne korzystnie maja charakter aromatyczny, zas R11 oznacza ewentualnie podsta¬ wiony, alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifatycz- no-alifatyczny, aromatyczny lub aryloalifatyczny rodnik weglowodorowy a Rln stanowi wodór lub ewentualnie podstawiony, alifatyczny, cykloalifaty¬ czny, cykloalifatyczno-alifatyczny, aromatyczny lub aryloalifatyczny rodnik weglowodorowy.W wyzej wymienionych rodnikach, kwasowych o wzorze 3 n oznacza na przyklad 0 a R1 oznacza wodór lub ewentualnie korzystnie w pozycji 1 przez ewentualnie chroniona grupe aminowa lub acyloaminowa /w której rodnik kwasowy przede- wszystkim stanowi rodnik kwasowy pólestru kwa¬ su weglowego, na przyklad rodnik niskoalkoksy- karfoonylowy, 2-chlorowconiskoalkoksykarbonylowy lub fenyloniskoalkoksykarbonylowy/ lub ewentual¬ nie w postaci soli, na przyklad soli metalu alka¬ licznego bedaca grupa sulfoaminowa, podstawio¬ ny rodnik cykloalkilowy oM atomach wegla w pierscieniu albo ewentualnie korzystnie grupa hy¬ droksylowa lub nizszym rodnikiem alkoksylowym na przyklad metoksylowym albo acyloksylowym /w którym rodnik kwasowy stanowi przede wszy¬ stkim rodnik kwasowy pólestru kwasu weglowe¬ go/, jak na /przyklad rodnik niskoalkoksykarbony- lowy, 2-chlorowconiskoalkoksykafbonylowy lub fenylonisfcoalkoksykarbonylowy i/lufo chlorowcem, na przyklad chlorem,, podstawiony rodnik fenylo- wy, naftylowy lub czterowodoronaftylowy lub e- wentualnie, na przyklad nizszym rodnikiem alki¬ lowymi /na przyklad naftylowym/ i/lufo fenylowym, który moze miec podstawniki takie jak chlorowiec, na przyklad chlor, podstawiony rodnik heterocyk¬ liczny na przyklad 4-izoksazolilowy, albo N-pod- stawiona grufce aminowa korzystnie zawierajaca na przyklad ewentualnie podstawiony na przyklad chlorowcem, na przyklad chlorem, nizszy rodnik alkilowy albo w rodnikach kwasowych o wzorze 3 n oznacza 1, zas R1 oznacza ewentualnie, ko¬ rzystnie chlorowcem, na przyklad chlorem lub e- wentualnie podstawionym, zawierajacym grupe hy¬ droksylowa lub acyloksylowa /w której rodnik kwasowy ma wyzej podane znaczenie/ i/lub chlo¬ rowiec, na przyklad chlor, rodnikiem fenyloksylo^ wym albo ewentualnie chroniona grupa aminowa i/lub karboksylowa podstawiony nizszy rodnik al¬ kilowy na przyklad rodnik 3-amino-3-karboksy- propylowy z ewentualnie chroniona grupa amino¬ wa i/lub karboksylowa, na przyklad sililowana jak na przyklad trójniskoalkilosililowana na przyklad trójmetylosililowana grupa aminowa lub acyloami¬ nowa na przyklad niskoalkanoiloaminowa, chlo- rowconiskoalkanoiloaminowa lub ftaloiloaminowa i/lub sililowana jak na przyklad trójniskoalkilo¬ sililowana na przyklad nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, 2-chlorowconiskoalkilowyim luib fenylonisko- alkilowym, na przyklad dwufenylometylowym, gru¬ pa karboksylowa, nastepnie rodnik niskoalkenylo- wy, ewentualnie podstawiona, na przyklad ewen¬ tualnie jak wyzej podano acylowana grupe hydro¬ ksylowa i/lub chlorowiec, na przyklad chlor, na¬ stepnie ewentualnie chroniony, na przyklad jak wyzej podano, acylowany rodnik aminoniskoalkilo- wy jak na przyklad aminometylowy, albo ewen¬ tualnie, na przyklad jak wyzej podano, rodnik fe- nylowy zawierajacy rodnik fenyloksylowy majacy acylowana grupe hydroksylowa i/lub chlorowiec na przyklad chlor, ewentualnie podstawiony na przyklad nizszym rodnikiem alkilowym jak na przyklad metylowym, lub ewentualnie chroniony, na przyklad jak wyzej podano, grupa aminowa lub rodnikiem aminometylowym, podstawiony rod¬ nik pirydylowy, na przyklad 4-pirydylowy, piry- dyniowy, na przyklad 4-pirydyniowy, tienylowy, na przyklad 2-tienylowy, furyIowy, na przyklad 2-furylowy, imidazolilowy, na przyklad 1-imidazo- lilowy lub tetrazolilowy, na przyklad 1-tetrazoli- lowy, ewentualnie podstawiony rodnik niskoalko- ksylowy, jak na przyklad metoksylowy, ewentual¬ nie podstawiona jak na przyklad ewentualnie chro¬ niona, na przyklad jak wyzej podano, acylowana grupe hydroksylowa i/lub chlorowiec, na przyklad chlor, zawierajacy rodnik fenyloksylowy, rodnik niskoalkilotio, na przyklad n-butylotio lub rodnik niskoalkenylotio na przyklad allilotio, ewentualnie na przyklad nizszym rodnikiem alkilowym jak me¬ tylowym podstawiony rodnik fenylotio, pirydylo- tio, na przyklad 4-pirydylotio, 2-imidazolilotio, l,2,4-triazol-3-ilotio, lv3,4-triazol-2-ilotio, 1,2,4-tria- zol-3-ilotio, na przyklad 5-metylo-l,2,4-tiadiazol-3- -ilotio, l,3,4-tiadiazol-2-ilotio, na przyklad metylo- -l,2,4-tiadiazolj2-ilotio lub 5-tetrazolilótio, na przyklad l-metyloJ5-tetrazolilotio, atom chlorow¬ ca, zwlaszcza atom chloru lub bromu., ewentualnie funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa jak ni- skoalkoksylarbonylowa, na przyklad metylokarbo- nylowa lub etoksykarfoonylowa, cyjanowa lub e- wentualnie na przyklad nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, na przyklad metylowym lub fenylowym, N- -podstawiona grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiony rodnik niskoalkanoilowy na przyklad acetylowy lub propionylowy, albo benzoilowy lub grupe azydkowa a R11 i Rm oznacza wodór albo n oznacza 1 zas R1 stanowi nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie na przyklad ewentualnie jak wy¬ zej podano acylowana grupa hydroksylowa i/lub chlorowcem /na przyklad chlorem/ podstawiony rodnik fenylowy, furylowy, na przyklad 2-furylOT wy, tienylowy, na przyklad 2- lub 3-tienylowy al¬ bo izotiazolilowy na przyklad 4-izotiazolilowy, na¬ stepnie rodnik 1,4-cykloheksydienylowy, a Rn o- znacza ewentualnie chroniona lufo podstawiona gru|pe aminowa na przyklad aminowa, acyloami¬ nowa jak na przyklad niskoalkoksykarbonylowa- minowa, 2 -chlorowconiskoalkoksykarbonyloamino- nowa albo ewentualnie podstawiona, na przyklad nizszym rodnikiem alkoksylowym jak metoksylo¬ wym lub grupa nitrowa grupe fenyloniskoalkoksy- karbonyloaminowa na przyklad Illrzed.-butyloksy- karfoonyloaminowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbony- loaminowa, 4-metoksybenzylokarbonyloaminowa lub dwufenylometoksykarbonyloaminowa, arylosullo- nyloaminowa, na przyklad 4-metylofenylosulfony". loaminowa, trityloaminowa, arylotioaminowa jak nitrofenylotioaminowa, na przyklad 2-nitrofenylo* 40 45 50 55 60103 042 13 14 tioaminowa albo ewentualnie podstawiona na przy¬ klad zawierajaca rodnik niskoalkoksykarbonylowy /na przyklad etoksykarbonylowy/ lub niskoalka- noilowy na przyklad acetylowy, grupe 2i-propyli- denoaminowa jak l-etoksykar:bonylo-2-propylide- 5 noaminowa albo ewentualnie podstawiona grupe karbamoiloaminowa na przyklad guanidynokarba- nyloaminowa lub ewentualnie bedaca w postaci soli na przyklad soli metalu alkalicznego, grupe sul- foaniinowa, grupe azydkowa, grupe karboksylowa ]p bedaca ewentualnie w postaci soli /na przyklad soli metalu alkalicznego/ lub w postaci chronionej jak na przylklad zestryfikowanej na przyklad jako grupy niskoalkoksykarbonylowej /na przyklad me- toksykarbonylowej lub etoksykanbonylowej/ lub 15 fenyloksykarbonylowej na przyklad dwufenylome- toksykarbonylowej, grupe cyjanowa, grupe sulfo¬ nowa, ewentualnie funkcyjnie zmieniona grupe hy¬ droksylowa przy czym te funkcyjnie zmieniona grupe hydroksylowa stanowi zwlaszcza rodnik acy- 2n loksylowy, jak na przyklad forrnyloksylowy jak /tez niskoalkoksykarbonyloksylowy, 2-chlorowconi- skoalkoksykarbonyloksylowy lub ewentualnie pod¬ stawiony, jak na przyklad rodnik niskoalkoksylo- wy, na przyklad metoksylowy lub grupe nitrowa 25 zawierajacy rodnik fenyloniskoalkoksykarbonylo- ksylowy, na przyklad Illrzed.-foutyloksykarbonylo- ksylowy, 2,2,2 -trójchloroetoksykarbonyloksylowy, 4-metoksybenzyloksykaribonyloksylowy lub dwufe- nylometoksykarbonyloksylowy albo ewentualnie 3q podstawiony nizszy rodnik alkoksylowy na przy¬ klad metoksylowy lub fenyloksylowy, grupe 0-ni- skoalkilo- lub O,0'-dwuniskóalkilofosfonowa, na przyklad O-metylofosfonowa lub (^'-dwumetylofos- fonowa albo atom chlorowca na przyklad chloru 35 lub bromu, a Rm oznacza wodór lub n oznacza 1, zas R1 i R11 oznaczaja, kazdy z nich chlorowiec, na przyklad brom, lub grupe niskoalkoksykarbo- nylowa, na przyklad metoksykarbonylowa a R111 stanowi wodór lub n oznacza 1, zas R1 stanowi 40 ewentualnie, na przyklad przez ewentualnie jak wyzej podano, acylowana grupe hydroksylowa i/lub chlorowiec na przyklad chlor podstawiony rodnik fenylowy, furylowy, na przyklad 2-furylowy lu!b tienylowy na przyklad 2- lub 3-tienylowy albo izo- 45 tiazolilowy na przyklad 4-izotiazolilowy, nastepnie rodnik 1,4-cykloheksadienylowy, a Rn oznacza e- wentualnie na przyklad jak wyzej podano chro¬ niony rodnik aminometylowy zas Rm wodór al-- bo n oznacza 1 a kazdy z symboli R1, Rn i Rm 50 oznacza nizszy rodnik alkilowy, na przyklad me¬ tylowy.Takimi rodnikami kwasowymi Ac sa na przy¬ klad rodnik formylowy, cyklopentylokarbonylowy, a-aminocyklopenitylokarbonylowy lub a-aminocy- 55 kloheiksylokarbonylowy /z ewentualnie (podstawiona grupa aminowa, na przyklad ewentualnie bedaca w postaci soli grupa sulfoaminowa lub grupa amino¬ wa podstawiona korzystnie latwo /ina przyklad przez traktowanie substancja kwasna jak kwas 60 trójfluorooctowy lub redukcyjnie na przylklad przez traktowanie chemicznym srodkiem redukujacym jak cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwa- * su octowego lub katalitycznym wodorem albo hy- drolitycznie odszczepialnym rodnikiem kwasowym os albo latwo sie dajacym w taki przeprowadzic, ko¬ rzystnie odpowiednim rodnikiem kwasowym pól- estru kwasu weglowego, jak na przyklad niskoal- koksykarboJiylowym na przyklad Illrzed.-butylo- ksykarbonylowym, 2-chlorowconiskoalkilokarbony- lowym, na przyklad 2,2,2-trójchloroetoksykarbony- lowym, 2-bromoetoksykarbonylowym lub 2-jodo- etoksykarbonylowym, arylokarbonylometoksykarbo- nylowym, na przyklad fenacyloksykarbonylowym, ewentualnie podstawionym, zawierajacymi nizszy rodnik alkoksylowy na przyklad metoksylowy lub grupe nitrowa rodnikiem fenyloniskoalkoksykarbo- nylowym, na przyklad 4-metoksybenzyloksykarbo- nylowym lub dwufenylometoksykarbonylowym lub pólamidu kwasu weglowego na przyklad grupy kar- bamoilowej lub N-podstawionej jak N-niskoalkilo- wej, na przyklad N-metylokarbamoilowej,, jak tez rodnikiem tritylowym, nastepnie rodnikiem arylo- tio, na przyklad 2-nitrofenylótio, arylosulfonylo- wym, na przyklad 4-metylofenylosulfonylowym al¬ bo l-niskoalkoksykarbonylo^^propylidenowym, na przyklad l-etoksykarbonylo^-propylidenowym, 2,6- -dwumetoksybenzoilowy, 5,6,'7,8-czterowodorona- ftoilowy, 2-metoksy-l-naftoilowy, 2-etoksy-l-nafto- ilowy, benzyloksykarbonylowy, szesciowodoroben- zyloksykarbonylowy, 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazo- lilokarbonylowy, 3-^-chlorofenylo/-5-imetylo-4-izo- ksazolilokarbonylowy, 3^/2,6-dwuchlorofenylo/-5- -metylo-4-izoksazolilokarbonylowy, 2 -chloroetylo- aminokarbonylowy, acetylowy, propionylowy, bu- tyrylowy, piwaloilpwy, heksanoilowy, oktanoilowy^ akrylilowy, krotonoilowy, 3-butenoilowy, 2-pente- noilowy, metoksyacetylowy, butylotioacetylowy, al- lilotioacetylowy, metylotioacetylowy, chloroacetylo- wy, bromoacetylowy, dwubromoacetylowy, 3-chlo- ropropionylowy, 3^bromopropionylowy, aminoacety- lowy lub 5-amino-5-karboksywalerylowy /z grupa aminowa, podstawiona ewentualnie na przyklad jak wyzej podano lub rodnikiem mono- lub dwu- acylowym, na przyklad ewentualnie chlorowcowa¬ nym rodnikiem niskoalkanoilowym, na przyklad acetylowym lub dwuchloroacetylowyrn albo ftalo- ilowym i/lub grupa karboksylowa ewentualnie funkcyjnie zmieniona, na przyklad bedaca ^ po¬ staci soli, na przyklad soli sodowej, lub w postaci estrowej, jak na przyklad estru niskoalkilowego, na przyklad metylowego lub etylowego albo estru aryloniskoalkilowego, jak na przyklad dwufenylo- metylowego, azydoacetylowy, karboksyacetylowy, metoksykarbonyloacetylowy, etoksykarbonyloacety- lowy, bis-metoksykarbonyloacetylowy, N-fenylokar- bamoiloacetylowy, cyjanoacetylowy, a-cyjanopro- pionylowy, 2-cyjano-3,3-dwumetyloakrylilowy, fe- nyloacetylowy, a-bromofenyloacetylowy, a-azydofe- nyloacetylowy, 3-chlórofenyloacetylowy, 2- lub 4- -aminometylofenyloacetylowy /z ewentualnie, na przyklad jak wyzej podano, podstawiona grupa aminowa/, fenacylokarbonylowy, fenyloksyacetylo- wy, 4-trójfluorometylofenyloksyacetylowy, benzy- loksyacetylowy, fenylotioacetylowy, bromofenylotio- acetylowy, 2-fenyloksypropionylowy, a-fenyloksyfe- nyloacetylowy, a-metoksyfenyloacetylowy, a-eto- ksyfenyloacetylowy, a-metoksy-3,4-dwuchlorofeny- loacetylowy, a-cyjanofenyloacetylowy, w szczegól¬ nosci fenyloglicylowy, 4-hydroksyfenyloglicylowy,103 042 3-chloro-4Jhydroksyfenyloglicylowy, 3,5-dwuchloro- -4-hydroksyfenyloglicylowy, a-amino-a-/l,4-cyklo- heksadienylo/-acetylowy, a-aimino-a/l-cyklohekse- nylo/-acetylowy, a-aminometylo-a-fenyloacetylo- wy lufo a-hydToksyfenyloacetylowy, przy czym w rodnikach tych znajdujaca sie grupa aminowa moze byc ewentualnie podstawiona, na przyklad jak wyzej .podano i/lub istniejaca alifatycznie i/lub fenolowo zwiazana grupa hydroksylowa moze byc ewentualnie chroniona analogicznie do grupy ami¬ nowej, na przyklad odpowiednim rodnikiem kwa¬ sowym, w szczególnosci formylowym luta rodni¬ kiem kwasowym pólestru kwasu weglowego, albo a-O-metylofosfonofenyloacetylowy lub a-0,fl-dwu- metylofosfonofenyloacetylowy, nastepnie benzylo- tioacetylowy, benzylotiopropionylowy, karboksyfe- nyloacetylowy /z ewentualnie na przyklad jak wy¬ zej podano, funkcyjnie zmieniona grupa karbo¬ ksylowa, 3-fenylopropionylowy, 3-/3-cyjanofenylo/- -propionylowy, 4-/3-metoksyfenylo/Jbutyrylowy, 2- -pirydylo-acetylowy, 4-aminopirydyniówoacetylowy, /ewentualnie z podstawiona, na przyklad jak wy¬ zej podano, grupa aminowa/, 2-tienyloacetylowy, 3-tienyloacetylowy, 2-czterowodorotienyloacetylowy, 2-furyloacetylowy, 1-imidazoliloacetylowy, 1-tetra- zoliloacetylowy, a-karboksyH2-tienyloacetylowy lub a-karfooksy-3-tienyloacetylowy, /ewentualnie z fun¬ kcyjnie, na przyklad jak wyzej podano, zmienio¬ na grupa karboksylowa/, a-cyjano-2-tienyloacety- lowy, a-amino-ct-/l2-tienylo/-acetylowy, a-amino- -ct-/2-furylo/-acetylowy lub a-amlno-a-/4-izotiazoli- lo/-acetylowy /ewentualnie z podstawiona grupa aminowa, na przyklad jak wyzej podano/, ct-sulfo- fenyloacetylówy /ewentualnie z funkcyjnie zmie¬ niona grupa sulfonowa, na przyklad taka jak gru¬ pa karboksylowa/, 3-metylom-imidazolilotioacetylo- wy, l,2,4-triazol-3-ilotioacetylowy, l,3,4-triazol-2- -ilotiooctowy, 5-metylo-l,2,4^tiadiazol-3-ilotioacety- lowy, 5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilotioacetylowy lub 1-metylo-5-tetrazolilotioacetylowy.Latwo odszczepialny rodnik kwasowy Ac, zwla¬ szcza .pólestru kwasu weglowego jest w pierwszym rzedzie, za pomoca redukcji /na przyklad przez tralffowame chemicznym srodkiem redukujacym lub przez traktowanie ikwasem na przyklad kwa¬ sem trójfluorooctowym/ dajacym sie odszczepiac rodnikiem kwasowym pólestru kwasu weglowego, takim jak korzystnie przy atomie wegla w pozycji a <}o grupy hydroksylowej wielokrotnie rozgalezio¬ na i/lub aromatycznie podstawiony rodnik nisko- alkoksykarbonylowy lub rodnikami arylokanbony- lowymi, zwlaszcza benzoilowymi podstawiony rod¬ nik metoksykatfbonylowy, albo w pozycji a atoma¬ mi chlorowca podstawiony rodnik, niskoalkoksy- karbonylowy, na przyklad IHrzed.butylokarboksy- lowy, Illrzed.-pentyloksykarbonylowy, fenacyloksy- karbonylowy, 2,2,2-trójchloroetoksykarfoonylowy lub 2-jodoetoksykarbonylowy lub rodnik dajacy sie przeprowadzic w 2-chloro- lulb 2-bromoetoksykar- bonylowy, nastepnie korzystnie wielocykliczny rod¬ nik cykloalkoksykarbonylowy, na przyklad ada- mantyloksykarfoonylowy, ewentualnie podstawiony fenyloniskoalkoksykarbonylowy, przede wszystkim a-fenyloniskoalkoksykarbonylowy, w którym po¬ zycja a korzystnie jest wielokrotnie podstawiona, 16 na przyklad dwufenylometoksykarbonylowy lub a-4-bifenylilo-a-metyloetoksykarfoonylowy albo fu- ryloniskoalkoksykarbonylowy, przede wszystkim a-furyloniskoalkoksykarbonylowy, na przyklad fur- furyloksykarlbonylowy.Utworzona przez oba rodniki Raa i R\ dwu- wartosciowa grufca acylowa, jest na przyklad rod¬ nik kwasowy kwasu niskoalkano- lub niskoalke- nodwukarfooksylowego jak na przyklad sukcynylo- wy lub kwasu O-arylenodwukarfooksylowegojak na przyklad ftaloilowego.Dalszym utworzonym przez R^ i R^ dwuwar- tosciowym rodnikiem, jest na przyklad w szcze¬ gólnosci w pozycji 2 podstawiony, zawierajacy na przyklad ewentualnie podstawiony rodnik fenylo- wy lub tienylowy i w pozycji 4 ewentualnie nis¬ kim rodnikiem alkilowym na przyklad metylowym jedno- lub dwupodstawiony rodnik l-keto-3-aza- -l,4^butylenowy, na przyklad 4,4-dwumetylo-2-fe- nylo-1-keto-3-aza-l,44utylenowy.Zeterowana grupa hydroksylowa RA2 tworzy wraz z ugrupowaniem karbonylowym zestryfiko- wana grupe karboksylowa, korzystnie latwo od- szczepialna lub latwo dajaca sie przeksztalcic w inna funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa, na przyklad w grupe kanbamoilowa lub hydrazy- nokarbonylowa. Taka grupa RA2 jest na przyklad nizszy rodnik alkoksylowy jak metoksylowy, eto- ksylowy, n-propoksylowy lulb izopropoksylowy, który wraz z ugrupowaniem karbonylowym two^ rzy zestryfikowana grupe karboksylowa, która zwlaszcza w zwiazku 2-cefemowym mozna latwo przeksztalcic w wolna grupe karboksylowa albo w inna funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa.Zeterowana grupa hydroksylowa RA2, która wraz z ugrupowaniem —C/=0'7 tworzy szczegól* nie latwo odszczepialna, zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa, oznacza na przyklad rodnik 2-chlorow- coniskoalkoksylowy, w którym chlorowiec korzy- 40 stnie ma ciezar atomowy powyzej 19. Taki rodnik tworzy wraz z grupa —C/=0/— zestryfikowana grupe karboksylowa latwo odszczepialna przez traktowanie chemicznymi srodkami redukujacymi w warunkach obojetnych lub lekkokwasnymi, na 45 przyklad cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego lub zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa dajaca sie latwo w taka przeksztalcic i jest, na przyklad rodnikiem 2,2,2-trójchloroetoksy- ' lowym albo 2-jodoetoksylowym a nastepnie 2- M -chloroetoksylowym lub 2'-bromoetoksylowym, któ¬ ry daje sie latwo przeksztalcic w ten ostatni.Zeterowana grupa hydroksylowa RAt, która wraz z ugrupowaniem —C/=0/— stanowi zestryfikowa¬ na grupe karboksylowa, dajaca sie równiez latwo w odszczepic przez traktowanie chemicznymi srodka¬ mi redukujacymi w warunkach obojetnych lub lekkokwasnych /na przyklad przez traktowanie cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego/ a nastepnie przez traktowanie odpo- •• wiednim odczynnikiem nukleofilowym /na przy¬ klad tiofenolanem sodu, jest grupa arylokarbony- lometoksylowa, w której czesc arylowa w szcze¬ gólnosci stanowi ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, a korzystnie fenacyloksylowy.M Grupe RAt moze stanowic takze grupa arylome-103 042 17 18 toksylowa, w której czescia arylowa jest w szcze¬ gólnosci jednocyikliczny, korzystnie podstawiony, aromatyczny rodnik weglowodorowy. Rodnik taki tworzy wraz z ugrupowaniem —C/=0/ zestryfiko- wana grupe karboksylowa latwo dajaca sie od- szczepic przez naswietlanie, (korzystnie swiatlem nadfiolkowym, w warunkach obojetnych lub kwas¬ nych.Rodnikiem arylowym w takiej grupie arylome- toksylowej moze byc w szczególnosci rodnik nisko- alkoksyfenylowy, na przyklad metoksyfenylowy /przy czym rodnik metoksylowy znajduje sie prze¬ de wszystkim w pozycji 3-, 4- i/lub 5- i/lulb przede wszystkim rodnik nitrofenyIowy /przy czym gru¬ pa nitrowa znajduje sie korzystnie w pozycji 2/.Rodnikami takimi sa w szczególnosci rodniki niskoalkoksylowe, np. metoksy- i/lub nitrobenzy- loksylowy, w pierwszym rzedzie 3- lub 4-metoiksy- benzyloksylowy, 3,5-dwumetoksybenzyloksylowy, 2- -nitrobenzyloksylowy lub 4,5-dwuetoksyj2-nitroben- zyloksylowy.Zeterowana grupe hydroksylowa RA2 moze sta¬ nowic takze rodnik, który wraz z ugrupowaniem —C/=0/ tworzy zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa dajaca sie latwo odszczepiac w warunkach kwasnych, na przyklad przez traktowanie kwasem trójfluorooctowym lufo mrówkowym.Takim rodnikiem jest w pierwszym rzedzie rod¬ nik metoksylowy w którym rodnik metylowy jest wielopodstawiony ewentualnie podstawionymi rod¬ nikami weglowodorowymi, zwlaszcza alifatyczny¬ mi lub aromatycznymi rodnikami weglowodoro¬ wymi, jak na przyklad nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, na przyklad metylowym i/lub fenylowym al¬ bo jest jednopodstawiony, majaca rodniki odda¬ jace .elektrony, kanbocykliczna grupa arylowa albo grupa heterocykliczna o charakterze aromatycz¬ nym majaca tlen lub siarke jako czlon pierscienia albo oprócz tego oznacza czlon pierscienia w po- licykloalifatycznym rodniku weglowodorowym lub czlon pierscienia zajmujacy w rodniku oksa- lub tiacykloalifatycznym pozycje a wzgledem atomu tlenu lub siarki.Korzystnymi wielopodstawionymi rodnikami me- toksylowymi tego rodzaju sa, na przyklad nizszy rodnik Illrzed.-alkoksylowy, na przyklad Illrzed.- -butyloksylowy lub Illrzed.-pentyloksylowy, ewen¬ tualnie podstawiony dwufenylometoksylowy, na przyklad dwufenylometoksylowy albo 4,4'-dwume- toksydwufenylometoksylowy a nastepnie 2-/4-bife- nylilo/-2-propyloksylowy, natomiast rodnikiem me- toksylowym zawierajacym wymieniona podstawio¬ na grupe arylowa lub grupe heterocykliczna jest na przyklad rodnik a-niskoalkoksyfenyloniskoalko- ksylowy, jak na przyklad 4-metoksybenzyloksylo- wy lub 3,4-dwumetoksybenzyloksylowy albo fur- furyloksylowy jak 2-furfuryloksylowy.Policykloalifatycznym rodnikiem weglowodoro¬ wym, w którym rodnik metylowy rodnika meto¬ ksylowego stanowi jedno-, korzystnie trzykrotnie, rozgaleziony czlon pierscienia, jest na przyklad rodnik adamantylowy, jak na przyklad 1-adaman- tylowy, a wyzej wymienionym rodnikiem oksa- lufo tiacykloalifatycznym, w którym rodnik mety¬ lowy rodnika metóksylowego stanowi czlon pierscie¬ nia majacy pozycje a wzgledem atomu tlenu lub siarki, jest na przyklad rodnik 2-oksa- lub 2-tia- niskoalkilenowy albo -niskoalkenylowy z 5—7 ato- mami pierscienia jak na przyklad rodnik 2-cztero- wodorofurylowy, 2-czterowodoropiranylowy, albo 2,3-dwuwodoro-2-piranylowy lub odpowiednie ana¬ logi siarkowe.Rodnik RlA2 moze stanowic takze zeterowana grupa hydroksylowa tworzaca wraz z ugrupowa¬ niem —C/=0/— zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa, dajaca sie odszczepiac hydrolitycznie, na przyklad w warunkach slabozasadowych lub sla- bokwasnych. Takim rodnikiem jest zeterowana grupa hydroksylowa, korzystnie tworzaca z ugru¬ powaniem —C/=0/— zaktywowana grupe estro¬ wa, jak na przyklad nitrofenyloksylowa, na przy¬ klad 4-nitrofenyloksylowa lulb 2,4-dwunitrofenylo- ksylowa, nitrofenyloniskoalkoksylowa, na przyklad 4-nitrobenzyloksylowa, hydroksyniskoalkilobenzylo- ksylowa, na przyklad 4-hydroksyH3,5-IIIrzed.-buty- lobenzyloksylowa, poliehlorofenyloksylowa, na przyklad 2,4,6-trójcfolorofenyloksylowa albo 2,3,4,5,6- -piecioehlorofenyloksylowa, nastepnie cyjanometo- ksylowa jak tez acyloaminometoksylowa, na przy¬ klad ftaliminoetoksylowa lub sukcynylotainometo- ksylowa.Grupe RA2 moze stanowic takze zeterowana gru¬ pa hydroksylowa, tworzaca wraz z ugrupowaniem karbonylowym o wzorze —C/=C/— odszczepialna w warunkach hydrogenolitycznych grupe karboksy¬ lowa. Jest nia na przyklad ewentualnie nizszy rod¬ nik alkoksylowy lub grupa nitrowa* podstawiona grupa a-fenyloniskoalkoksylowa taka jak foenzy- loksylowa, 4-metoksybenzyloksjrlowa lub 4-nitro¬ benzyloksylowa.Grupe RA2 moze stanowic takze zeterowana gru¬ pa hydroksylowa, tworzaca wraz z ugrupowaniem karbonylowym —C/=0/— odszczepialna w warun- 40 kach fizjologicznych, zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa, przede wszystkim grupa acyloksymeto- ksylowa, w której rodnikiem kwasowym jest na przyklad rodnik organicznego kwasu karboksylo- wego, przede wszystkim ewentualnie podstawione- 45 go kwasu niskoalkanokarboksylowego albo w któ¬ rej rodnikiem acyloksyimetylowym jest rodnik lak- tonu. Tak zeterowanymi grupami hydroksylowymi sa gnrpy: niskoalkanoiloksymetoksylowa, na przy¬ klad acetyloksymetyioksylowa lub piwaloiloksyme- 60 toksylowa, aminoniskoalkanoiloksymetoksylowa, w szczególnosci a-aminoniskoalkanoiloksymetoksylo- wa, na przyklad glicyloksymetoksylowa, a-walilb- ksymetoksylowa, a-leucyloksymetoksylowa a na¬ stepnie ftalidyloksylowa. 55 Grupa sililoksylowa lub stannyloksylowa RAf za¬ wiera jako podstawniki korzystnie ewentualnie podstawione, alifatyczne, cykloalifatyczne, aroma¬ tyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodoro¬ we, jak nizsze grupy alkilowe, chlorowconiskoalki- 80 lowe, cykloalkilowe, fenylowe lub fenyloniskoalki- lowe albo ewentualnie zmienione grupy funkcyjne, jak na przyklad zeterowane grupy hydroksylowe, na przyklad niskoalkoksylowe lub .atomy chloru i stanowi ona w pierwszym rzedzie grupe trójnisko- 65 alkilosililoksylowa, na iprzyklad trójmetylosililo-103 042 19 20 ksylowa, chlorowconiskoalkoksyniskoalkilosililowa, na przyklad chlorometoksymetylosililowa albo trój- niskoalkilostannyioksylowa, na przyklad trój-n^bu- tylostannyloksylowa. Nizszym rodnikiem alkilo¬ wym R3, zawierajacym az do 17, korzystnie az do 4 atomów wegla, jest korzystnie rodnik metylowy lub tez etylowy, n-propylowy, heksylowy lub hep- tylowy.Latwo odszczepialne grupy sililowe R8 sa prze¬ de wszystkim grupy trójniskoalkilosililowe jak trójmetylosililowe, chlorowconiskoalkoksyniskoalki- losililowa jak chlorometoksymetylosililowa lub tez trójniskoalkilostannylowa jak na przyklad trój-n* -jbutyiostannylowa.Dalszymi latwo odszczepialnymi hydroksylowy¬ mi grupami chroniacymi R°8 wzglednie R3 sa na przyklad: a-fenyloniskoalkilowe jak równiez sole amonowe z amoniakiem lub odpowiednimi amina¬ mi organicznymi, przy czym w pierwszym rzedzie do utworzenia soli wchodza w rachube alifatyczne cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne i ary- loalifatyczne pierwszorzedowe, drugorzedowe lub trzeciorzedowe jedno-, dwu- i wieloaminy, jak tez zasady heterocykliczne. Moga to byc nizsze alkilo- aminy, na przyklad trójetyloamina, hydroksynisko- alkiloaminy, na przyklad 2-hydroksyetyloamina, bis-/2-hydroksyetylo/-amina lub tris-/2-hydroksy- etylo/-amina, zasadowe alifatyczne estry kwasów karboksylowych, na przyklad ester 2-dwuetyloami- noetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze al- kilenoaminy, jak na przyklad 1-etylopiperydyna, cykloalkiloaminy, jak dwucykloheksyloamina lub benzyloaminy na przyklad N,N'-dwubenzyloetyle- nodwuamina, nastepnie zasady typu pirydynowego na przyklad pirydyna, kólidyna lub chinolina.Zwiazki o wzorach 1 i 2 majace grupe zasadowa, moga tworzyc takze sole addycyjne z kwasami, na przyklad z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, albo z odpowiednimi organicznymi kwasami karboksylo- wymi lub sulfonowymi, na przyklad z kwasem trójfluorooctowym lub kwasem p-toluenosulfono- wym. Zwiazki o wzorach 1 i 2 z jedna gruipa kwa¬ sowa i z jedna grupa zasadowa moga istniec tak¬ ze w postaci soli wewnetrznych, to znaczy w po¬ staci jonów amfoterycznych. 1-tlenki zwiazków o wzorze 1 z grupami solo- twórczymi moga równiez tworzyc sole jak wyzej opisane. iZwiazki wedlug wynalazku wykazuja cenne wlas¬ ciwosci farmakologiczne lub moga byc stosowane jako produkty posrednie do wytwarzania tego ro¬ dzaju zwiazków.Zwiazki o wzorze 1, w którym na przyklad Rai stanowi rodnik kwasowy Ac wystepujacy w far¬ makologicznie czynnych N-acylopochodnych zwiaz¬ kach kwasu 6-|3-aminopenamokarboksylowego-3 lub 7-|3-amino-3-defemókarboksylowego-3 a Rbx wodór albo w którym Rar i R^j razem stanowia rodnik l-keto-3-aza-l,44utylenowy /podstawiony korzyst¬ nie w pozycji 2, na przyklad rodnikiem aromatycz¬ nym lub heterocyklicznym iw pozycji 4 korzyst¬ nie na przyklad dwoma nizszymi rodnikami alki¬ lowymi, na przyklad metylowymi/, zas R2 oznacza grupe hydroksylowa lub zeterowana grupe hydro¬ ksylowa RA2 tworzaca wraz z grupa karbonylowa latwo odszczepialna w warunkach fizjologicznych, zestryfikowana grupe karboksylowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, przy czym w rodniku kwa- sowym Ra2 ewentualnie istniejace grupy funkcyj¬ ne, jak aminowa, karboksylowa, hydroksylowa i/lub sulfonowa znajduja sie zazwyczaj w wolnej posta¬ ci, albo sole takich zwiazków z grupami solotwór- czymi, wykazuja przy niewielkiej toksycznosci do- bra skutecznosc przy pozajelitowym i/lulb doust¬ nym podawaniu przeciwko mikroorganizmom, ta¬ kim jak bakterie Gram-dodatnie, na przyklad Staphylococcus aureu's, Streptococcus pyogenes i Diplococcus pneumoniae /na przyklad podawane myszom w dawkach od oklo 0,001 do okolo 0,02 g/kg s.c. lub p.o./ i bakterie Gram-ujemne, na przyklad Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klobsiella pneumoniae, Entero- bacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri i Proteus mirabilis /na przyklad podawane my¬ szom w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,15 g/kg, s.c. lub p.o./ a w szczególnosci takze przeciwko bakteriom od)pornym na penicyline.Nowe te zwiazki moga miec dlatego zastosowa- nie do leczenia odpowiednich zakazen na przyklad w postaci preparatów dzialajacych antyibiotycznie.Zwiazki o wzorze 2 lub 1-tlenki zwiazków o wzo¬ rze 1„ w którym Ra^ BPl9 R2 i R3 maja znaczenie podane przy wzorze 1 albo zwiazki o wzorze 1, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, rodniki Ra! i Rbj oznaczaja wodór lub Ra! oznacza amino¬ wa grupe ochronna, rózna od rodnika kwasowego wystepujacego w farmakologicznie czynnych Nt -acylopochodnydh zwiazków kwasu 6-0-aminopena- mokaiiboksylowego-3 lub 7-(3-amino-3-cefemokar- boksylowego-4, a Ra! i Rb! razem stanowia dwu- wartosciowa aminowa grupe ochronna rózna od rodnika l-keto-3-aza-l,4-butylenowego /podstawio¬ nego w pozycji 2 korzystnie, na przyklad rodni- 40 kiem aromatycznym lub heterocyklicznym i w po¬ zycji 4 -korzystnie na przyklad dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, na przyklad metylowymi/ a R2 oznacza grupe hydroksylowa, albo Rax i Rb! maja wyzej podane znaczenie, R2 stanowi rodnik 45 RA2 tworzacy wraz z gru£a —C/=0/— korzystnie latwo odszczepialna chroniona grupe karboksylo¬ wa, przy czym tak chroniona grupa karboksylowa rózni sie od fizjologicznie odszczepialnej grupy kar¬ boksylowej, a R8 ma wyzej podane znaczenie, przy 50 czym sa cennymi produktami posrednimi, które zwykla metoda, na przyklad nizej opisana, mozna przeprowadzic w wyzej wymienione, farmakolo¬ gicznie czynne zwiazki.Wynalazek dotyczy w szczególnosci wytwarza- 55 nia zwiazków 3-cefemowych o wzorze 1, w którym Ra! oznacza wodór lub korzystnie rodnik kwaso¬ wy, zawarty w fermentacyjnie /to znaczy natural¬ nie wystepujacej'/ albo biologicznie, pólsyntetycz- nie lub calkowicie syntetycznie wytwarzanej, 60 zwlaszcza farmakologicznie czynnej, na przyklad wysokoaktywnej N-acylopocho^nej zwiazku kwasu 6-P-aminopenamokarboksylowego-3 luib 7-|3-amino- -3-cefemokarboksylowego-4, na przyklad jede*i z wyzej wymienionych rodników kwasowych o wzo- fl5 rze 3, przy czym we wzorze tym R1, Rn, Rm i n103 042 21 22 w pierwszym rzadzie maja korzystne znaczenie, Rb! stanowi wodór albo w którym Rax i Rt2 ra¬ zem stanowia rodnik l-keto-3-aza-l,4-butylenowy /podstawiony w pozycji 2, korzystnie na przyklad rodnikiem aromatycznym lub heterocyklicznym jak na przyklad fenylowym i w pozycji 4 korzyst¬ nie na przyklad dwoma nizszymi rodnikami alki¬ lowymi, na przyklad metylowymi/ zas R2 oznacza grupe hydroksylowa, ewentualnie korzystnie w po¬ zycji a na przyklad ewentualnie podstawionym rodnikiem aryloksylowym jak niskoalkoksyfenylo- ksylowym, na przyklad 4-metoksyfenyloksylowym, niskoalkanoiloksylowym /na przyklad acetyloksy- lówyirn lub piwaloiloksylowym/, a-aminoniskoalka- noilowym /na przyklad glicyloksylowym, L-walilo- ksylowym lulb L-leucyloksylowym/, arylokarbony- lowym /na przyklad benzoilowym/ lub ewentualnie podstawionym rodnikiem arylowym takim jak fe- nylowy, ndskoalkoksyfenylowy /na przyklad 4-me- toksyfenylowy/, niskofenylowy '/na przyklad 4-ni- trofenylówy/ lub bifenylowy /na przyklad 4-bife- nylilowy/ albo w pozycji P-chlorowcem /na przy¬ klad chlorem, bromem lub jodem/ jedno- lub wie- lopodstawiony rodnik niskoalkoksylowy, na przy¬ klad metoksylowy, etoksylowy, n-propyloksylowy, izopropyloksylowy, n-butyloksylowy, Illrzed.-buty- loksylowy lub Illrzed.-pentyloksylowy, ewentual¬ nie nizszym rodnikiem alkoksylowym podstawiony rodnik bis^enyloksymetoksylowy, na przyklad bis- -4-metoksymetoksylowy, niskoalkanoiloksymetylo- wy, na przyklad acetoksymetoksylowy lub piwalo- iloksymetoksylowy, a-aminoniskoalkanoiloksymeto- ksylowy, na przyklad glicyloksymetoksylowy, fena- cyloksylowy, ewentualnie podstawiony rodnik fe- nyloniskoalkoksylowy, zwlaszcza 1-fenyloniskoal- koksylowy, na przyklad fenylometoksylowy, przy czym takie rodniki moga zawierac 1—3, ewentual¬ nie, na przyklad nizszym rodnikiem alkoksylowym jak metoksylowy, nitrowy lufo fenylowy, podsta¬ wione rodniki fenylowe, na przyklad benzyloksylo- wy, 4-metoksybenzyloksylowy, 2^bifenyl«ilo-2-propy- loksylowy, 4-nitrobenzyloksylowy, dwufenylometo- ksylowy, 4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylowy lub trityloksylowy albo 2-chlorowconiskoalkoksylo- wy, /Ina przyklad 2i,2j2-tr6jchloroetoksylowy, 2- -chloroetoksylowy, 2-bfomoetoksylowy lub 2-jodo- etoksylowy/ nastepnie 2-ftalidyloksylowy, jak rów¬ niez acyloksylowy, jak na przyklad niskoalkoksy- karbonyloksylowy, na przyklad metoksykarbonylo- ksylowy lub etoksykarbonyloksylowy lub niskoal- kanoiloksylowy, na przyklad acetyloksylowy lub piwaloiloksylowy, trójniskoalkilosililoksylowy, na przyklad trójmetylosililoksylowy albo ewentualnie, na przyklad nizszym rodnikiem alkilowym, na przyklad metylowym lub grupa hydroksylowa pod¬ stawiona grupa aminowa lub hydrazynowa, na przyklad aminowa, niskoalkilo- lub dwuniskoalki- loaminowa, jak metyloaminowa lulb dwuimetyloami- nowa, hydrazynowa, 2-niskoalkilo- albo 2,2-dwuni- skoalkilohydrazynowa, na przyklad 2-metylohydra- zynowa lub 2,2-dwumetylohydrazynowa lub hydro- ksyaminowa, a R8 oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy lub chroniona grupe hydroksylowa na przyklad trójniskoalkilosililowa, na przyklad trójmetylosililowa albo ewentualnie na przyklad chlorowcem lub nizszym rodnikiem alkoksylowym, podstawiony rodnik benzylowy lub dwufenylometylowy jak równiez ich 1-tlenków, a- nastepnie odpowiednich zwiazków 2-cefemowych o wzorze 2 lub soli takich zwiazków z grupami soio- twórczymi.W zwiazku 3-cefemowym o wzorze 1, jak tez w odpowiednim zwiazku 2-cefemowym o wzorze 2, a nastepnie w 1-tlenku zwiazku 3-cefemowego o wzorze 1 lub w soli takiego zwiazku z grupami solotwórczymi Ra2 oznacza przede wszystkim wo¬ dór albo w fermentacyjnie /tzn. naturalnie wyste¬ pujacych/ lub biologicznie wytwarzanych N-acylo- pochodnych zwiazków kwasu 6-P-aminopenamo- karboksylowego-3 lub kwasu 7-|3-amino-3-cefemo- karboksylowego-4 zawarty rodnik kwasowy zwlasz¬ cza o wzorze 3, w którym R1, R11, Rni i n prze¬ de wszystkim maja uprzywilejowane znaczenie i stanowia na przyklad ewentualnie, na przyklad gru^ hydroksylowa podstawiony rodnik fenylo- acetylowy lub fenyloksyaoetylowy, nastepnie ewen¬ tualnie, na przyklad nizszym rodnikiem alkilotio lub nizszym alkenylotio, jak tez ewentualnie pod¬ stawiona, na przyklad acylowana grupa aminowa i/lub funkcyjnie zmieniona /na przyklad zestryfi- kowana/ grupa karboksylowa podstawiony rodnik niskoalkanoilowy lub niskoalkenoilowy, na przy¬ klad 4-hydroksyfenyloacetylowy, heksanoilowy, oktanoilowy lub n^butylotioacetylowy, a zwlasz¬ cza 5-amino-5-karboksywalerylowy, w którym gru¬ py aminowe i/lub karboksylowe sa ewentualnie chronione i maja postac, na przyklad grupy acy- loaminowej lub zestryfikowanej karboksylowej, fenyloacetylowy lub fenyloksyacetylowy albo w wysokoczynnych N-acylopochodnych zwiazków kwasu 6-P-aminopenamokarbokyslowego-3 lub kwa¬ su 7-0-ammo-3jcefemokarboksylowegó-4 wystepu¬ jacy rodnik kwasowy zwlaszcza o wzorze 3, w którym R1, Rn, Rnr i n przede wszystkim maja uprzywilejowane znaczenie i stanowia rodnik for- mylowy, 2-chlorowcoetylokarbamoilowy, na przy¬ klad 2-chloroetylokarbamoilowy, cyjanoacetylowy, fenyloacetylowy, tienyloacetylowy, na przyklad 2- -tienyloacetylowy lub tetTazoliloacetylowy na przyklad 1-tetrazoliloacetylowy, w szczególnosci zas oznacza w pozycji a cyklicznym na przyklad cy- kloalifatycznym, aromatycznym lub heterocyklicz¬ nym, przede wszystkim monocykjicznym rodnikiem i grupami funkcyjnymi w pierwszym rzedzie ami¬ nowa, karboksylowa, sulfonowa lub hydroksylowa, podstawiony rodnik acetylowy, zwlaszcza fenylo- glicylowy, w którym rodnik fenylowy stanowi e- wentualnie chroniona grupe hydroksylowa na przy¬ klad acyloksylowa, na przyklad ewentualnie chlo¬ rowcem podstawiona grupa niskoalkoksykarfbonylo- ksylowa lub niskoalkanoiloksylowa i/lufo chlorow¬ cem, na przyklad chlorem podstawiony rodnik fe¬ nylowy, na przyklad fenylowy lub 3- albo 4-hy- droksy-, 3-chloro-4-hydroksy- lub 3,5-dwuchloro- -4-hydroksyfenylowy /ewentualnie równiez z chro¬ niona, na przyklad acylowana, grupa hydroksylo¬ wa/, i w którym grupa aminowa ewentualnie mo¬ ze byc takze podstawiona i na przyklad stanowi ewentualnie w postaci soli bedaca grupe sulfono¬ wa lub grupe aminowa, która jako podstawniki 40 45 50 55 60163 6*2 23 ii zawiera hydrolitycznie odszczepialna grupe trity- lowa lub przede wszystkim acylowa, jak na przy¬ klad ewentualnie podstawiona grupe, karbamoilo- wa, na przyklad ewentualnie podstawiona grupe ureidokarboksylowa, na przyklad ureidokarbonylo- wa lub N'-trójchlorometyloureidokarbonylówa albo ewentualnie podstawiona grupe guanidynokarfoohy- lowa lub korzystnie latwo, na przyklad przez trak¬ towanie srodkiem kwasnym jak kwas trójfluóro- octowy lub redukcyjnie na przyklad przez trakto¬ wanie chemicznym srodkiem redukujacym, na przy¬ klad cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwa¬ su octowego lub katalitycznym wodorem albo hy- drolitycznie odszczepialny lub dajacy sie w taki sposób przeprowadzic rodnik kwasowy, korzystnie odpowiedni rodnik kwasowy. pólestru kwasu we¬ glowego, jak na przyklad jeden z wyzej wymie¬ nionych, na przyklad chlorowcem lub rodnikiem benzoilowym podstawionych rodników niskóalko- ksykarbonylowych, na przyklad Illrzed.-butyloksy- karfoonylowy,' 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy, 2- -chloroetoksykarbonylowy, 24romoetoksykarbony- lowy, 2-jodoetoksyikarbonylowy lub fenacyloksykar- bonylowy, ewentualnie nizszym rodnikiem alkoksy- lowym lub grupa nitrowa podstawiony rodnik fe- nyloniskoalkoksykarbonylowy, na przyklad 4-nie- toksybenzyloksykarbonylowy lub dwufenylometo- ksykarbonylowy albo rodnik kwasowy pólamidu kwasu weglowego, jak na przyklad karbamoilowy lub N-metylokarbaimoilówy, nastepnie za pomoca substancji nukleofilowej, na przyklad kwasu cyja¬ nowodorowego, kwasu siarkowego lub amidu kwa¬ su tiooctowego odszczepialny rodnik arylotio lub aryloniskoalkilotio, na przyklad 2-nitrolenylotio lub tritylotio, odszczepialny za pomoca redukcji elek¬ trolitycznej rodnik arylosulfonylowy, na przyklad 4-metylofenylosulfonylowy albo srodkiem kwasnym jak kwas mrówkowy lub wodnym roztworem kwa¬ su mineralnego, na przyklad kwasu solnego lub fosforowego odszczepialny rodnik 1-niskoalkoksy- karbonylowy lub l-niskoalkanoilo-2-propylideno- wy, na przyklad l-etoksykarbonylo-2-propylideno- wy, nastepnie, rodnik a-/l,4-cyikloheksadienylo/- -glicylowy, a-yil-cykloheksenylo/glicylowy, a-tieny- loglicylowy, jak a-2- lufo a-3-tienyloglicylowy, a- -furyloglicylowy, jak a-2-furyloglicylowy, a-izotia- zoliloglicylowy, jak a-4-izotiazoliloglicylowy, przy czym w rodnikach tych grupa aminowa moze byc /tak jak to podano dla rodnika fenyloglicylowego/ podstawiona lub chroniona, nastepnie rodnik a-kar- boksyteiyloacetylowy lub a-karfooksytienyloacety- lowy, na przyklad a-karboksy-2-tienyloacetylowy /ewentualnie z funkcyjnie zmieniona grupa karbo¬ ksylowa, na przyklad bedaca w postaci soli, na przyklad soli sodowej lub w postaci estrowej, na przyklad estru niskoalkilowego, na przyklad mety¬ lowego albo etylowego lub fenyloniskoalkilowego, na przyklad dwufenylometylowego, a-sulfofenylo- acetylowy ewentualnie tez z funkcyjnie zmieniona grupa sulfonowa, na przyklad taka jak grupa ^kar¬ boksylowa, a-fosfono-, a-O-metylafosfono- lub a- -O,0'-dwuimetylofosfoinofenyloacetylowa lub a-hydro- ksyfenyloacetylowa ewentualnie z funkcyjnie zmie¬ niona grupa hydroksylowa, zwlaszcza z grupa acy- loksylowa w której rodnik kwasowy oznacza ko¬ rzystnie* latwo, na przyklad przez traktowanie srodkiem kwasnym, jak na przyklad kwasem trój- fluorooctowym lub chemicznym srodkiem reduku¬ jacym jak na przykad cynkiem w obecnosci wod- nego roztworu kwasu octowego, odszczepialny lufo dajacy-sie w taki przeprowadzic rodnik kwasowy, korzystnie odpowiedni rodnik kwasowy pólestru kwasu weglowego, jak na przyklad jeden z wy¬ zej wymienionych, na przyklad ewentualnie chlo- rowcem lub rodnikiem benzoilowym podstawiony rodnik niskoalkoksykarbonylówy, na przyklad 2,2,2- -trójchloroetoksykarbonylowy, 2-chloroetoksykar¬ bonylowy, 2-bromoetoksykarbonylowy, 2-jodoeto- ksykarbonylowy, Illrzed.-butylbksykarbonylowy w lub fenacyloksykarbonylowy, a nastepnie formylo- wy/ jak równiez l-ammocykloheksylc&aitobnylowy, amihometylofenyloacetylowy, /na przyklad 2- lub 4-aminometyIofenyloacetylowy/ lub aminopirynio- woaeetylówy, na przyklad 4-aminopirydyniowoace- 2a tylowy /ewentualnie tez z podstawiona grupa ami¬ nowa, na przyklad tak jak wyzej podano/ albo pi- rydylotioacetylowy, na przyklad 4-pirydylotioace- tylówy i R^ oznacza wodór, albo Rax i Rbi razem oznaczaja rodnik l-keto-3-aza-i,4-butylenowy pod¬ stawiony korzystnie w pozycji 2 ewentualnie chro¬ niona girupe hydroksylowa, na przyklad acyloksy- lowa, na przyklad ewentualnie chlorowcem pod¬ stawiona grupa niskoalkoksykarbonyloksylówa lub niskoalkanoiloksylowa i/lub chlorowcem, na przy¬ klad chlorem podstawiony rodnik fenylowy, na przyklad fenylowy lub 3- albo 4-hydroksy-,L 3-chlo- ro-4-hydroksy- lub 3,5-dwuchloro-4-hydroksyfeny- lowy, ewentualnie tez chroniona, ria przyklad jak wyzej podano, acylowana grupe hydroksylowa, któ¬ ry w pozycji 4 ewentualnie zawiera dwa nizsze rodniki alkilowe, na przyklad metylowa, a B* sta¬ nowi grupe hydroksylowa, nizszy rodnik alkoksy- lowy zwlaszcza a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksylowy, na przyklad Illrzed.-butyloksylowyj nastepnie metdksylowy lub etoksylowy, 2^chlorow- coniskoalkoksylowy, na przyklad 2,2,2-trójchloro- etóksylówy, 2-jodoetoksylowy lub latwo dajacy sie w tenze przeprowadzic 2-chloroetoksylowy albo 2- -foromoetoksylowy, fenacyloksylowy, 1-fenylonisko- alkoksylowy z 1—3, ewentualnie nizszym rodnikiem alkoksylowym lub grupa nitrowa podstawionymi rodnikami fenylowymi, na przyklad 4-metoksyibeh- zyloksylowym, 4-nitrobenzyloksylowym, dwufenylo- M metoksylbwym, 4,4/- ksylowym lub trityloksylowym, nastepnie niskoal- kanoiloksymetoksylowym na przyklad acetoksyme- toksylowy lub piwailoksymetoksylowy, a-aminoni- skoalkanoiloksymetoksylowy, na przyklad glicylo- M ksymetoksylowy, 2-ftalidyloksymetoksylowy, nisko- aikoksykarbonyloksylowy, na przyklad etoksykar- bonyloksylowy lub niskoalkanoiloksylowy, na przy¬ klad acetoksylowy, dalej trójniskoalkiloksililoksy- lowy, na przyklad trójmetylosililoksylowy a Rj oo oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy lub chroniona grupe hydroksylowa, na przyklad trójniskoalkilosililowa, na przyklad trój- metylosdlilowa lub ewentualnie, na przyklad chkk rowoem takim jak chlor albo brom albo niisiyitt rodnikiem alkoksylowym, na przyklad metoksylo^ 45103 042 26 wym podstawiony rodnik benzylowy lub dwufeny- lometylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim wytwa¬ rzania zwiazków i3-cefemowych o wzorze 1, w któ¬ rym Ra! oznacza wodór albo rodnik kwasowy o wzorze 4, w którym Ra stanowi rodnik fenylowy lub hydroksyfenylowy na przyklad 3- lulb 4^hydro- ksyfenylowy, nastepnie hydroksychlorofenylowy, na przyklad 3-chloro-4-hydroksyfenylowy lub 3,5-dwu- »chloro-4-hydroksyfenylowy /przy czym w rodnikach tych podstawniki hydroksylowe moga byc chronio¬ ne rodnikami kwasowymi jak na przyklad ewen¬ tualnie chlorowcowanymi rodnikami niskoalkoksy- karbonylowymi, na przyklad Illrzed.-butyloksykar- bonylowym lub ZA^-trójchloroetoksykarbonylowym /jak równiez tienylowym, na przyklad 2- lub 3- -tienylowy, dalej pirydylowy na przyklad 4-piry- dylowy, aminopirydyniowy na przyklad 4-amino- pirydyniowy, furylowy, na przyklad 2-furylowy, izotiazolilowy, na przyklad izotiazolilowy lub te- trazolilowy, na przyklad 1-tetrazolilowy lub tez 1,4-cykloheksadienylowy lub 1-cykloheksanyIowy, X stanowi tlen lub siarke, m oznacza 0 lulb 1 i Rb oznacza wodór lub, jesli m stanowi 0, grupe aminowa jak równiez chroniona grupe aminowa, na przyklad acyloaminowa, na przyklad a-wielo- rozgaleziona grupe niskoalkoksykarbonyloaminowa, jak Illrzed.butyloksykarbonyloamiinowa lub 2-chlo- rowconiskoalkoksykarbonyloaminowa, na przyklad 2,2^-trójchlorometoksykaubonyloaminowa, 2-jodo- etoksykarbonyloaminowa lub 2,2-bromoetoksykar- bonyloaminowa albo ewentualnie nizszym rodni¬ kiem alkoksylowym lub grupa nitrowa, podstawio¬ na gruipe fenyloniskoalkoksykarbonyloaminowa, na przyklad 4-metoksybenzyloksykaiJaonyloaminowa lub dwuienylometoksykarbonyloaminowa albo 3- -guaniloureidowa, nastepnie sulfoaminowa lub tri- tyloaminowa, jak tez arylotioaminowa, na przyklad 2-nitrofenylotioaminowa, arylosulfonyloaminowa, na przyklad 4-metylofenylosulfonyloaminowa lub 1-niskoalkoksykartoonylo^2-propylidenoaminowa, na przyklad 1-etoksykarbonylo-2-propylidenoaminowa, karboksylowa lub grupe karboksylowa, majaca po¬ stac soli, na przyklad soli metalu alkalicznego, jak na przyklad soli sodowej, jak tez chroniona grupe karboksylowa, na przyklad zestryfikowana, tak jak na przyklad fenyloniskoalkoksykarbonylowa na przyklad dwufenylometoksykarlbonylowa, grupe sul¬ fonowa lub grupe sulfonowa majaca postac soli, na przyklad soli metalu alkalicznego, na przyklad soli sodowej, jak tez chroniona grupe sulfonowa, hydroksylowa jak równiez chroniona grupe hy¬ droksylowa jak acyloksylowa, na przyklad a-wielo- rozgaleziona niskoalkoksykarbonyloksylowa, na przyklad Illrzed.-butyloksykarbonyloksylowa albo 2-chlorowiconiskoalkoksykarbonyloksylowa jak 2,2,2- -trójchloroetoksykarbonyloksylowa, 2-jodoetoksy- karbonyloksylowa lub„2-bromoetoksykarbonyloksy- lowa, nastepnie formyloksylowa lub 0-niskoalkilo- fosfonowa albo O,0'-dwuniskoalkilofosfonowa, na przyklad 0-metylofosfonowa lub O,0'-dwumetylo- fosfonowa albo oznacza rodnik 4-amino-'5-karbo- ksywalerylowy, w której grupa aminowa i/lub kar¬ boksylowa takze moga byc chronione i miec na przyklad postac grupy acyloaminowej, na przyklad niskoalkanoiloaminowej, jak na przyklad acetylo- aminowa, dhlorowconiskoalkanoiloaminowa, jak dwuchloroacetyloaminowa, benzoiloaminowej lub ftaloiloaminowej lub zestryfikowanej grupy kar- boksylowej, na przyklad fenyloniskoalkoksykarbo- nylowej, na przyklad dwuienylometoksykarbonyio- wej, przy czym korzystnie m oznacza 1 jesli Rft stanowi rodnik fenylowy, hydroksyfenylowy, hy¬ droksychlorofenylowy lub pirydylowy i m ozna- io cza 0 a Rb jest inne niz wodór, jesli Ra stanowi rodnik fenylowy, hydroksyfenylowy, hydroksychlo¬ rofenylowy, tienylowy, furylowy, izotiazolilowy, 1,4* -cykloheksadienylowy lub l^cykloheksenylowy, Rbj oznacza wodór, Rt stanowi przede wszystkim gni¬ li P3 hydroksylowa, nastepnie nizszy rodnik alkoksy- lowy, zwlaszcza a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksylowy, na przyklad IHrzed.^butyloksylowy, 2-chlorowconiskoalkoksylowy, na przyklad 2,2,2- -trdjchloroetoksylowyi 2-jodoetoksylowy lub 2-bro- moetoksylowy albo ewentualnie na przyklad niz¬ szym rodnikiem alkoksylowym, na przyklad me- toksylowym albo 4,4'-dwumetoksydwuifenylometo- ksylowy, nastepnie rodnik trójniskoalkilosililoksy- lowy, na przyklad metylowy, etylowy lub butylo- wy, jak tez trójniskoalkilosililowy, na przyklad trójmetylosililowy, nastepnie ewentualnie na przy¬ klad chlorowcem takim Jak chlor lub brom, albo nizszym rodnikiem alkoksylowym, na przeklad metoksylowym, podstawiony rodnik benzylowy al- so bo dwufenylometylowy, jak równiez 1-tlenków ta¬ kich jak zwiazków 3-cefemowych o wzorze 1, na¬ stepnie odpowiednich zwiazków 2-cefemowych o wzorze 2 lub soli, zwlaszcza dajacych sie farma¬ ceutycznie zastosowac, nietoksycznych soli takich zwiazków z grupami solotwórczymi jak na przy¬ klad soli metali alkalicznych, na przyklad sodo¬ wych, lub soli metali ziem alkalicznych, na przy¬ klad soli wapniowych albo sold amonowych wlacz¬ nie z solami amin takich zwiazków, w których Rs 40 oznacza grupe hydroksylowa i które w rodniku kwasowym we wzorze 4 zawieraja wolna grupe aminowa.W zwiazkach 3-cefemowych o wzorze 1 oraz w odpowiednich zwiazkach 2-cefemowych o wzorze 45 2 jak tez w solach zwlaszcza w farmaceutycznie stosowanych, nietoksycznych solach takich zwiaz¬ ków z grupami solotwórczymi tak jak w solach powyzej wymienionych symbol Ra! oznacza prze¬ de wszystkim wodór, rodnik kwasowy o wzorze 50 4 w którym Ra stanowi rodnik fenylowy jak tez hydroksyfenylowy, na przyklad 4-hydroksyfenylo- wy, tienylowy, na przyklad 2- lub 3-tienylowy, 4- -izotiazolilowy, 1/4-cyklohesadienylowy lub 1-cy- kloheksenylowy, X oznacza tlen, m oznacza 0 al- 55 bo 1 i Rb oznacza wodór, lub jesli m stanowi 0, grupe aminowa jak tez chroniona grupe aminowa, na przyklad acyloaminowa, na przyklad a-wieloroz- galeziona niskoalkoksykarbonyloaminowa, jak na przyklad Illrzed.-butyloksykarbonyloaminowa lub * 2-chlorowconiskoalkoksykarbonyloaminowa, na przyklad 2^,2-trójcftloroetoksykarbonyloaminowa, 2-jodoetoksykarbonyloaminowa lub 24romoetoksy- karbonyloaminowa albo ewentualnie nizszym rod¬ nikiem alkoksylowym lub grupa nitrowa, podsta- 05 wiona grupe fenyloniskoalkoksykarbonyloaminowa,103 Ó42 tl na przyklad 4-metoksybenzyloksykaribonyloamino- wa albo hydroksylowa, jak tez -chroniona grupa hydroksylowa na przyklad acyloksylowa, na przy¬ klad a-wielorozgaleziona niskoalkoksykarbonylo- ksylowa, jak na przyklad mrzed.-butyloksykarbo- nyloksylowa lub 2-chlorowconiskoalkoksykarbony- loksylowa, jak 2,2,2-trójchlorometoksykarbonylo- ksylowa, 2-jodoetoksykarbonyloksylowa lub 2-bro- moetoksykarbonyloksylowa, nastepnie formyloksy- lowa lub oznacza rodnik 5-amino-5-karboksywale- rylowy, w Którym grupa aminowa i kanboksylowa takze moga byc chronione i miec na przyklad postac grupy acyloaminowej, na przyklad nisko- alkanoiloaminowej, jak na przyklad acetyloamino- wa, chlorowooniskoalkanoiloaminowej jak dwu- chloroacetyloaminowa, benzoiloaminowej lub fta- loliloaminowej lub zestryfikowanej grupy karbo¬ ksylowej na przyklad fenyloniskoalkoksykarbony- lowej, na przyklad dwufenylometoksykaribonylowej; przy czym korzystnie m oznacza 1, jezeli Ra sta¬ nowi rodnik fenylowy lub hydroksyfenylowy, Rb! oznaczaja w pierwszymi rzedzie grupe hydroksylo¬ wa, dalej ewentualnie w pozycji 2 chlorowcem, na przyklad chlorem, bromem albo jodem podsta¬ wiony nizszy rodnik alkoksylowy, zwlaszcza a-wie- lorozgaleziony rodnik alkoksylowy, na przyklad Hlrzed.-butyloksylowy lub 2-chlorowconiskoalko- ksylowy, na przyklad Zfifi-trójchloroetoksyIowy, rodnikiem metoksylowyin podstawiony rodnik dwu- fenylometoksylowy, na przyklad dwufenylometo- ksylowy albo 4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylo- wy lul p-nitrobenzyloksylowy, nastepnie trójnisko- alkilosiloloksylowy, na przyklad trójmetylosililo- ksylowy i R8 oznacza wodór, nizszy rodnik alkilo¬ wy, zwlaszcza metylowy, trójniskoalkilosililowy, na przyklad trójmetylosililowy, albo ewentualnie chlo¬ rowcem, na przyklad chlorem albo bromem lub nizszym rodnikiem alkoksylowym, na przyklad me- toksylowym, podstawiony rodnik benzylo- lub dwufenylometylowy.Wyhalazek dotyczy przede wszystkim wytwarza¬ nia kwasów 7-P-/D-a-amino-a-Ra-acetyloamino/-3- -nisko-alkoksy-3-cefemokarboksylowych-4, w któ¬ rych Rfl oznacza rodnik fenylowy, 4-hydroksyfeny- lowy, 2-tienylowy, 1,4-cykloheksadienylowy lub 1- -cykloheksenylowy, a nizszy rodnik alkoksylowy zawiera az do 4 atomów wegla i stanowi na przy¬ klad rodnik etoksylowy lub n-butyloksylowy prze¬ de wszystkim jednak metoksylowy, oraz ich soli wewnetrznych a przede wszystkim kwasu 3^me- toksy-7^P-/D-a^enyloglicyloamino/^-cefemokarbo- ksylowego^4 i jego soli wewnetrznej. iW wyzej wymienionych stezeniach zwlaszcza przy podawaniu doustnym, zwiazki te przy niskiej toksycznosci wykazuja znakomite wlasciwosci an- tybiotyczne zarówno przeciwko bakteriom Gram- -dodatnim jak i w szczególnosci przeciwko bak¬ teriom Gram-ujemnym.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1 ich 1-tlenki, zwiazki o Wzorze 2, sole ta¬ kich zwiazków z grupaimi solotwórczymi wytwa¬ rza sie wtedy gdy zwiazek o wzorze 5 w którym R«!, Rbi i RA2 maja znaczenie podane powyzej, Ra oznacza nizszy rodnik alkilowy lub chroniona grupe hydroksylowa R°3, przy czym R°» oznacza silil podstawiony nizszym alkilem lub a-fenyloniz- szy alkil, Y oznacza odszczepialna grupe o wzo¬ rze -S-R4, -S02-R5 lub -S-S02—R5, w któ¬ rym R4 oznacza ewentualnie podstawiona nizszym s alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem lub fe¬ nylem aromatyczna reszte heterocykliczna, zawie¬ rajaca do 15 atomów wegla z co najmniej jednym atomem azotu i ewentualnie dalszym heteroato¬ mem w pierscieniu, przy czym reszta R4 przyla- * czona jest do grupy —S— jednym z atomów we¬ gla pierscienia polaczonego podwójnym wiaza¬ niem z atomem azotu w pierscieniu, R5 oznacza ewentualnie podstawiona przez nizszy alkil, nizszy alkoksyl, chlorowiec, fenyl, fenoksyl lub przez gru- pe nitro, alifatyczna, cykloalifatyczna lub aroma¬ tyczna reszte weglowodorowa zawierajaca do 18 atomów wegla, traktuje sie zasada i zwiazek o wzorze 1 lub 2 lub ich mieszanine izoluje sie lub jesli trzeba w kwasnym srodowisku traktuje sie nadkwasem, przy czym -1-tlenek 2-cefemu prze¬ ksztalca sie w 1-tlenek 3-cefemu po czym utwo¬ rzony 1-tlenek "zwiazku o wzorze 1 izoluje sie, lub jesli trzeba z utworzonego zwiazku o wzorze 1 lub 2 odszczepia sie chroniona grupe hydroksylowa M R°j i zastepuje wodorem, i zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru izoluje sie i ewentualnie w otrzymanym zwiazku chroniona grupe karboksylowa o wzorze —C/=0/— RA2 prze¬ prowadza sie w wolna grupe karboksylowa i e- Jf wentualnie otrzymany zwiazek z grupa tworzaca sól przeprowadza w sól, lub otrzymana sól prze¬ prowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól.W zwiazku o wzorze 5 grupa —O—R8 moze znaj¬ dowac sie w stosunku do grupy karboksylowej w pozycji trans /konfiguracja 'kwasu krotonowego/ lub w pozycji cis /konfiguracja kwasu izokrotono- wego/.W zwiazku wyjsciowym o wzorze 5 dajaca sie usunac grupa Y jest, na przyklad grupa —S—R4, 41 grupa —S02—R6, zlaczona atomem siarki z grupa tio -S- lub tez grupa -S-SA-R6.W grupie —S—R4 symbol R4 oznacza ewentual¬ nie podstawiony aromatyczny rodnik heterocyk¬ liczny majacy do 15 korzystnie do 9 atomów we- ^ gla i co najmniej jeden atom azotu w pierscie¬ niu oraz ewentualnie dalszy heteroatom na przy¬ klad tlenu lub siarki w pierscieniu. Rodnik ten polaczony jest z grupa tio—S— za pomoca jed¬ nego ze swych atomów wegla w pierscieniu, zla- w czonego z kolei podwójnym wiazaniem z atomem azotu w pierscieniu. Rodniki takie sa jedno- lub dwucykliczne i moga byc podstawione na przy¬ klad nizszym rodnikiem alkilowym, jak metylowy lub etylowy, nizszym rodnikiem alkoksylowym, jak 55 metoksylowy lub etoksylowy, chlorowcem, jak fluor lub chlor albo rodnikiem arylowym jak na przyklad fenylowym.Takimi rodnikami R4 sa na przyklad jednocyk- liczne piecioczlonowe rodniki tiadiazacykliczne, tia¬ ro triazacykliczne, oksadiazacykliczne lub oksa-tria- zacykliczne o charakterze aromatycznym w szcze¬ gólnosci zas jednocykliczne, piecioczlonowe rodni¬ ki diazacykliczne, oksazacykliczne i tiazacykliczne o charakterze aromatycznym i/lub przede wszy¬ li stkim odpowiednie rodniki benzodiazacykliczne,103 042 29 30 benzoksazacykliczne lub benzotiazacykliczne, w* których czesc heterocykliczna jest piecioczlonowa i ma charakter aromatyczny, przy czym w rodni¬ kach R4 dajacy sie podstawic atom azotu w pier¬ scieniu moze byc podstawiony na przyklad nizszym rodnikiem alkilowym.Reprezentatywnymi dla takich grup R4 sa rod¬ niki: l-metyloimidazolilowy-2, l,3-tiazolilowy-2, l,3,4-tiadiazolilowy-2, 1,3,4,5-tiatriazolilowy-2, .1,3- -oksazolilowy-2, l,3,4-oksadiazalilowy-2, 1,3,4,5-oksa- triazolilowy-2, 2-chinolinowy, 1-metylofoenzimida- zolilowy-B, benzoksazolilowy-2, a zwlaszcza benzo- tiazolilowy-2. » Dalszymi grupami R4 sa rodniki kwasowe orga¬ nicznych kwasów karfooksylowych lub tiokarbo- ksylowych jak na przyklad ewentualnie podsta¬ wione, alifatyczne, cykloalifatyczne, aryloalifatycz- ne lub aromatyczne rodniki acylowe lub tioacyIo¬ we zawierajace do 18, korzystnie do ilfl atomów wegla jak na przyklad niskoalkanoilowy /na przy¬ klad acetylowy lub propionylowy/, niskotioalka- noilowy /na przyklad tioacetylowy lub tiopropio- nylowy/, cykloalkanokarboksylowy /na przyklad cykloheksanokarfoonylowy/, cykloalkanotiokarbo- ksylowy /na przyklad cykloheksanotiokarbonylo- wy/, benzoilowy, tiobenzoilowy, naftylokarbonylo- wy, inaftylotiokarbonylowy, heterocykliczny karbo- nylowy lub tiokarbonylowy jak 2-, 3- lub 4-piry- dylokarbonylowy, 2- lub 3-fenoilowy, 2- lub 3- -furoilowy, 2-, 3- lub 4-pirydylótiokarbonylowy, 2- lub 3)-tiolenoilowy, 2- lulb 3-tiofuroilowy albo od¬ powiednie, podstawione na przyklad nizszym rod¬ nikiem alkilowym jak metylowy, chlorowcem jak fluor albo chlor, nizszym rodnikiem alkoksylowym jak metoksylowy, arylowym jaik fenylowy, arylo- ksylowym jak fenylowy, jadno- lub wielopodsta- wione rodniki acylowe lub tioacylowe. W grupach —S02—R5 i —S—®Oj—Rs gdzie R5 jest ewentual¬ nie podstawionym, zwlaszcza alifatycznym, cyklo- alifatycznym, aryloalifatycznym lub aromatycznym rodnikiem weglowodorowym zawierajacym az do 18, korzystnie do 10 atomów wegla.Odpowiednimi grupami R5 sa na przyklad ewen¬ tualnie podstawione nizszym rodnikiem alkoksylo¬ wym, na przyklad metoksylowym, chlorowcem /na przyklad fluorem, chlorem lub bromem/, rodni¬ kiem arylowym, na przyklad fenylowym, aryloksy- lowym /na przyklad fenyloksylowym/, jedno- lub wielopodstawione rodniki alkilowe, zwlaszcza niz¬ sze rodniki alkilowe, jak na przyklad metylowy, etylowy lub butylowy, rodniki alkenylowe, na przy¬ klad allilowy lub butenylowy, cykloalkilowe na przyklad cyklopentylowe lub cykloheksylowe albo ewentualnie nizszym rodnikiem alkilowym, na przyklad metylowy, nizszym rodnikiem alkoksylo¬ wym, na przyklad metoksylowym, chlorowcem, na przyklad fluorem, chlorem albo bromem, rodni¬ kiem arylowym, na przyklad fenylowym, aryloksy- lowym, na przyklad fenyloksylowym lub grupa nitrowa jedno- lub wielopodstawione rodniki naf- tylowe lub w szczególnosci fenylowe, na przyklad fenylowy, o-, m- lub korzystnie p-tolilowy, o-, m- lufo korzystnie p-metoksyfenylowy, o-, m- lub p- -chlorofenylowy, p-bifenylowy, p-fenoksyfenylowy, p-nitrofenylowy albo 1- lub 2-naftylowy.W substancji wyjsciowej o wzorze 5, RA2 ozna¬ cza korzystnie zeterowana grupe hydroksylowa, tworzaca z ugrupowaniem —C/=0/ odszczepialna, zwlaszcza w lagodnych warunkach, zestrfffikowana grupe karboksylowa, przy czym ewentualnie ist¬ niejace w ochronnej grupie karboksylowej RA2 gru¬ py funkcyjnie moga byc ochronione znanym sposo¬ bem, na przyklad tak jak wyzej opisano.Grupa RlA2 jest na przyklad zwlaszcza ewentual- nie chlorowcem podstawiony rodnik alkoksylowy /na przyklad metoksylowy/, a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksylowy, na przyklad Hlrzed.- -butoksylowy albo 2-chlorowconiskoalkoksylowy, w którym chlorowiec stanowi na przyklad chlor, brom lub jod, przede wszystkim 2,2,2-trójchloro- etoksylowy, 2-bromoetoksylowy lub 2-jodoetoksy- lówy albo ewentualnie podstawiony nizszym rodni¬ kiem alkoksylowym, na przyklad metoksylowym lub zawierajacym grupe nitrowa rodnik 1-fenylo- niskoalkoksylowy, jak ewentualnie na przyklad po¬ dano, podstawiony rodnik benzyloksylowy albo dwufenylometoksylowy, na przyklad benzyloksylo¬ wy, 4-metoksybenzyloksylowy, 4-nitrobenzytoksylo- wy, dwufenylometoksylowy albo 4,4'^dwuimetoksy- dwufenylometoksylowy, nastepnie organiczny rod¬ nik sililóksylowy lub stannyloksylowy, Jak na przy¬ klad trójniskoalkilosililoksylowy, na przyklad tr6j- metylosililoksylowy lub takze chlorowiec, jak na przyklad chlor. W substancji wyjsciowej o wzorze 5 symbol Rai korzystnie oznacza aminowa grupe ochronna RAi, jak na przyklad grupe acylowa, w której ewentualnie istniejace grupy funkcyjne, na przyklad grupy aminowe, hydroksylowe, karboksy¬ lowe lub fosfonowe moga byc ochronione znanym sposobem, na przyklad grupy aminowe przez wy¬ zej wymienione rodniki acylowe, tritylowe, sililo- we lub stannylowe, jak równiez podstawione rod¬ niki tio- lub sulfonylowe a grupy hydroksylowe, karboksylowe lufo fosfonowe, na przyklad za po- 40 moca wyzej wymienionych grup eterowych lub estrowych wlacznie z grupami sililowymi albo stan- nylowymi, a Rbj oznacza wodór.W substancji wyjsciowej o wzorze 5 symbol Ra oznacza korzystnie nizszy rodnik alkilowy, zwlasz- 45 cza metylowy lub Jako hydroksylowa grupe R°8 chroniona korzystnie podstawiona grupe sililowa, w szczególnosci trójmetylosililowa, jak równiez rodnik a-fenyloniskoalkilowy jak na przyklad ben¬ zylowy lub dwufenylometylowy. 50 Zasadami nadajacymi sie do reakcji zamkniecia pierscienia sa w szczególnosci mocne zasady or¬ ganiczne lub nieorganiczne. W szczególnosci nale¬ zy wymienic dwucykliczne amidyny jak na przy¬ klad dwuazadwucykloalkeny na przyklad a,5-dwu- 55 azadwucyklo/4,3,0|/nonen-5 lub 1,5-dwuazadwucy- klo/5,4,0/undecen^5, podstawione na przyklad niz¬ szym rodnikiem alkilowym wielokrotnie podsta¬ wione guanidyny, na przyklad czterometyloguani- dyna, nastepnie zasady metali jak wodorki, ami- 80 dy albo alkoholany metali alkalicznych, zwlasz¬ cza litu, sodu lub potasu, na przyklad wodorek sodowy, dwuniskoalkiloamidy iitu jak na przyklad dwuizopropyloamid litu, nizsze alkanolany potasu jak na przyklad Ill-rzed-foutylan potasu. w Zwiazki o wzorze 5, w,których RA2 oznacza Ohio-103 042 31 32 rowiec, na przyklad ehlor, mozna takze cyklizo- wac trzeciorzedowa organiczna zasada azotowa, jak na przyklad trójniskoalkiloamina, na przyklad trój- etyloaimina, przy czym w obecnosci alkoholu, jak na przyklad nizszego alkanolu na przyklad Illrzed.- -butanolu mozna otrzymac odpowiedni ester o wzo¬ rze 1 i/lub 2.Wedlug wynalazku reakcje przeprowadza sie w odpowiednim, obojetnym, rozpuszczalniku, na przy¬ klad w alifatycznym, cykloaiifatycznym lub aro¬ matycznym weglowodorze, takim jak heksan, cy¬ kloheksan, benzen lub toluen albo w chlorowcowa¬ nym weglowodorze jak chlorek metylenu, lub w eterze, na przyklad eterze dwuniskoalkilowym, na przyklad eterze etylowym albo w dwuniskoalko- ksyniskoalkanie, na przyklad dwumetofcsyetanie lub w cyklicznym eterze, na przyklad dwuoksanie lub czterowodorofuranie lu na przyklad metanolu, etanolu albo Illrzed.- Jbutanolu lub w ich mieszaninie w temperaturze pokojowej lub lekko ogrzewajac do 40-^50°, ewen¬ tualnie w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosferze azotu. W przypadku traktowania zwiazku o wzorze 5, w którym Y oznacza grupe —S—R4, na przyklad rodnik 2-benaotianlilotio, jedna z wymienionych zasad jak na przyklad l,5-dwuazadwucyklo/5,4,0/undecen-5/, mozna za po¬ moca dodania kwasu sulfinowego o wzorze H—SO*—R5 na przyklad kwasu toluenosulfinowe- go podwyzszyc wydajnosc zwiazku o wzorze 1 i 2. W reakcji pierscienia wedlug wynalazku mozna — w zaleznosci od substancji wyjsciowej i wa¬ runków reakcji — otrzymac jednolite zwiazki o wzorze 1 lub 2 lub mieszaniny zwiazków ó wzo¬ rze 1 lub 2.Otrzymane mieszaniny mozna rozdzielic znanym sposobem, na przyklad za pomoca odpowiednich metod rozdzielania na przyklad przez adsorpcje i frakcjonowane eluowanie wlacznie z chromatogra¬ fia /chromatografia kolumnowa, bibulowa lub plyt¬ kowa/ przy zastosowaniu odpowiednich srodków adsorpcyjnych, na przyklad zelu krzemionkowego lub tlenku glinowego i efcuujacycn, a nastepnie przez frakcjonowanie, krystalizacje, rozdzielanie rozpuszczalnika ittL Otrzymane zwiazki o wzorze U i 2, bedace odpo¬ wiednimi produktami posrednimi do wytwarzania bardziej aktywnych farmakologicznie produktów koncowych, mozna róznymi znanymi, dodatkowy¬ mi metodami przeprowadzic w takze aktywne pro¬ dukty koncowe.W otrzymanym wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1 lub 2 mozna ochroniona grupe hydroksy¬ lowa latwo odszczepic i zastapic wodorem. Rodnik sililowy mozna odszczepic za pomoca hydrolizy, alkoholizy lub acydolizy, na przyklad przez trak¬ towanie woda lub alkoholem, na przyklad meta¬ nolem lub etanolem albo tez kwasem jak na przy¬ klad kwasem octowym. Odszczepienie ewentualnie podstawionego rodnika a-fenyloniskoalkilowego, na przyklad benzylowego albo dwufenylometylowego nastepuje przykladowo albo za pomoca azydolizy, na przyklad przez traktowanie odpowiednim kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym, takim jak u kwas solny, siarkowy, mrówkowy lub w szczegól¬ nosci kwas trójfluorooctowy, lub hydrogenolizy, na przyklad przez potraktowanie wodorem w obecnos¬ ci katalizatora, na przyklad palladu. Powstajace 3-hydroksyzwiazki maja przewaznie postac 3-ce- femowa. Odszczepienie hydroksylowej grupy o- chronnej R8 mozna ewentualnie przeprowadzic se¬ lektywnie tzn. bez równoczesnego odszczepiania chronionej grupy karboksylowej.W sposobie wedlug wynalazku, jak równiez w ewentualnie przeprowadzanych operacjach dodat¬ kowych mozna, j^sli to konieczne — nie uczestni¬ czace w reakcji, wolne grupy funkcyjne w sub¬ stancjach wyjsciowych lub w zwiazkach otrzymy¬ wanych wedlug wynalazku znana metoda, przej¬ sciowo chronic na przyklad wolne grupy amino¬ we, na przyklad przez acyiowanie, tritylowanie lub sililowanie; wolne grupy hydroksylowe lub mer- kapto, na przyklad przez zeterowanie lub zestryfi- kowanie a wolne grupy karboksylowe, na przy¬ klad przez zestryfikowanie wlacznie z sililowaniem i kazdorazowo po przeprowadzonej reakcji, ewen¬ tualnie pojedynczo lub wspólnie, uwolnic. Tak wiec mozna, korzystnie na przyklad grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe lub fosfonowe w rod¬ niku kwasowym Rax lub BPlt chronic na przyklad w postaci grup acyloaminowych, jak na przyklad wyzej wymienionych, na przyklad 2,2,2-trójchloro- etoksykarbonyloaminowej, 2-bromoetoksykarbony- lóaminowej, 4-metoksybenzyloksykanbonyloamino- wej, dwufenylometoksykarbonyloaminowej lub Illrzed.-butylokfeykarbonyloaiminowej, w postaci grup arylo- lub arylondskoalkilotioaminowych, na przyklad 2Hni«trafenylotioaminowej, albo arylosulfo- nyloaminowych, na przyklad 4^metylofenylosulfo- nyloaminowej, lub w postaci grup 1-niskoalkoksy- karbonytto-2-propylidenoaminowych albo acyloksy- lowych, jak na przyklad wyzej wymienionych, na przyklad Ill-rzed.4utyloksykarbonyloksylowej, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksylowej lulb 2-bro- moetoksykarbonyloksylowej, lufo w postaci zestry- fikowanych grup karboksylowych, jak wyzej wy¬ mienionych, na przyklad dwufenylometoksykarbo- nylowej lub 0,0'-dwupodstawionych grup fosfono- wych, jak. na przyklad wyzej wymienionych, na przyklad O,0'-dwuniskoalkilofosfonowych, na przy¬ klad 0,0'-dwumetylofosfonowej, a nastepnie, ewen¬ tualnie po przeksztalceniu grupy ochronnej, na przyklad grupy 2-bromoetoksykarbonylówej w 2- -jodoetoksykarbonylowa, odszczepic — jesli to ko¬ nieczne — na przyklad czesciowo za pomoca zna¬ nej metody i w zaleznosci od rodzaju grupy ochron¬ nej, na przyklad grupe 2,2,2-trójohloroetoksykarbo- nyloaminowa lub 2-jodoetoksykarbonyloaminowa przez traktowanie odpowiednimi srodkami reduku¬ jacymi /na przyklad cynkiem w obecnosci wodne¬ go kwasu octowego/ grupe dwufenylometoksykar- bonyloaminowa lub IIIrzed.Jbutyloksykarfoonylo- aminowa przez traktowanie kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym, grupe arylo- lub arylonisko- alkilotioamiowa przez traktowanie substancja nu- kleofilowa /na przyklad kwasem siarkowym/, gru¬ pe arylosulfonyloaminowa za pomoca redukcji elek¬ trolitycznej, grupe l-niskoalkoksykarbonylo-2-pro-103 042 33 34 pylidenoaminowa przez traktowanie wodnym roz¬ tworem kwasu mineralnego lub grupe Illrzed.-bu- tyloksykarbonyloksylowa przez traktowanie kwa¬ sem mrówkowym albo trójfluorooctówym albo gru¬ pe 2,2;24rójchlorometoksykarbonyloksylowa przez traktowanie chemicznym srodkiem redukujacym /na przyklad cynkiem w obecnosci wodnego roz¬ tworu kwasu octowego/ lub grupe dwufenylome- toksykarbonylowa przez traktowanie kwasem mrów¬ kowym lufo trójfluorooctówym albo przez hydro- jgenólize albo €,€'-dwupodstawiona grupe fosfono- wa przez traktowanie halogenkiem metalu alkalicz¬ nego. ' W dajacym sie otrzymac wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1 lub 12 z chroniona, zwlaszcza zestryfikowana grupa karboksylowa o wzorze —0/=0/—RA2 mozna grupe te; znana metoda, na przyklad w zaleznosci od rodzaju RA2 przeprowa¬ dzic w wolna grupe karboksylowa.Grupe karboksylowa, zestryfikowana na przyklad nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza metylo¬ wym* lub etylowym albo rodnikiem benzylowym w szczegókiosci w zwiazku 2-cefemdwyim ó wzorze 2. mozna przeksztalcic w wolna grupe karboksylo¬ wa przez hydrolize w srodowisku slabo zasadowym, na przyklad przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przyklad wodoro¬ tlenku sodowego albo potasowego korzystnie przy pH wynoszacym od okolo 9 do 10 i ewentualnie w obecnosci nizszego alkanolu. Grupe karboksylo¬ wa, zestryfikowana odpowiednia grupa 2-chloro- niskoalkilo- lub arylokarbonylometylowa mozna rozszczepic na przyklad przez traktowanie che¬ micznym srodkiem redukujacym, na przyklad me¬ talem, na przyklad cynkiem lub redukujaca sola, jak na przyklad sola chromowa, na przyklad chlor¬ kiem chromowym zazwyczaj w obecnosci srodka oddajacego wodór, który razem z metalem jest w stanie wytwarzac wodór in stitu nascendi, jak na przyklad kwasu, przede wszystkim kwasu octowe¬ go jak tez mrówkowego albo alkoholu, przy czym korzystnie dodaje sie wody zas grupe karboksylo¬ wa zestryfikowana grupa arylokarbonylometylowa równiez przez traktowanie substancja nukleofilo- wa, korzystnie solotwórcza jak na przyklad tiofe- nolanem sodu lub jodkiem sodowym.Grupe karboksylowa, zestryfikowana odpowie¬ dnia grupa arylometylowa mozna rozszczepic, na przyklad przez naswietlanie, korzystnie swiatlem nadfiolkowym,. na przyklad o dlugosci fali poni¬ zej 290 m^i, jesli grupe arylometylowa stanowi na przyklad rodnik benzylowy, ewentualnie podsta¬ wiony w pozycji 3-, 4- l/lub 5- na przyklad niz¬ szym rodnikiem alkoksylowym i/lub grupami ni¬ trowymi, albo swiatlem' nadfiolkowym o wiekszej dlugosci fali, na przyklad powyzej 290 mji jesli grupe arylometylowa stanowi na przyklad rodnik benzylowy podstawiony w pozycji 2 jedna grupa . nitrowa.Grupe karboksylowa, zestryfikowana odpowie¬ dnio podstawionym rodnikiem metylowym, na przy¬ klad Illrzed.-butylowym lub dwufenylometylowym mozna rozszczepic na przyklad przez traktowanie Odpowiednim srodkiem kwasnym, na przyklad kwa¬ sem mrówkowym lub trójfluorooctówym, ewentual¬ nie z* dodatkiem zwiazku nukleofilowego jak na przyklad fenolu lub anizolu zas aktywowana, zestry¬ fikowana grupe karboksylowa oraz grupe karbo- ksylowa bedaca w postaci bezwodnika mozna roz¬ szczepic przez hydrolize, na przyklad przez trakto¬ wanie wodnym roztworem substancji kwasnej lub slabo zasadowej, jak na przyklad kwasu solnego lub wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego albo wodnym roztworem buforu z fosforanu pota¬ sowego o pH od okolo 7 do okolo 9, a hydrogeno- litycznie rozszczepialna,, zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa rozszczepia sie za pomoca hydrogenoli- zy, na przyklad przez traktowanie wodorem w o- becnosci katalizatora z metalu szlachetnego, na przyklad katalizatora palladowego.Grupe karboksylowa, zabezpieczona przez sililo- wanie lub stannylowanie mozna uwolnic zwykla metoda przez traktowanie woda lub alkoholem.Otrzymane zwiazki cefemowe o wzorze 1 i 2 mozna przez utlenianie odpowiednimi srodkami u- tleniajacymi,. na przyklad ponizej opisanymi prze¬ prowadzic w 1-tlenki odpowiednich zwiazków 3- -cefemowych o wzorze 1. Otrzymane 1-tlenki 3- 26 -cefempzwiazków o wzorze 1 mozna przez redukcje odpowiednimi srodkami redukujacymi, jak na przy¬ klad nizej opisanymi, zredukowac do odpowiednich 3-cefemózwiazków o wzorze 1. W przypadku tyoh reakcji nalezy zwracac uwage na to, zeby — jesli to konieczne — wolne grupy funkcyjne byly ochro¬ nione i.ewentualnie pózniej uwolnione.Otrzymane zwiazki cefemowe mozna izomeryzo- wac. Otrzymane zwiazki 2-cefemowe o wzorze 2 lub otrzymane mieszaniny zwiazków B- i 3-cefe- mowych mozna wiec przeprowadzic w odpowiednie 3^cefemozwiazki o wzorze 1 gdy izomeryzuje sie zwiazek 2-cefemowy o wzorze 2 lub mieszanine, skladajaca sie z 2- i 3-cefemozwiazków, w których wolne grupy funkcyjne ewentualnie, na pfzyklad 40 jak podano, moga byc przejsciowo chronione. Moz¬ na przy tym zastosowac, na przyklad zwiazki 2- -cefemowe o wzorze 2, w którym grupe o wzorze —C/=0/—R2 stanowi wolna lub chroniona grupa karboksylowa, przy czym chroniona grupa karbo- 45 ksylowa moze byc utworzona podczas reakcji.Zwiazek 2-cefemowy o wzorze 2 mozna wiec izo- meryzowac gdy traktuje sie go srodkiem zasado¬ wym i z ewentualnie otrzymanej mieszaniny rów¬ nowagowej zwiazków 2- i 3-cefemowych wyodreb- 50 nia odpowiedni zwiazek 3-cefemowy o wzorze 1.Odpowiednimi srodkami izomeryzujacymi sa na przyklad zawierajace azot zasady organiczne,, jak na przyklad trzeciorzedowe, heterocykliczne zasa¬ dy o charakterze aromatycznym, a przede wszy- 55 stkim zasady alifatyczne, azacykloalifatyczne lub aryloalifatyczne, jak na przyklad N,N,N-trójni5ko- alkiloaminy, na przyklad N^N^-trójmetyloamina, N,N-dwumetylo^N-etyloamina, N,N,N-trójetyloami- na lub N,N-dwuizopropylo-N-etyloamina, N-nisko- 60 alkiloazacykloajkany, jak na przyklad N-metylopi- perydyna albo N-fenyloniskoalkilo-N,N-dwunisko- alkiloaminy, jak na przyklad N-benzylo-N,N-dwu- metyloamina, jak równiez ich mieszaniny, na przy¬ klad mieszanina zasady typu pirydynowego, na 65 przyklad pirydyny i N,N,N-trójniskoalkiloaminy,103 042 36 na przyklad pirydyny i trójetyloaminy. Mozna na¬ stepnie stosowac takze nieorganiczne lub organicz¬ ne sole zasad, zwlaszcza srednio-mocnych i moc¬ nych zasad ze slabymi kwasami, jak na przyklad sole metali alkalicznych lub amonowe kwasów niskoalkanokarboksylowych, na przyklad octan so¬ dowy, octan trójetyloaminowy lub octan N-mety- lopiperydyny jak równiez inne analogiczne zasady lub mieszaniny tego rodzaju srodków zasado¬ wych.Powyzsza izomeryzacje za pomoca srodków za¬ sadowych' mozna przeprowadzac, na przyklad w . obecnosci pochodnej kwasu karfooksylowego nada¬ jacego sie do utworzenia bezwodnika mieszanego, a wiec bezwodnika lub halogenku kwasu karbo- ksylowego na przyklad za pomoca pirydyny w o- becnosci bezwodnika kwasu octowego. Reakcje przeprowadza sie przy tym korzystnie w srodo¬ wisku bezwodnym, bez rozpuszczalnika lub w o- becnosci rozpuszczalnika, jak na przyklad ewen¬ tualnie chlorowcowanego, na przyklad chlorowa¬ nego, weglowodoru alifatycznego, cykloalifatycz- nego lub aromatycznego albo mieszaniny rozpusz¬ czalników, przy czym zasady, uzyte jako reagen¬ ty i ciekle w warunkach reakcji, moga równoczes¬ nie sluzyc jako rozpuszczalniki. Reakcje powyz¬ sza przeprowadza sie — jesli to konieczne — sto¬ sujac chlodzenie lub ogrzewanie, korzystnie w za¬ kresie temperaturowym od okolo —B0°C do oko¬ lo +'l!00oC w atmosferze gazu obojetnego, na przy¬ klad w atmosferze azotu i/lub w zamknietym na¬ czyniu.Otrzymywane w ten sposób zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1 mozna znana metoda, na przyklad przez adsorpcje i/lub krystalizacje, oddzielic od ewen¬ tualnie jeszcze obecnych zwiazków 2-cefemowych 0 wzorze Q.Izomeryzacje zwiazków 2-cefemowych o wzo¬ rze 2 mozna takze przeprowadzic w ten sposób, ze zwiazki te utlenia sie w pozycji 1 a nastepnie — jesli potrzeba — otrzymana mieszanine izome¬ rów 1-tlenków zwiazków S^cefemowych o wzorze 1 rozdziela i tak uzyskane 1-tlenki odpowiednich zwiazków 3-cfemowych poddaje sie redukcji.Srodkami utleniajacymi, odpowiednimi do utle¬ niania zwiazków 2-cefemowych w pozycji 1 sa nieorganiczne kwasy nadtlenowe, wykazujace po¬ tencjal redukcyjny co najmniej +'1,5V i zlozone z pierwiastków niemetalicznych, organiczne kwasy nadtlenowe lub mieszaniny zlozone z nadtlenku wodoru i kwasów, w szczególnosci organicznych kwasów karboksylowych o stalej dysocjacji co naj¬ mniej 10_B. Odpowiednimi nieorganicznymi kwa¬ sami nadtlenowymi sa kwas nadjodowy i kwas nadtlenosiarkowy. Organicznymi kwasami nadtle¬ nowymi sa odpowiednie kwasy nadkarboksylowe i nadsulfonowe, które dodaje sie jako takie lub które mozna'utworzyc in situ przez uzycie co naj¬ mniej jednego równowaznika nadtlenku wodoru i kwasu kanboksylowego. Korzystnie jest przy tym stosowac duzy nadmiar kwasu karboksylowego, jesli na przyklad jako rozpuszczalnika uzywa sie kwasu octowego. Odpowiednimi kwasami nadtle¬ nowymi sa na przyklad: kwas nadmrówkowy, nad¬ octowy, nadtrójfluorooctowy ,nadmaleinowy, nad- benzoesowy, mononadftalowy lub p-toluenonadsul- fonowy.Utlenianie mozna takze przeprowadzic stosujac nadtlenek wodoru z katalitycznymi ilosciami kwa- su o stalej dysocjacji co najmniej I10-5, przy czym stosowac mozna niskie stezenie, na przyklad 1—2% i mniej, ale tez wieksze ilosci kwasu. Skutecz¬ nosc mieszaniny zalezy przy tym w pierwszym rze¬ dzie od mocy kwasu. Odpowiednimi mieszaninami w sa, na przyklad mieszaniny nadltenku wodoru z kwasem octowym nadchlorowym lub trójlluoro- octowym.Utlenianie powyzsze mozna przeprowadzic w obecnosci odpowiednich katalizatorów. Mozna wiec na przyklad utlenianie za pomoca kwasów nad- karboksylowych katalizowac obecnoscia kwasu o stalej dysocjacji co najmniej 10-5, przy czym sku¬ tecznosc zalezy od jego mocy. Kwasami przydat¬ nymi jako katalizatory sa, na przyklad kwas octo- * wy, nadchlorowy i trójfluorooctowy. Zazwyczaj stosuje sie co najmniej równomolowe ilosci srodka utleniajacego, korzystnie nieduzy nadmiar wyno¬ szacy od okolo 10% do okolo 20%. Utlenianie pro¬ wadzi sie w lagodnych warunkach, na przyklad w 26 temperaturze od okolo -50°C do okolo + 100°C, korzystnie od okolo — 10°C do okolo +40°C.W tak otrzymywanych l^tlenkach zwiazków 3-ce- femowych o wzorze 1, zwlaszcza w tych zwiazkach, w których R*l9 BP± i Rz maja wyzej podane uprzy¬ wilejowane znaczenie, mozna grupy Rai, Rbi i/lub Rt wewnatrz zdefiniowanego zakresu przeksztal¬ cic w siebie, odszczepiac lub wprowadzac. Miesza¬ nine izomerów a i pni-tlenków mozna rozdzielic na przyklad za pomoca chromatografii.Redukcje 1-tlenków zwiazków 3-cefemowych o wzorze 1 mozna przeprowadzic znanym sposobem przez traktowanie srodkiem redukujacym, jesli po¬ trzeba, w obecnosci srodka aktywujacego. Srodka- ^ mi redukujacymi moga byc: wodór aktywowany katalitycznie, przy czym stosuje sie katalizatory z metali szlachetnych, -zawierajace pallad, platyne lub rod i które uzywa sie ewentualnie wraz z od¬ powiednim nosnikiem, takim jak wegiel lub siar- 45 czan baru; redukujace kationy cyny, zelaza, mie¬ dzi lub manganu, które stosuje sie w postaci od¬ powiednich zwiazków lub komplekscw nieorga¬ nicznych lub organicznych, na przyklad jako chlo¬ rek, fluorek, octan lub mrówczan cynawy, chlorek, 50 siarczan, szczawian lub bursztynian zelazawy, chlorek, benzoesan lub tlenek miedziawy lub chlo¬ rek, octan lub tlenek manganawy albo jako kom¬ pleksy, na przyklad z kwasem etylenodwuamino- czterooctowym lub 'kwasem nitrylotrójoctowym; S5 redukujace aniony podsiarczynowe, jodowe lub ze- lazicyjankowe, które stosuje sie w postaci odpo¬ wiednich soli nieorganicznych lub organicznych, jak na przyklad podsiarczynu sodowego lub pota¬ sowego, jodku lub zelazicyjanku sodowego lub po- eo tasowego albo w postaci odpowiednich kwasów, jak na przyklad jodowodorowego; redukujace trój¬ wartosciowe, nieorganiczne lub organiczne zwiazki fosforu, jak fosfiny, a dalej estry, amidy i halo¬ genki kwasu fosfinowego, fosfonowego lub fosfo- 65 rawego, jak równiez odpowiadajace tymze zwiaz- 35103 042 37 38 18 kom fosforotlenowym zwiazki fosforosiarkowe, w których rodniki organiczne sa w pierwszym rze¬ dzie rodnikami alifatycznymi, aromatycznymi lub aryloalifatycznyimi, na przyklad stanowia ewentual¬ nie podstawione rodniki niskoalkilowe, fenylowe lub fenyloniskoalkilowe, jak na przyklad trójfeny- lofosfina, trój-njbutylofosfina, ester metylowy kwa¬ su dwufenylofosfinowego, dwufenylochlorofosfina, fenylodwuchlorofosfina, ester dwumetylowy kwa¬ su benzenofosfonowego, ester metylowy kwasu bu- Unofosfonowego, ester trójfenylowy kwasu fosfo¬ rawego, ester trójmetylowy kwasu fosforawego, trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu itd.; redu¬ kujace zwiazki chlorowcosilanowe majace co naj¬ mniej jeden atom wodoru zwiazany z atomem krze¬ mu i które oprócz chlorowca na przyklad chloru, bromu lub jodu moga takze zawierac rodniki or¬ ganiczne, jak na przyklad alifatyczne lub aroma¬ tyczne, na przyklad ewentualnie podstawione rod¬ niki niskoalkilowe lub fenylowe jak chlorosilan, bromosilan, dwu- lub trójchlorosilan, dwu- lub trójbromosilan, dwufenylochlorosilan, dwumetylo- chlorosilan itd.; redukujace czwartorzedowe sole chlorometylenoiminowe, w szczególnosci — chlor¬ ki lub — bromki, w 'których grupa iminowa jest podstawiona jednym dwuwartosciowym lub dwo¬ ma jednowartosciowymi rodnikami organicznymi, na przyklad ewentualnie podstawionymi rodnika¬ mi niskoalkilenowymi lub niskoalkilowymi, jak na przyklad chlorek Njchlorometyleno-N,N-dwuetylo- iminowy lulb chlorek N-chlorornetylenopirolidynio- wy; oraz kompleksowe wodorki metali, jak boro¬ wodorek sodowy, w obecnosci odpowiednich srod¬ ków aktywujacych, jak chlorek kobaltowy oraz dwuchlorek boranu.Srodkami aktywujacymi, stosowanymi wraz z ty¬ mi z wyzej wymienionych srodków redukujacych, które same nie maja wlasciwosci kwasów Lewi¬ sa, to znaczy takimi które stosuje sie przede wszy¬ stkim wraz z trójwartosciowymi fosforowymi srodkami redukujacymi zawierajacymi podsiarczyn, jod lub cyjanek zelazawy i niechlorowiec, sa w szczególnosci halogenki organicznych kwasów kar- boksylowych i sulfonowych, nastepnie halogenki siarki, fosforu lub krzemu z taka sama lub wiek¬ sza stala hydrolizy drugiego rzedu niz chlorek ben¬ zoilu, na przyklad fosgen, chlorek oksalilu, chlo¬ rek lub bromek kwaisu octowego, chlorek kwasu chlorooctowego, chlorek kwasu piwalinowego, chlo¬ rek kwasu 4-metoksybenzoesowego, chlorek kwasu 4-cyjanobenzoesowego, chlorek kwasu p-toluenosul- fonowego, chlorek kwasu metanosulfonowego, chlo¬ rek tionylu, tlenochlorek fosforu, trójchlorek fos¬ foru, trójibromek fosforu, fenylodwuchlorofosfina, dwuchlorek kwasu benzenofosfonowego, dwuetylo- chlorosilan lub trójchlorosilan, nastepnie odpowie¬ dnie bezwodniki kwasowe, jak bezwodnik kwasu trójfluorooctowego lub cykliczne sulfony jak eta- nosulfon, 1^-propanosulfon, 1,4-butanosulfon lub 1,3-heksanosulfon. Redukcje przeprowadza sie ko- w rzystnie w obecnosci rozpuszczalników lub ich mieszanin, których wybór przede wszystkim okres¬ lony jest rozpuszczalnoscia substancji wyjsciowych i doborem srodka redukujacego a wiec na przy¬ klad nizszych kwasów alkanokarboksylowych lub os 95 05 ich estrów, jak na przyklad kwasu octowego i oc¬ tanu etylu w przypadku redukcji katalitycznej i na przyklad ewentualnie podstawionych, jak chlorow¬ cowanych lub nitrowanych weglowodorów alifa- i tycznych, cykloaliifatycznych, aromatycznych lub a- ryloalif&tycznjch, na przyklad benzenu, chlorku metylenu, chloroformu lub nitrometanu, odpowie¬ dnich pochodnych kwasów, jak estrów lub nitryli nizszych kwasów alkanokarboksylowych, na przy¬ klad octanu etylu lub acetonitrylu albo amidów kwasów nieorganicznych lub organicznych, na przy¬ klad dwuraetylatormamidu, dwumetyloacetamidu albo szescioittetykfoEforoamidu, eterów jak na przyklad eteru etylowego, czterowodorofuranu lub dwuofcsanu, ketonów, na przyklad acetonu lub sulfonów, zwlaszcza sulfonów alifatycznych, na przyklad dwutnetylosulfonu lub czterometylenosul- fonu itd., wraz z chemicznymi srodkami reduku¬ jacymi, pity czym rozpuszczalniki nie zawieraja wody. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w tempe¬ raturze od - okolo -20*C do okolo lOO^C, przy czym w przypadku stosowania bardzo reaktyw¬ nych srodków aktywujacych reakcje mozna prze¬ prowadzic w nizszych temperaturach.W tak otrzymanych zwiazkach 3-cefemowycli o wzorze 1 mozna K*!, Rbi i/lub R* jak wyzej opisano, przeprowadzic w inne grupy R3!, Bi\ lub R2.Sole zwiazków o Wzorze 1 mozna wytwarzac znana metoda. Mozna wiec utworzyc sole tych zwiazków z grupami kwasowymi, na przyklad przez traktowanie zwiazkami metali, jak na przyklad solami metalu alkalicznego odpowiednich kwasów karboksylowych, na przyklad sola sodowa kwasu a-etoksykapronowego albo amoniakiem lub odpo¬ wiednia organiczna amina, przy czym korzystnie stosuje sie ilosci stechiometryczne lub jedynie ma¬ ly nadmiar srodka solotwórczego. Kwasne sole ad¬ dycyjne zwiazków o wzorze 1 i 2 z grupami zasa¬ dowymi otrzymuje sie zwykla metoda, na przy¬ klad przez traktowanie kwasem lub odpowiednim wymieniaczem anionowym. Sole wewnetrzne zwiaz¬ ków o wzorze 1 i 2, zawierajacych solotwórcza grupe aminowa i wolna grupe karboksylowa moz¬ na utworzyc na przyklad przez zobojetnienie soli, jak na przyklad kwasnych soli addycyjnych do punktu izoelektrycznego, na przyklad za pomoca slabych zasad lub przez traktowanie cieklymi wy¬ mieniaczami jonów. W analogiczny sposób mozna wytworzyc sole 1-tlenków zwiazków o . wzorze 1 z grupami solotwórczymi.Sole mozna zwyklym sposobem przeksztalcic w wolne zwiazki, na przyklad sole metali i amono¬ we, na przyklad przez traktowanie odpowiednimi kwasami, a kwasne sole addycyjne, na przyklad przez traktowanie odpowiednim srodkiem zasado¬ wym.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna znany¬ mi metodami rozdzielic na poszczególne izomery, na przyklad mieszaniny izomerów diastereoaae- rycznych, na przyklad przez frakcjonowana kry¬ stalizacje, chromatografie adsorpcyjna /chromato¬ grafia kolumnowa albo cienkowarstwowa/ lub in¬ nymi dogodnymi metodami rozdzielania. Otrzyma¬ ne racematy mozna zwyklym sposobem, ewentual-39 103 042 40 nie po wprowadzeniu odpowiednich ugrupowan so- lotwórczych rozdzielic na antypody optyczne, na przyklad przez utworzenie mieszaniny soli diaste- reomerycznych z optycznie czynnymi srodkami so- lotwórczymi, rozdzielenie mieszaniny na sole dia- stereomeryczne i przeprowadzenie soli w wolne zwiazki albo przez frakcjonowana krystalizacje z optycznie czynnych zwiazków.Sposób obejmuje takze takie formy wykonaw¬ cze wedlug których zwiazki otrzymane jako pro¬ dukty posrednie stosuje sie jako substancje wyj¬ sciowe i z nimi przeprowadza sie pozostale etapy sposobu albo sposób przerywa sie na jakimkol¬ wiek etapie.Substancje wyjsciowe moga byc nastepnie stoso¬ wane w postaci pochodnych lub utworzone podczas reakcji. Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjsciowe i tak dobiera warunki reakcji zefoy dojsc do zwiazków wymienionych powyzej jako szczególnie korzystnych. W zwiazkach wyjsciowych o wzorze 5 dajaca sie usuwac grupa Y jest ko¬ rzystnie grupa —S02—R5, w której R* ma podane, ale w szczególnosci wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku rózni sie od znanych dotychczas sposobów tym, ze wychodzi sie.z ta¬ kich, latwo dostepnych substancji wyjsciowych, w szczególnosci z 1-tlenków fermentacyjnie wytwa¬ rzanej penicyliny G lufo V i z kwasu 6-amdnopeni- cylanowego, których reaktywne grupy moga byc jakakolwiek znana metoda chronione i po Reakcji latwo z powrotem uwolnione, oraz tym, ze potrzeb¬ ne wedlug wynalazku produkty posredniej wy¬ twarza sie z wysoka wydajnoscia. ^ Stosowane wedlug wynalazku sufostancje wyjscio¬ we o wzorze 5 mozna wytwarzac na przyklad we¬ dlug nastepujacego schematu reakcji.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 sa znane lub mozna je wytwarzac znanymi sposobami. Zwiazki o wzorze 7, w którym Y oznacza —S~R4 sa tak¬ ze znane lub mozna je wytwarzac wedlug patentu holenderskiego 7208 6?!.Zwiazki o wzorze 7, w którym Y oznacza —S02—R5, mozna otrzymac ze zwiazków o wzo¬ rze 6, poddajac je reakcji z kwasem sulfinowym o wzorze HS02—R5 lub z cyjankiem sulfonylu o wzo¬ rze N=C—SOg—R5. Zwiazki o wzorze 7, w któ¬ rym Y oznacza —S—SOf—R5, mozna otrzymac ze zwiazków o wzorze 6, poddajac je reakcji z 4cwa- sem tiosulfonowym o wzorze H—SHS02—R5.Reakcja nastepuje w obojetnym rozpuszczalniku lufo mieszaninie rozpuszczalników, na przyklad w ewentualnie chlorowcowanym, na przyklad chlo¬ rowanym weglowodorze alifatyoznym, cykloalifa- tycznym lub aromatycznym, takim jak pentan, hek¬ san, cykloheksan, benzen, toluen, chlorek metyle¬ nu, chloroform lub chllarobenzen alfoo w alifatycz¬ nym, cykloalifatycznym lub aromatycznym alkoho¬ lu takim jak nizszy alkanol, na przyklad metanol, etanol, cykloheksanol lub fenol lufo w polihydro- zwiazku, na przyklad polihydroksylanie, jak na przyklad w nizszym dwUhydroksyalkanie, na przy¬ klad glikolu etylenowym lub propylenowym, w '•oizszym ketonie, jak na przyklad acetonie lub me- tyloetyloketonie, w rozpuszczalniku z gatunku* ete¬ rów, jak na przyklad eterze etylowym, dwuoksa- nie lub czterowodorofuranie, w nizszym amidzie kwasu karboksylowego, jak na przyklad w dwu- metyloformamidzie lub dwumetyloacetamidzie, w nizszym sulfotlenku dwualkilowym, jak na przy¬ klad w sulfotlenku dwumetylowym i tym podob¬ nych albo w ich mieszaninach.Reakcja przebiega w temperaturze pokojowej lufo korzystnie podwyzszonej, na przyklad w tempe- W raturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika, ewentual¬ nie w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosferze azotu.Reakcje z cyjankiem sulfonylu o wzorze N=C— —S02—R6 przyspiesza dodatek zwiazków dostar- czajacych aniony chlorowców. Odpowiednimi zwiaz¬ kami dostarczajacymi aniony chlorowców, sa na przyklad czwartorzedowe halogenki amoniowe, zwlaszcza chlorki i bromki amoniowe, jak na przy¬ klad ewentualnie podstawione w nizszych rodni- kach alkilowych na przyklad rodnikiem arylowym, takim jak fenylowy jedno- lub wielopodstawione halogenki czteronisikoalkiloaimoniowe, na przyklad chlorek lub bromek czteroetylo- lub foenzylotrój- etyloaminy. Zwiazki dostarczajace aniony chlorow- 28 ca dodaje sie w ilosci od okolo 1 do okolo 50 pro¬ cent molowych, korzystnie w ilosci od oklo 2i az do 5 procent molowych.Zwiazki o wzorze 7, w którym Y oznacza —S02—R5 oraz o wzorze 7, w którym Y stanowi —S—S02—R5 mozna otrzymac takze wtedy gdy zwiazek o wzorze 7, w którym Y oznacza —S—R4, poddaje sie reakcji z sulfonianem metalu ciezkie¬ go o wzorze Mn+/S02—R^/n albo z tiosulfonianem metalu ciezkiego o wzorze Mn+/S—SOjRs/^ w któ- 85 rym M stanowi kation metalu ciezkiego, a n ozna¬ cza wartosciowosc tego kationu. Odpowiednimi do tego celu sulfonianami lufo tiosulfonianami metali ciezkich sa zwlaszcza takie, które w uzytym sro¬ dowisku reakcji maja wiekszy jonowy iloczyn roz- 40 puszczalnosci niz powstajace podczas reakcji zwiaz¬ ki metali ciezkich o wzorze Mn+/—£5—R*/n. Odpo¬ wiednimi kationami metali ciezkich Mn+ sa zwlasz¬ cza te, które tworza szczególnie trudno rozpuszczal- 45 ne siarczki. Naleza do nich na przyklad jedno- lub dwuwartosciowe kationy miedzi, rteci, srebra i cyny, przy czym najkorzystniejsze sa kationy mie¬ dzi4-*- i srebra*.Sulfonian lub tiosulfonian metalu ciezkiego mo- 50 ze foyc stosowany jako taki lub utworzony in situ podczas reakcji, na przyklad z kwasu sulfonowe¬ go o wzorze HSOgRs lub z kwasu tiosulfonowego o wzorze H—S—S02—R5 alfoo z jego rozpuszczal¬ nej soli, na przyklad soli metalu alkalicznego, na 55 przyklad soli sodowej oraz soli metalu ciezkiego, której iloczyn rozpuszczalnosci jest wiekszy niz iloczyn rozpuszczalnosci powstajacego sulfonianu albo tiosulfonianu metalu ciezkiego, na przyklad azotanu, octanu lub siarczanu metalu ciezkiego, w na przyklad azotanu srebra, dwuoctanu rteciowe¬ go lub siarczanu miedziowego lub tez rozpuszczal¬ nego chlorku, jak na przyklad dwuwodzianu chlor¬ ku cynawego.Reakcja zwiazku o wzorze 7, w którym Y ozna- %5 cza S—Ra z sulfonianem metalu ciezkiego o wzó-103 042 41 42 rze Mn+/S02—R6/n lub tiosulfonianem metalu ciez¬ kiego o wzorze M™-/s—S02—R5/n moze przebiegac w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w wo¬ dzie albo mieszaninie rozpuszczalników, skladaja¬ cej sie z wody i rozpuszczalnika mieszajacego sie 5 z woda. Odpowiednimi, obojetnymi rozpuszczalni¬ kami sa, na przyklad alifatyczne, cykloalifatyczne lub aromatyczne weglowodory, jak pentan, hek¬ san, cykloheksan, benzen, toluen, ksylen albo ali¬ fatyczne, cykloalifatyczne lub aromatyczne alkoho- io le, jak nizsze alkanole, na przyklad metanol, eta¬ nol, cykloheksanol lulb fenol, polihydroksyzwiaz¬ ki, jak polihydroksyalkany, na przyklad nizsze dwuhydroksyalkany jak glikol etylenowy lub pro¬ pylenowy, estry kwasów karboksylowych, na przy- 15 klad nizsze estry alkilowe nizszych kwasów karbo¬ ksylowych, jak octan etylu, nizsze ketony, jak ace¬ ton lub metyloetyloketon, rozpuszczalniki z ga¬ tunku eterów jak dwuoksan, czterowodorofuran lub 20 poliestry, jak dwuetoksyetan, nizsze amidy kwa¬ sów karboksylowych, jak dwumetyloformamid, niz¬ sze nitryle alkilowe, jak acetonitryl lub nizsze sul- fotlenki, jak sulfotlenek dwumetylu.W wodzie lub zwlaszcza w mieszaninach wody 25 i jednego z wymienionych rozpuszczalników wlacz¬ nie z emulsjami, reakcja przebiega zwykle znacz¬ nie szybciej niz w samych tylko rozpuszczalnikach organicznych. Temperatura reakcji równa jest za¬ zwyczaj temperaturze, pokojowej, jednakze celem ^ zwolnienia szybkosci reakcji mozna ja obnizyc al¬ bo tez, celem przyspieszenia reakcji, podwyzszyc mniej wiecej az do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika, przy czym mozna reakcje prowa¬ dzic pod cisnieniem normalnym lub podwyzszo- 35 nym. W otrzymanym zwiazku o wzorze 7 mozna grupe Ra!, Rfcj lub RA2 przeksztalcic w inna grupe Rai» R!bi lub RA2l przy czym mozna zastosowac reakcje analogiczne do tych, które podano dla przeksztalcenia tych grup w przypadku zwiazków 40 o wzorze 1 lub 2.'W etapie 2 i 3 lub 2a mozna zwiazek o wzorze 7 przez oksydacyjna odbudowe grupy metylenowej do grupy keto przeksztalcic w zwiazek o wzo¬ rze9. 45 Oksydacyjne odszczepienie grupy metylenowej w zwiazkach o wzorze 7 z wytworzeniem grupy keto mozna przeprowadzic przez traktowanie ozo¬ nem z utworzeniem zwiazku ozonkowego o wzo¬ rze 8. Ozon stosuje sie przy tym zazwyczaj w obec- 50 nosci rozpuszczalnika, jak na przyklad alkoholu, na przyklad nizszego alkanolu jak metanol lub etanol, ketonu jak na przyklad nizszego alkanonu, na przyklad acetonu, ewentualnie chlorowcowane¬ go weglowodoru alifatycznego, cykloalifatycznego a5 lub aromatycznego jak na przyklad chlorowconisko- alkanolu, jak chlorek metylenu lub czterochlorek wegla lub mieszaniny rozpuszczalników, wlacznie , z mieszanina wodna jak tez chlodzac lub lekko ogrzewajac na przyklad w temperaturze od oko- 60 lo -90°C do okolo +40°C, Otrzymany jako produkt posredni ozonek o wzo¬ rze 8, w którym Y oznacza —S—R4, mozna ewen¬ tualnie bez wyodrebniania przez poddanie reakcji z sulfonianem metalu ciezkiego o wzorze MnVSO— $5 —R5/n lub z tiosulfonianem metalu ciezkiego o wzorze Mn+ys—S02—R5/n przeksztalcic w zwiazek o wzorze 8, w którym Y oznacza —S02—R5 lufo 8, w którym Y oznacza —S—S02—R5 analogicznie jak przy przeksztalceniu zwiazków o wzorze 7, w którym Y oznacza —S—R4, w zwiazki o wzo¬ rze 7, w którym Y oznacza —S02—R5 lub 8 w którym Y oznacza —S—S02—R5.Ozonek o wzorze 8 mozna w etapie 3- rozszcze¬ pic redukcyjnie do zwiazku o wzorze 9, przy czym mozna stosowac katalitycznie aktywowany wo<|ór, na przyklad wodór w obecnosci katalizatora uwa- darniajacego z metalu ciezkiego, na przyklad kata¬ lizatora niklowego lub palladowego, korzystnie na odpowiednim nosniku, jak weglan wapniowy lub wegiel albo chemiczne srodki redukujace, jak na przyklad redukujace metale ciezkie wlacznie ze sto¬ pami lub amalgamatami metali ciezkich, na przy¬ klad cynk w obecnosci donora wodoru, jak na przyklad kwasu na przyklad octowego lub alkoho¬ lu, na przyklad nizszego alkanolu redukujace sole nieorganiczne jak jodki metali alkalicznych, na przyklad jodek sodowy, w obecnosci donatora wo¬ doru, jak na przyklad kwasu, na przyklad octowe¬ go albo redukujacy zwiazek siarczkowy, jak na przyklad siarczek dwuniskoalkilowy, na przyklad siarczek dwumetylu, redukujacy organiczny zwia¬ zek fosforu, jak na przyklad fosfina, która moze jako podstawniki zawierac ewentualnie podstawio¬ ne alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglowodo¬ rowe, jak trójniskoalkilofosfiny, na przyklad trój- butylofosfina lub trójarylofosfiny, na przyklad trój- fenylofosfina, nastepnie fosforany zawierajace jako podstawniki ewentualnie podstawione alifatyczne rodniki weglowodorowe, jak na przyklad fosforyny trójniskoalkilowe, zazwyczaj w postaci odpowied¬ nich adduktów z alkoholami jak fosforan trójme- tylowy, albo trójamidy kwasu fosforowego, zawie¬ rajace jako podstawniki ewentualnie podstawione alifatyczne rodniki weglowodorowe, jak na przy¬ klad trójamidy kwasu szescioniskoalkilofosforawe- go, na przyklad trójamid kwasu szesciometykrfos- forawego korzystnie w postaci adduktu metanolo¬ wego albo czterocyjanoetylen. Rozszczepianie za¬ zwyczaj nie wyodrebnianego ozonku nastepuje przewaznie w warunkach stosowanych przy jego wytwarzaniu, to znaczy w obecnosci odpowiednie¬ go rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalni¬ ków, jak równiez z uzyciem chlodzenia lub lekkie¬ go ogrzewania.Zwiazki enolowe o wzorze 9 moga miec takze tautomeryczna postac ketonowa. Zwiazek enolowy o wzorze 9, w którym Y oznacza —S—R4 mozna przez poddanie reakcji z sulfonianem metalu ciez¬ kiego o wzorze Mn+,/B02—R5/n lub z tiosulfonianem metalu ciezkiego o wzorze M^+ys—S02—Rs/n prze¬ ksztalcic w zwiazek o wzorze 9, w którym Y ozna¬ cza ^S02—Rs lub o wzorze 9, w którym Y ozna¬ cza —S—S02—R5, analogicznie jak przy przeksztal¬ caniu zwiazków o wzorze 7, w którym Y ozna¬ cza —S—R4 w zwiazki o wzorze 7, w którym Y oznacza —S02—R5 lub o wzorze 7, w którym Y oznacza —S—S02—R5. W otrzymanym zwiazku o wzorze 9 grupe R^, Rbt lub RA* przeksztalcic w103 042 43 44 Inna grupe Ra^ BP± lub RAt przy czym mozna za¬ stosowac reakcje analogiczne jak w przypadku przeksztalcania tych grup w zwiazkach o wzorze 1 lub 2.Otrzymany zwiazek enolowy o wzorze 8 prze- . ksztalca sie w 4 etapie za pomoca zeterowania, w zwiazek o wzorze 5.Do wytworzenia niskoalkilowych i ewentualnie podstawionych a-fenyloniskoalkilowych enoloete- rów o wzorze 5 stosuje sie jako odczynnik eteru- jacy na przyklad odpowiedni zwiazek dwuazowy, na przyklad dwuazoalkan jak na przyklad dwu- azometan, dwuazoetan, ,dwuazo-n-butan, lub ewen¬ tualnie podstawiony a-fenylodwuazoniskoalkan na przyklad fenylo- lub dwufenyloazometan. Substan¬ cje te stosuje sie w obecnosci odpowiedniego obo¬ jetnego rozpuszczalnika, jak na przyklad alifatycz¬ nego, lub aromatycznego weglowodoru jak heksan, cykloheksan, benzen lub toluen, chlorowcowanego weglowodoru alifatycznego, na przyklad chlorku metylenu, nizszego alkanolu, na przyklad meta¬ nolu, etanolu lub Illrzed.-butanolu albo eteru, jak na przyklad eteru dwuniskoalkilowego, na przyklad eteru etylowego lub cyklicznego eteru, na przy¬ klad czterowodorofuranu lub dwuoksanu albo mie¬ szaniny rozpuszczalników i w zaleznosci od zwiaz¬ ku dwuazowego z uzyciem chlodzenia, w tempe¬ raturze pokojowej lub lekko ogrzewajac a nastep¬ nie — jesli to konieczne — w zamknietym naczy¬ niu i/lub w atmosferze gazu obojetnego na przy¬ klad w atmosferze azotu.Niskoalkilowe i ewentualnie podstawione a-fe- nyloniskoalkilowe enoloetery o wzorze 5 mozna na¬ stepnie wytworzyc przez traktowanie zwiazku eno- lowego o wzorze 9 reaktywnym estrem odpowied¬ niego alkoholu o wzorze Rt—OH.Odpowiednimi estrami sa przede wszystkim estry mocnych kwasów nieorganicznych lulb organicznych jak na przyklad chlorowcowodorowych na przy¬ klad kwasu solnego, bromowodorowego lub jodo- wodorowego, nastepnie kwasu siarkowego lub kwa¬ sów chlorowcosiarkowych, na przyklad kwasu fluorosiarkowego albo mocnych, organicznych kwa¬ sów sulfonowych, jak na przyklad ewentualnie na przyklad chlorowca, jak fluor, podstawionych niz¬ szych kwasów alkanosulfonowych lub aromatycz¬ nych kwasów sulfonowych, jak na przyklad ewen¬ tualnie nizszym rodnikiem alkilowym, jak mety¬ lowy, chlorowcem jak brom i/lub grupa nitrowa podstawionych benzenosulfonowych, na przyklad kwasu metanosulfonowego, trójfluorometanosulfo- nowego lub p-toluenosUlfonowego. Substancje te, w szczególnosci siarczany dwuniskoalkilowe jak siarczan dwumetylu, nastepnie fluorosiarczany ni¬ skoalkilowe, jak fluorosiarczan metylu lub ewen¬ tualnie chlorowcem podstawione nizsze estry alki¬ lowe kwasu metanosulfonowego, na przyklad trój- fluorometanosulfonian metylu lub tez odpowiednie estry < a-fenyloniskoalkilowe jak na przyklad ester benzylowy i dwufenylometylowy, jak halogenki benzylowe i dwufenylometylowe jak na przyklad chlorki lub bromki stosuje sie zazwyczaj w obec¬ nosci rozpuszczalnika, jak na przyklad ewentualnie chlorowcowanego, na przyklad chlorowanego, ali¬ fatycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego weglowodoru, na przyklad chlorku metylenu, albo eteru, jak dwuoksan lub czterowodorofuran lub nizszego alkanolu, albo mieszaniny rozpuszczalni¬ ków. Korzystnie stosuje sie przy tym odpowiednie srodki kondensujace, jak weglany lub wodorowe¬ glany metali alkalicznych, jak na przyklad weglan lub wodoroweglan sodu lub potasu, zazwyczaj wraz z siarczanem albo zasady organiczne, jak na przy¬ klad zazwyczaj wykazujace zawade przestrzenna io trójniskoalkiloaminy, na przyklad N,N-dwuizopro- pylo-N-etyloamine korzystnie wraz z niskoalkilo- wymi chlorowcosiarczanami luib ewentualnie z podstawionymi chlorowcem nizszymi estrami alki¬ lowymi kwasu metanosulfonowego przy czym re- akcje prowadzi sie stosujac chlodzenie albo w tem¬ peraturze pokojowej lub ogrzewajac na przyklad w temperaturze od okolo —20°C do okolo 50PC i jesli potrzeba, w zamknietym naczyniu i/lub w atmosferze gazu obojetnego na przyklad w atmo- sferze azotu.Reakcje eterowania mozna zazwyczaj przyspie¬ szyc za pomoca katalizy transferu faz /patrz E. V.Dehmlow, Angewandte Chemie 5/1974 str. 1,87/.Jako katalizatory transferu faz mozna stosowac czwartorzedowe sole fosfoniowe a w szczególnosci czwartorzedowe sole amoniowe jak na przyklad e- wentualnie podstawione halogenki czteroalkiloamo- niowe, na przyklad chlorek, bromek luib jodek czterobutyloaminy lub tez chlorek benzylotrójety- loaminiowy w ilosciach katalitycznych lub az do równomolowych. Jako faza organiczna moze slu¬ zyc jakkolwiek nie mieszajacy sie z woda roz¬ puszczalnik, na przyklad jeden z ewentualnie chlo¬ rowcowanych, jak na przyklad chlorowany, alifa¬ tycznych, cykloalifatycznych lub aromatycznych weglowodorów jak trój- lub czterochloroetylen, dwu-, trój- lub czterochloroetan, chlorobenzen, zwlaszcza czterochlorek wegla lub tez toluen lub ksylen.Nadajace sie jako srodki kondensujace weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych, na przy¬ klad weglan lub wodoroweglan sodowy lub pota¬ sowy, fosforowy metali alkalicznych, na przyklad fosforan potasowy i wodorotlenek metalu alkalicz¬ nego, na przyklad wodorotlenek sodowy, moga byc w przypadku wrazliwych na zasady zwiazków mia¬ reczkowane do mieszaniny reakcyjnej aby wartosc pH podczas sterowania pozostawala pomiedzy 7 i 8,5.Niskoalkilowe enoloestry o wzorze 5 mozna tak¬ ze wytwarzac przez traktowanie zwiazku enolo- wego o wzorze 9 zwiazkiem zawierajacym przy tym samym atomie wegla o charakterze alifatycznym dwie lub trzy zeterowane nizszymi rodnikami alki¬ lowymi grupy hydroksylowe o wzorze R«—O, to znaczy odpowiednim acetalem lub ortoestrem, w obecnosci substancji kwasnej. Mozna wiec jako srodki eterujace sosowac, na przyklad nizsze al- kany zawierajace dwie grupy alkoksylowe przy jednym atomie wegla, jak 2,2-dwumetoksypropan, w obecnosci mocnego organicznego kwasu sulfono¬ wego, jak na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego i odpowiedniego rozpuszczalnika, jak na przyklad nizszego alkanolu, na przyklad metanolu lub sul- 50 55103 042 45 46 fotlenku* dwuniskoalkilowego lub niskoalkilenowe- go, na przyklad sulfotlenku dwumetylu lub trój- niskoalkilowego estru kwasu ortomrówkowego, na przyklad ortomrówczanu trójetylu w obecnosci moc¬ nego kwasu nieorganicznego, na przyklad kwasu siarkowego lub mocnego, oragnicznego kwasu sul¬ fonowego jak kwasu p-toluenosulfonowego i odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika jak na przyklad nizsze¬ go alkanolu, na przyklad etanolu, albo eteru /ha przyklad dwuoksanu/ i w ten sposób dojsc do zwiazków o wzorze 5 w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy na przyklad metylowy lub ety¬ lowy.Niskoalkilowe enoloestry o wzorze '5 mozna otrzy¬ mac takze wtedy gdy zwiazki enolowe o wzorze 9 traktuje sie solami trójniskoalkilooksoniowymi o wzorze /Rj/jO+A- /tak zwanymi solami Meerwei- na/ jak tez solami dwu-R30-karboniowymi o wzo¬ rze /R*Q/dCH+A- albo solami dwu-R3-haloniowymi o wzorze /Rs/2Hal+A-, w którym A- oznacza anion kwasu a Bal+ stanowi jon haloniowy, zwlaszcza bromoniowy zas R3 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy.Chodzi przy tym w pierwszym rzedzie O sole trójniskoalkiloóksaniowe jak tez sole dwuniskoaK koksykarboniowe lub dwuniskoalkilohaloniowe, a w szczególnosci o odpowiednie sole z kompleksowymi kwasami zawierajacymi fluor, jalk na przyklad od¬ powiednie czterofluorobaraaiy, szesciofluorofosfora- ny, szesciofluoroantymoniany lub szesciochloroan- tymoniany. Takimi substancjami sa, na przyklad szesciofluoroantymonian trójmetylooksoniowy lub trójetylooksoniowy, szesciochloroantymonian trój¬ metylooksoniowy albo trójetylooksoniowy, szescio- fluorofosforan trójmetylooksoniowy albo trójetylo¬ oksoniowy lub czterofluoroboran trójmetylooksonio¬ wy albo trójetylooksoniowy, szesciofluarofosforan dwumetoksykarboniowy lub szesciofluoroantymo¬ nian dwumetylobromoniowy. Powyzsze srodki ste¬ rujace stosuje sie korzystnie w obojetnym roz¬ puszczalniku na przyklad eterze lub chlorowcowa¬ nym weglowodorze, na przyklad eterze etylowym, czterowodorofuranie lub chlorku metylenu albo ich mieszaninie i jesli to konieczne w obecnosci zasady, jak na przyklad zasady organicznej, na przyklad korzystnie wykazujacej zawade sterycz- na trójniskoalkiloaminy, na przyklad N,N-dwuizo- propylo-N-etyloaminy oraz stosujac chlodzenie, w temperaturze pokojowej lub lekko ogrzewajac, na przyklad w temperaturze od okolo —20°C do oko¬ lo 50°C i jesli to konieczne w zamknietym naczy¬ niu i/lub w atmosferze gazu obojetnego, na przy¬ klad w atmosferze azotu.Objete wzorem 5 etery sililowe albo stannylo- we, to znaczy zwiazki o wzorze 5, w którym R3 oznacza podstawiony rodnik sililowy lub stannylo- wy, otrzymuje sie jakakolwiek metoda przydatna do sililowania lub stannylowania grup enolowych, na przyklad przez traktowanie odpowiednim srod¬ kiem sililujacym jak na przyklad dwuchlorowco- dwurfiskoalkilosilanem, niskoalkoksyniskoalkilodwu- chlorowcosilanem lub halogenkiem trójniskoalkilo- sililowym, na przyklad dwuchlorodwumetylosila- nem, metoksymetylodwuchlorosilanem, chlorkiem trójmetylosililowym lub chlorkiem dwumetylo- -Illrzed.-butylosililowym, przy czym takie zwiaz¬ ki halogenków sililowych stosuje sie korzystnie w obecnosci zasady, na przyklad pirydyny albo ewentualnie N-mononiskoalkilowana, N,N-dwuni- skoalkilowana, N-trójniskoalkilosililowana lub N- -nisjkoalkilo^N-trójniiskoalkilosililowana, N-trójni- skoalkilosililo/-aimina /patrz przyklad patent bry¬ tyjski nr 1 073 530/ na przyklad szescioniskoalkilo- dwusilazanem jak na przyklad szesciómetylodwu- it sizalanem lulb sililowym amidem kwasu karboksy- lowego jak na przyklad bis-trójniskoalkilosililoace- tamidem, na przyklad bis-trójmetylosililoaoetami- dem lub trójfluorosililoacetamidem, nastepnie od¬ powiednim srodkiem s\annylowym jak na przyklad tlenkiem bis-/trójniskoalkilo/-cynowym na przy¬ klad tlenkiem vis-/trój-n-butylo/-cyhowym, wodo¬ rotlenkiem trójniskoalkilocynowym, na przyklad wodorotlenkiem trójetylocynowym, zwiazkiem trój- niskoalkiloniskoalkoksycynowym, czteroniskoalko- *• ksycynowym lub czteroniskoalkilocynowym, jak tez halogenkiem trójniskoalkilocynowym, na przyklad chlorkiem trój-n-butylocynowym.Zwiazek o wzorze 5, w którym Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik chroniacy grupe hy- 28 droksylowa, mozna przez poddanie reakcji z sul¬ fonianem metalu ciezkiego o wzorze M^/SO*—Rg/n lub tiosulfonianem metalu ciezkiego o wzorze Mn+/S—S02—R5/n przeprowadzic w zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym Y ozacza —SC2—R* lub o wzo- rze 5, w którym Y oznacza —S—SOf—Rj, analo¬ gicznie do przeksztalcenia zwiazków o wzorze 7, w którym Y stanowi —S—R4 w zwiazki o Wzo¬ rze 7, w którym Y oznacza —S02—R« lub o wzo¬ rze 7, w którym Y oznacza —S—SOa—R5.W otrzymanym zwiazku o wzorze 5 mozna gru¬ pe Ra^ Rtt, RA2 iub R3 przeksztalcic w inna gru¬ pe Raj/Rfoj, RAf lub R3 przy czym mozna stoso¬ wac reakcje analogiczne jak w przypadku prze¬ ksztalcania tychze grup w zwiazkach o wzorze 1 lub 7.Dajace sie farmakologicznie stosowac zwiazki we¬ dlug wynalazku mozna na przyklad zastosowac do wytwarzania preparatów farmaceutycznych nada- 45 jacych sie do jelitowego lub korzystnie pozajeli¬ towego podawania i zawierajacych skuteczna ilosc substancji czynnej razem lub w mieszaninie z nie¬ organicznymi lub organicznymi stalymi lub ciekly¬ mi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami 50 Tak wiec stosuje sie tabletki lub kapsulki zelaty¬ nowe zawierajace substancje czynna wraz z roz¬ cienczalnikami, na przyklad laktoza, dekstroza, sa¬ charoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub glicy¬ na oraz srodkami poslizgowymi, na przyklad krze- 55 mionka, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami i jak na przyklad stearynianem magnezu lub wapnia i/lub glikolem polietylenowym. Tablet¬ ki zawierajace równiez srodek wiazacy, na przy¬ klad glinokrzemian magnezu, rózne skrobie jak na 60 przyklad skrobie kukurydziana, pszenna, ryzowa lub maniokowa, zelatyne, tragant, metyloceluloze, karboksymetyloceluloze sodowa i/lub poliwinylo- pirolidon oraz ewentualnie srodek rozsadzajacy, na przyklad rózne skrobie, agar, kwas alginowy lub w jego sól /na przyklad alginian sodowy/ i/lub mie- 40103 042 47 4* szaniny musujace lub srodki adsorpcyjne, ibarwni- ki, substancje smakowe i srodki slodzace. Nowe farmakologicznie czynne zwiazki mozna nastepnie stosowac w postaci nadajacej sie do zastrzyków, na przyklad preparatów podawanych dozylnie lub roztworów infuzyjnych. Takimi roztworami sa ko¬ rzystnie izotoniczne roztwory wodne lub zawiesi¬ ny przy czym moga byc one wytwarzane przed uzyciem na przyklad z preparatów liofilizowanych, zawierajacych sama substancje czynna lub wraz z nosnikiem na przyklad mannitem. Preparaty far¬ maceutyczne moga byc wyjalowione i/lub zawie¬ rac substancje pomocnicze, na przyklad srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgu¬ jace rozpuszczalniki posrednie, sole do regulacji cisnienia osmatycznego i/lub substancje buforo¬ we. Powyzsze preparaty farmaceutyczne, które ewentualnie moga zawierac inne farmakologicznie czynne substancje, wytwarza sie znanym sposo¬ bem na przyklad za pomoca konwencjonalnych me¬ tod mieszania, granulowania, drazetkowania, roz¬ puszczania lub liofilizowania. Zawieraja one od okolo O4P/0 do 100%, w szczególnosci od okolo 1% do okolo 90*/q substancji czynnej zas liofilizaty az do 100*/o substancji czynnej.W niniejszym opisie rodniki organiczne okreslo¬ ne jako „nizsze" zawieraja — o ile tego dokladnie nie podano' ^- az do 7, korzystnie do 4 atomów wegla, zas rodniki kwasowe zawieraja az do 20, korzystnie do 12, a przede wszystkim do 7 ato¬ mów wegla.Nastepujace przyklady sluza do objasnienia wy¬ nalazku. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza. Wymienione w przykladach zwiazki ce- femowe maja w pozycji 6 i 7 konfiguracje R a wymienione zwiazki azetydynowe równiez konfi¬ guracje R w pozycji 3 i 4.Przyklad I. Do roztworu 13^3 mg /Q,2i mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru p- -nitrobenzylowego kwasu 2-i[4-/p-toluenosulfony- lotio/^3-fenoksyacetamido/-2-ketoazetydynoylo-l]-3- -metoksykrotonowego i odpowiedniego kwasu izo- krotonowego w stosunku okolo 4:1, w 4 ml su¬ chego czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 5 minut roztwór 00 ml /2 równowazniki/ 1,5-dwuaza- bicyklo[5y4,0]undecenu-5 w 1 ml czterowodorofura¬ nu. Po pozostawieniu w temperaturze pokojowej w ciagu 40 minut, roztwór rociencza sie 20 ml benzenu, oziebia w lazni z lodem i miesza sie przez 10 minut z 10 ml 10%-owego roztworu kwa¬ su cytrynowego. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa kolejno nasyconym roztworem soli ku¬ chennej, 10%-owym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego i roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego i roztworem soli kuchennej. Roztwór wy¬ suszony siarczanem magnezu zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnienieni i otrzymany zólty olej oczysz¬ cza sie chromatograficznie na 4 g zelu krzemion¬ kowego, przemytego kwasem, 2 kg zelu krzemion¬ kowego miesza sie trzykrotnie przez 10 minut z porcjami po 2 litry stezonego kwasu solnego, de- kantuje sie, przemywa woda destylowana do od¬ czynu obojetnego, na koncu przemywa sie meta- nolanem i aktywuje przez 00 godzin w 120°C /przy uzyciu mieszaniny benzen-octan etylu '5:1 jako srodka eluujacego/. Frakcje zawierajace mieszanine izomerów laczy sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie pólstala mieszanine izo- merów, skladajaca sie z estru p-nitrobenzylowego kwasu 7 -|3-fenoksyacetamidoJ3-metoksy-cefemo-3- -karboksyilowego-4 i estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-P-fenoksyacetamido^3-metoksycefemo-2-kar- boksylowego-4 w stosunku 3:1, która mozna roz- dzielic na obydwa izomery na zelu krzemionkowym Woelm'a /aktywnosc III/ przy uzyciu mieszaniny benzen-ostan etylu 5:1. Szybciej przesuwajacy sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(3-fenoksyaceta- mido-3-metoksycefemo-2-karboksylowego-4 prze- krystalizowuje sie z mieszaniny chlorek metyle- nu-eter, przy czym osiaga sie temperature topnie¬ nia 129—131,5°C. Przesuwajacy sie wolniej ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-p-fenoksyacetamido-3- -metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 posiada tem- perature topnienia 140,5-142°C /z mieszaniny chlo¬ rek metylenu-eteri/.Produkty mozna przerabiac dalej w sposób na¬ stepujacy: Do przygotowanego w 0°C roztworu 555 mg /l, 11 mmol/ surowej mieszaniny, skladajacej sie z estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-f3-fenoksyace- tamido-3-metoksy-cefemo-2-karboksylowego-4a i estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-p-fenoksyaceta- mido-3-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 w sto- sunku okolo 3:1, w 33 ml czterowodorofuranu do¬ daje sie, mieszajac 16 ml 0,1 n roztworu wodoro¬ tlenku potasowego, oziebionego do 0°C. Mieszani¬ ne miesza sie dalej przez 5 minut w 0°C, nastep¬ nie dodaje sie 100 ml wody z lodem i 100 ml o- ziebionego chlorku metylenu i krótko miesza. Do¬ datek 1 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego powoduje rodzielenie obydwu faz. Faze organiczna oddziela sie, faze wodna przemywa sie jeszcze raz 20 ml chlorku metylenu, a nastepnie 40 zalewa sie 50 ml chlorku metylenu i zakwasza ,ml 2 n kwasu solnego. Po wytrzasaniu faze organiczna oddziela sie, a roztwór kwasu solnego ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie porcjami po 10 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku 45 metylenu suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z mieszaniny chlorek metyle- nu-eter dwuetylowy-pentan i otrzymuje sie kwas 7- -|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-cefemo-2-karboksy- 50 lowy-4 Produkty wyjsciowe mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ roztwór 36,6 g /0,1 mol/ 10-tlenku kwasu 6- -fenoksyamidopenicylanowego, 11,1 ml /0,11 mola/ 55 trójetyloaminy i 23,8 g ,/0,ll mola/ bromku p-ni¬ trobenzylowego w 200 ml dwumetyloformatmidu miesza sie przez 4 godziny w temperaturze poko¬ jowej pod azotem. Nastepnie roztwór reakcyjny przenosi sie do 1,5 litra wody z lodem, osad od- 90 sacza sie, suiszy i dwukrotnie przelkrystalizowuje z mieszaniny octan etylu-chlorek metylenu. Bezbarw¬ ny, krystaliczny ip-tlenek estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 6-fenoksypenicylanowego topnieje przy 17&—180°C. n b/ roztwór 5,01 g /10 mmol/ 10-tlenku estru p-103 042 49 50 -nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopeni- cylanowego i 1,67 g /10 mmol/ 2-merkaptobenzotia- zol w 110 ml suchego toluenu ogrzewa sie do wrze¬ nia przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna w at¬ mosferze azotu. Roztwór zateza sie przez oddesty¬ lowanie do okolo 25 ml i rozciencza sie okolo 100 ml eteru. Wytracony produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorek metylenu-eter i otrzymu¬ je sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[4-/benzo- tiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacety- dynylo-l]-metylenomaslowego-3 o temperaturze top¬ nienia 138—141°C. c/ Do roztworu 3,25 g /5,0 mmol/ estru p-nitro- benzylowego kwasu 2-i[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/- -3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydyno-l]-metyleno- maslowego-3 w 200 ml mieszaniny aceton-woda 9:1 /v/v/ dodaje sie 1,06 g drobno sproszkowanego azo¬ tanu srebra. Zaraz potem wprowadza sie roztwór 890 mg /5 mmol/ p-toluenosulfinianu sodu, w 100 ml tej samej mieszaniny rozpuszczalników /w cia¬ gu 10 minut/. Natychmiast tworzy sie jasnozólty osad. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze po¬ kojowej mieszanine reakcyjna saczy sie z dodat¬ kiem Celitu. Przesacz rozciencza sie woda i dwu¬ krotnie ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie siarczanem sodu i po zalezeniu otrzymuje sie bladozólty, staly ester p-nitrobenzy¬ lowy kwasu 2-<[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksy- acetamido-2-ketoacetynylo-l]-metylenomaslowego-3.Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krze¬ mionkowym /toluen-octan etylu 2:1/: wartosc Rf= =0,24; widmo IR /w CHfi\2/: charakterystyczne pasma przy 3,90, 5,58, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, 10,95 |x. Produkt moze byc uzy¬ wany do reakcji nastepnych bez dalszego oczysz¬ czania. Ten sam zwiazek mozna otrzymac takze nastepujacymi metodami: ci/ Do roztworu 3,25 g /5,0 mmol/ estru p-nitro- benzylowego kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwu- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-mety- lenomaslowego-3 w 200 ml mieszaniny aceton-wo¬ da 9:1 /v/v/ dodaje sie 1,58 g /1,2 równowaznika/ p-toluenosulfinianu srebra porcjami w ciagu 10 minut. Zawiesine miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, saczy i przerabia dalej, jak opisano w przykladzie Ic. Otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetynylo-l]-metyle- nomaslowego-3 z ilosciowa wydajnoscia; p-toluenosulfonian srebra otrzymuje sie przez polaczenie wodnych roztworów równomolowych ilosci azotanu srebra i p-toluenosulfinianu sodu, w postaci bezbarwnego osadu. Produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem przez 24 godziny. c 11/ Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[4-/p-tolue- nosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetynylo- -l]-metylenomaslowego-3 mozna równiez otrzymac analogicznie do przykladu I ci/ z 3,25 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2^[4-/benzotiazol-2-ilo- dwutio/-3-fenoksyacetamido/-2-ketoacetydynylo-l]- -metylenomaslowego-3 i 1,87 g /2 równowazniki/ dwu-p-toluenosulfinianu miedzi-II z ilosciowa wy¬ dajnoscia.Dwu-p-toluenosulfinian miedzi-II otrzymuje sie przez reakcje siarczanem miedzi i p-toluenosulfi¬ nianu sodu /2 równowazniki/ w wodzie. Po odsa¬ czeniu sól suszy sie pod. zmniejszonym cisnieniem przez 12 godzin w 60°C. cni/ Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[4-/p-to- luenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacety- nylo-l]-metyleriomaslowego-3 mozna równiez otrzy¬ mac analogicznie do przykladu lei/ ze 130 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-[4-/benzylotiazo- lilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydyny- lo-l]-metylenomaslowego-3 i 85 mg ,/2 równowaz¬ niki/ dwu-p-toluenosulfinianu cyny-II.Dwu-*p-toluenosulfinian cyny-II otrzymuje sie przez reakcje chlorku cyny-II /2H20/ i p-tolueno- sulfinianu sodu w wodzie. Po odsaczeniu i przemy¬ ciu woda sól suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem przez okolo 12 godzin w 50—60°C. c iv/ Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[4-/p-tolue- nosulfonylótio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydy- nylo-l]-metylenomaslowego-3 mozna równiez otrzy¬ mac analogicznie do przykladu lei/ ze 130 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-[4-/benzotiazoli- lo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo- -l-]-metylenomaslowego-3 i 102 mg J2 równowazni- ki/ dwu^p-toluenosulfinianu rteci-II.Dwu-p-toluenosulfinian rteci-II otrzymuje sie przez reakcje dwuoctanu rteci-II i p-toluenosulfi¬ nianu sodu w wodzie. Po odsaczeniu i przemyciu woda sól suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem przez okolo 12 godzin w 50—60°C. cv/ Roztwór 517 mg /1,02 mmol/1 10-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopeni- cylanowego i 187 mg /1,2 mmol/ kwasu p-tolueno- sulfinowego w 10 ml 1,2-dwumetoksyetanu /lub dioksanu/ ogrzewa sie przez 4,5 godziny w obec¬ nosci 3,5 g sita molekularnego 3A, w atmosferze azotu pód chlodnica zwrotna, po czym dodaje sie dalsze 308 mg /1,98 mmol/ kwasu p-toluenosulfi- nowego,* rozpuszczonego w 2 ml 1,2-dwumetoksy- 40 etanu, w 5 porcjach co 45 minut. Po 4,5 godz. mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do 100 ml 5°/o-owego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i eks¬ trahuje sie octanem etylu. Polaczone ekstrakty fa¬ zy organiczne przemywa, sie woda i nasyconym 45 wodnym' roztworem, chlorku sodu, suszy siarcza¬ nem magnezu i odparowuje. Pozostalosc chromasto- grafuje sie na cienkowarstwowych plytkach z ze¬ lem krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny tolu- en-octan-etylu 2:1 i otrzymuje sie ester p-nitroben- 50 zylowy kwasu 2-i[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynyloJl]^metyienomaslo- wego-3. ¦ * cvi/ Mieszanine 250 mg /0,5 mmol/ ip-tlenku 55 estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyaceta- midopenicylanowego, 110 mg /0,61 mmol/ cyjanku p-toluenosulfonylówego i 5 mg /0,022 mmol/ chlor¬ ku benzylo-trójetyloamoniowego w 2 ml suchego, pozbawionego nadtlenków dwuoksanu miesza sie eo pod argonem przez 4,5 godz. w 110°C. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostaly zólty olej chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, przemytym kwasem. Eluacja %-owym rzotworem octanu etylu w toluenie as daje ester, p-nitrobenzylowy kwasu 2-[4-/p-tolueno-103 042 51 52 sulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetynylo-l- -]^metylenomaslowego-3. cvu/ Mieszanine 110 mg /©61 rnmol/ cyjanku p-toluenosulfonylowego i 4,5 mg /O,021 mmol/ brom¬ ku czteroetyloamoniowego w 1 ml czystego diok- 5 sanu miesza sie w 110°C pod 'argonem przez 30 minut. Nastepnie dodaje sie zawiesine 250 mg /0,5 mmol/ 10-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego w 1 ml dioksanu i otrzymany roztwór miesza sie przez 4 w godziny w 110°C pod argonem. Rozpuszczalnik u- suwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, surowy produkt rozpuszcza sie w octanie etylu i przemy¬ wa woda i nasyconym roztworem soli kuchennej.Faze organiczna suszy sie siarczanem magnezu, « rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje sie surowy ester p-mtroben- zylowy kwasu 2-,[4-p-tohienosulfonylofio/^3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l}-metylenomaslo- wego-3'. * d/ Do roztworu 1,92 g /3,G mmol/ estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfony4otio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-lJ-metyieno- maslowego-3 w 30 ml suchego octanu metylu wpro¬ wadza sie w —78°C w ciagu 33 min, 1,1 równo- * waznika ozonu. Zaraz potem nadmiar ozonu usu¬ wa sie za pomoca strumienia azotu w ciagu 15 minut w —78°C. Dodaje sie 2,2 ml siarczku dwu- metylu /10 równowazników/ i roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej. Roztwór pozostawia sie *• na 5 godzin, rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly bezbarwny olej zadaje sie 100 ml benzenu. Roztwór benzeno¬ wy przemywa sie trzykrotnie porcjami po 50 ml nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy siar- * czanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem do sucha. Po przekrystalizowaniti pozo¬ stalosci z toluenu otrzymuje sie ester p-nitroben- zylowy kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l 1-hydroksykroto- * nowego-3 o temperaturze topnienia 158—16u°C. di/ Surowy ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[4- -/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-keto- acetydynylo-l]-metylenomaslowego-3 otrzymany wedlug przykladu I cvu/i rozpuszcza sie w 20 ml 45 octanu metylu i ozonuje w —70°C do chwili, gdy chromatogram cienkowarstwowy juz nie wykazuje obecnosci produktu wyjsciowego. Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie strumien azotu i roz¬ twór ogrzewa sie do 0-4°C. Dodaje sie roztwór 300 mg kwasnego siarczynu sodu w 5 ml wody i miesza sie przez okolo 5 minut, do chwili, gdy ozonek nie daje sie juz wykryc za* pomoca pa¬ pierka jodoskrobiowego. Mieszanine rozciencza sie octanem etylu, faze wodna oddziela sie, a faze or¬ ganiczna przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezu i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Surowy produkt rozpuszcza sie w 3 ml chlorku metylenu i dodaje sie 15 ml to- tuenu. Osad odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z metanolu i otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2T[4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hy- 85 droksykrotonowego-3 o temperaturze topnienia *—160°C. e/ Roztwór 1,93 g estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido- -2-ketoacetydynylo-l]-oksymaslowego-3 /3,0 mmol/ w 15 ml suchego chloroformu oziebia sie do 0°C i w ciagu 10 min., dodaje sie 6 ml sterowego roz¬ tworu dwuazometanu /0,75 molowy; odpowiada 1,5 równowaznika/. Mieszanine miesza sie przez 2 go¬ dziny w 0°C, nadmiar dwuazometanu usuwa sie za pomoca strumienia azotu i usuwa sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy pro¬ dukt oczyszcza sie przez filtracje na zelu krze¬ mionkowym Woelm'a /aktywnosc III, ilosc 40-krot- na/ przy uzyciu mieszaniny benzen-octan etylu :1. Bezbarwny olej, otrzymany po oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika, krystalizuje podczas stania.Pc przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorek me- tylenu-eter otrzymuje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2- -ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpo¬ wiedniego estru kwasu izokrotonowego w stosun¬ ku okolo 4:1. Temperatura topnienia mieszaniny wynosi 155—156,5°C.Przyklad II. Roztwór 279 mg estru dwufe- nylometylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hy- droksykrotonowego-3 /0,428 mmol/ w 4 ml chlo¬ roformu i 1 ml szesciometylodwusilazanu ogrze¬ wa sie przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, od-, parowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc suszy sie pod bardzo niskim cisnie¬ niem w ciagu 1 godziny. Sililowany surowy pro¬ dukt sklada sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-*[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyaceta- mido-2-ketoacetydynylo-l]-trójmetylosililokrotono- wego-3 i odpowiedniego estru dwufenylometylo¬ wego kwasu izokrotonowego.Otrzymany surowy produkt zadaje sie 3 ml suchego chloroformu, oziebia do 0°C i dodaje sie, mieszajac i pod azotem, 0,069 ml /0,47 mmol/ 1,5- -dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5. Po 1 godzinie trwania reakcji do roztworu dodaje sie 0,3 ml kwasu octowego i rozciencza sie chloroformem.Roztwór chloroformowy przemywa sie rozcienczo¬ nym kwasem siarkowym, woda i rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodu. Fazy wodne ekstrahuje sie chloroformem, polaczone fazy or¬ ganiczne suszy sie siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie surowy ester dwufenylometylowy kwasu 7-P-fenoksyaceta- mido-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4.Wartosc Rf: 0,13 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1/.Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: a/ Ze 100 g./27,3 mmol/ 10-tlenku kwasu 6-fe- noksyacetamidopenicylanowego, 500 ml dioksanu i 58,4 g /30 mmol/ dwufenylometylodwuazometanu otrzymuje sie po okolo 2 godzinach 10-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 6-fenoksyacetamido- penicylanowego, temperatura topnienia 144—146°C /octan etylu-eter naftowy/.103 042 53 54 b/ Analogicznie do przykladu Ib/ z 292 g /55 mmol/ l|3-tlenku estru dwufenylometylowego kwa¬ su 6-fenoksyacetamidopenicylanowego i 99 g /59,5 mmol/ 2-merkaptobenzotiazolu otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 2-[4-/p-benzotiazolilo-2- -dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]- -metylenomaslowego-3, temperatura topnienia 140— —141°C /z mieszaniny toluen-eter/. c/ Analogicznie do przykladu Ic/ z 10 g /14,7 mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4- -/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ke- toacetydynylo-lJ-metylomaslowego-3 w 50 ml octa¬ nu etylu i 4,92 g /24,98 mmol/ drobno sproszko¬ wanego p-toluenosulfinianu srebra przez 7 godzin¬ ne mieszanie w temperaturze pokojowej otrzymu¬ je sie ester dwufenylometylowy kwasu 2-[4-/p-to- luenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacety- dynylo-1 ]-metylenomaslowego-3. Wartosc Rf=0,28 /zel krzemionkowy, toluen-octan etylu 3:1/; wid¬ mo IT /CHCI,/: 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cm"1.Ester dwufenylometylowy kwasu 2-[4-/p-tolueno- lo-l]-metylomaslowego-3 mozna równiez otrzymac lo-l]-metylomaslowego-3 mozna równiez otrzymac w sposób nastepujacy: ci/ Zawiesine 106,5 g 10-tlenku estru dwufeny¬ lometylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicyla- nowego i 33,8 g 2-merkaptobenzotiazolu w 900 ml toluenu i 9 ml lodowatego kwasu octowego ogrze¬ wa sie do wrzenia pod azotem przez dwie godzi¬ ny z oddzielaczem wody, przy czym oddziela sie okolo 4,5 ml wody. Roztwór ochlada sie do tem¬ peratury pokojowej, dodaje sie porcjami w ciagu 1 godziny, w sumie 85,5 g p-toluenosulfinianu sre¬ bra i nastepnie miesza sie dalej' przez 2 godziny w 22aC.' Mieszanine filtruje sie przez Hyflo i prze¬ sacz przemywa sie dwukrotnie nasyconym wod¬ nym roztworem chlorku sodu. Faze organiczna su¬ szy sie siarczanem magnezu, zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do okolo 1 litra, odbarwia za pomoca 30 g wegla aktywnego i odparowuje.Otrzymana zólta piane krystalizuje sie z mieszani¬ ny chlorek metylenu-eter dwuetylowy. Temperatu¬ ra topnienia 79—82°C. Wartosc Rf=0,55 /zel krze¬ mionkowy; toluen-octan etylu 3:1/. Z lugów ma¬ cierzystych mozna odzyskac ilosci substancji przez krystalizacje z mieszaniny metylenu-eter dwuety¬ lowy. d/ Analogicznie do przykladu Id/ z 10,8 g /l6,2 mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/p- -toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoace- tydynylo-l]-metylomaslowego-3 w 1 litrze chlor¬ ku metylenu i 1,1 równowaznika ozonu otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 2-{4-/p-tolue- nosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydy- nylo-l]-hydroksykrotonowego-3, temperatura top¬ nienia 142—143°C /z mieszaniny eter-pentan/.Ozonowanie mozna przeprowadzic równiez w 0°C: Do roztworu 9,23 g /13,8 mmol/ estru dwufeny¬ lometylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/- -3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metyle- nomaslowego-3 w 960 ml chlorku metylenu wpro¬ wadza sie w 0°C w ciagu 19 minut 15,2 mmol o- zonu. Do klarownego roztworu reakcyjnego doda¬ je sie 10 ml siarczku dwumetylu i miesza przez minut w 5°C. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem, osiagnietym za pomoca pompy wod¬ nej strumieniowej, i wysuszeniu pozostalosci pod bardzo niskim cisnieniem powstaje jasnozólta pia¬ na, która krystalizuje z mieszaniny chlorek mety- lenu-heksan; temperatura topnienia otrzymanego estru dwufenylometylowego kwasu 2^4-/p-tolueno- sulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydyny- lo-l]-hydroksykrotonowego-3 wynosi 134—138°C.Chromaitograim cienkowarstwowy: wartosc Rf«Ó,46 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1/.Ten sam zwiazek mozna otrzymac równiez na¬ stepujacymi metodami: di/ Roztwór 684 mg /l mmol/ estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hydroksy- krotonowego-3 w 20 ml mieszaniny aceton-woda 9:1 /v/v/ miesza sie 341 mg /1,3 mmol/ p-tolue- nosulfinianu srebra przez 60 minut w temperatu¬ rze pokojowej. Do zóltej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 50 ml acetonu i saczy sie. Przesacz od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc chromatografuje sie na 30 g zelu krze- M mionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 4:1. Otrzymany eter dwufenylowy kwasu 2-44-/p-toIuenosulfonylotio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoacetydynyIo-l]-hydroksy- krotonowego-3 prtekrystalizowuje sie z mieszani- 80 ny eter-pentan; topnieje on przy 142—143°C. d u/ Roztwór 72,9 mg /0,1 mmol/ surowego ozon- ku, otrzymanego przez ozonowanie 68,1 mg /0,1 mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4- -/benzotiazolilo-2-tio/-3-fenoksyacetamido-2-keto- acetydynylo-l}-metylenomaslowego-3 w octanie e- tylu i odparowuje z rozpuszczalnika, w 2 ml mie¬ szaniny aceton-woda 9:1 v/v miesza sie z 35 mg /l,3 równowaznika/ p-toluenosulfinianu srebra przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie 3 ml acetonu i saszy. Do przesaczu dodaje sie 0,2 ml siarczku dwumetylu i miesza sie przez 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej /az do ujemnego odczynu jo- do-skrobiowego/. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc chromatogra- fuje sie na 3 g zelu krzemionkowego, przemyte¬ go kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 4:1. Otrzymany ester dwufenylometylowy kwasu 244-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyaceta- mido-2-keto-acetydynyIo-l]-hydroksykrotonowego-3 przekrystaMzowuije sie z mieszaniny eter-pentan; topnieje on przy 142—143°C. Po powtórnym prze- krystalizowaniu z mieszaniny chlorek metylenu-eter dwuetylowy otrzymuje sie temperature topnienia 144—145°C /skorygowana/; [a]D"=-~68 ± 1° /e=l; chloroform/; chromatogram cienkowarstwowy: war¬ tosc Rf^O^l /zel krzemionkowy; chlorek metyle- nu-octan etylu 8:2/; widmo UV /alkohol etylowy/, kmax=261 nm /e—14 400/; widmo IR /nujol/: cha¬ rakterystyczne pasma przy 3,00, 5,5«, 5,93, 5,96, 6,06, 6,19, 6,25, 6,94, 6,70, 6,83, 7,02, 7,47-, 8,03, 8,76, 9,53, .10,23, 10,69, 12,30, 13,^16, 14,30 \i.Przyklad III. Do roztworu 301 mg /0,462 •i mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/p- 40 50 55 60103 042 55 56 -toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoace- tydynylo-l]-hydroksykrotonowego-3 w 3 ml 1,2- -dwumetoksyetanu dodaje sie w atmosferze azotu 0,12 ml bis-trójmetylosililoacetamidu /0,500 mmol/ i miesza sie przez 1 godzine w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór zateza sie calkowicie i oleista pozostalosc suszy sie przez 1 godzine pod bardzo niskim cisnieniem. Sililowany surowy produkt za¬ daje sie 3 ml wysuszonego 1,2-dwumetoksyetanu i po oziebieniu do 0°C dodaje sie 0,075 ml /0,508 mmol/ l,5-dwuazabicyklo[5.4.0]undecenu-5. Po 6 go¬ dzinach trwania reakcji w 0°C w atmosferze azo¬ tu dodaje sie 0,3 ml kwasu octowego i rozciencza chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie kolejno rozcienczonym kwasem siar¬ kowym, woda i rozcienczonym roztworem kwasne¬ go weglanu. Fazy wodne ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, polaczone fazy organiczne zateza sie siarczanem sodu, zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem i suszy pod bardzo niskim cisnieniem.Otrzymuje sie surowy ester dwufenylometylowy kwasu 7-p-fenoksyacetamido-3-hydroksy-cefemo-3- -karboksylowego-4.Przyklad IV. Do roztworu 100 mg /0,15 mmol/ mieszaniny izomerów skladajacej sie z estru dwu- fenylometylowego kwasu 2-l4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetynylo-l]-meto- ksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru kwasu izokrotonowego, w 4 ml suchego 1,2-dwumetoksy¬ etanu dodaje sie mieszajac w atmosferze azotu, 0,045 ml /0,3 mmol/ l,5-dwuazabicyklo(5.4.0]unde- cenu-5. Roztwór miesza sie pod azotem w tempe¬ raturze pokojowej przez 40 minut, nastepnie ozie¬ bia sie lodem i dodaje 0,1 ml kwasu octowego.Roztwór, rozcienczony chlorkiem metylenu, prze¬ mywa sie kolejno rozcienczonym kwasem siarko¬ wym, woda i rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu. Fazy wodne ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie siar¬ czanem sodu, zateza i rozpuszczalnik usuwa sie calkowicie pod bardzo niskim cisnieniem. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na plytkach gru¬ bowarstwowych z zelem krzemionkowym /faza ru¬ choma toluen-octan etylu 3:1; rozwijanie jedno¬ krotne/. Obydwie strefy o Rf=0,19 wzglednie 0,4 ekstrahuje sie razem octanem etylu i otrzymany roztwór zateza sie calkowicie. Otrzymuje sie olei¬ sty produkt, który sklada sie z estru dwufenylo- metylowego kwasu 7-(5-fenoksyacetamido-3-meto- ksy-cefemo-3-karboksylowego-4 i izomeru, estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetami- do-3-metoksy-cefemo-2-karboksylowego-4, w sto¬ sunku 1:4. Wartosc Rf=0,14 wzglednie 0,32 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1/; widmo IR /w CHC18/: 3400, 3310, 1785, 1770, 1750, 1710, 1690, 1630, 1600 cm"1.Stosunek otrzymanej pochodnej cefemo-2 do ce- femo-3 zalezy miedzy innymi od rozpuszczalnika uzytego przy zamknieciu pierscienia, do stezenia substratu i l,5-dwuazabicyklo[5.4.0]undecenu-5, a takze od czasu reakcji. W podanej tablicy przed¬ stawia sie kilka reakcji, które przeprowadzono a- nalogicznie do powyzszego przykladu, z ilosci po 100 mg mieszaniny izomerów, skladajacej sie z okolo 95% estru dwufenylometylowego kwasu 2- -[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2- -ketoacetydynylo-l]-3-metoksyizokrotonowego i o- kolo 5% odpowiedniej pochodnej kwasu krotono- wego. Czas reakcji wynosil po 20 min., a prze¬ róbke przeprowadzono analogicznie do powyzszego przykladu. 45 50 55 60 65 Rozpuszczal¬ nik Aceton Toluen Octan etylu Octan etylu 1 Izobutylome- tyloketon Metylochloro- 1 form 1 1,2-dwumeto- ksyetan Stezenie substratu waga/ob¬ jetosc % % % % % % % Równowaz¬ niki 1,5- -dwuaza- bicyklo[5. 4.0]unde- cenu-5 1,5 1,5 1,5 1,2 1,3 1,3 1,3 Stosunek otrzymanej pochodnej 2-cefemo- do 3-cefe- mo ~3:2 ~1:1 ~4:3 ~4:3 ~9:10 ~9:7 ~6:5 A/ mieszanine izomerów, zastosowana jako sub- strat mozna otrzymac analogicznie do przykladu Ie/ z 4 g /6,14 inimol/ estru dwufenylometylowe¬ go kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyace- tamido-2-ketoacetydynylo-ll-hydroksykrotonowe^o- -3 i nadmiaru eterowego roztworu dwuazometanu.Otrzymana mieszanina izomerów, skladajaca sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2n[4-/p-tolue- nosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydy- nylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego e- stru dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego /okolo 3:1/ krystalizuje z mieszaniny octan etylu- -pentan i posiada temperature topnienia 150— —152°C.Mieszanine izomerów, zastosowana jako substrat, wzglednie pochodna kwasu krotonowego i izokro¬ tonowego, mozna równiez otrzymac w sposób na¬ stepujacy: a i/ Roztwór 698 mg /l mmol/ mieszaniny izome¬ rów skladajacej sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-tio/-3-fenoksyacetami- do-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 od¬ powiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego, w 20 ml mieszaniny aceton-woda 9:1 /v/v/ miesza sie z 341 mg /1,3 mmol/ p-tolue- nosulfinianu srebra przez 1 godzine w temperatu¬ rze pokojowej. Zólta mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 50 ml acetonu i saczy. Przesacz odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc chromatografuje sie na 30 g zelu krze¬ mionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 2:1. Otrzymuje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylo- tio-3-fenoksyacetamido-2-keto-acetydynylo-l]-meto- ksykrotonowego-3 i estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyaceta- mido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksyizokrotonowe- go-3.1Ó$Ó4Z s» 5S a 11/ fteakcje opisana w punkcie a 1/ mozna rów¬ niez przeprowadzic, zamiast w mieszaninie aceton- -woda, w czterowodorofuranie, przy czym miesza¬ nie musi trwac okolo 24 godzin w temperaturze pokojowej. a 111/ Do roztworu 336 mg /0,5 mmol/ estru dwu- fenylometylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hy- droksykrotonowego-3 w 4 ml chlorku etylenu do¬ daje sie w 0°C 0,21 ml /1,2 mmol/ etylenodwuizo- propyloaminy i 0,12 ml /1,5 mmol/ estru metylo¬ wego kwasu fluorosulfonowego i miesza sie przez minut w 0°C i przez nastepne 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie octanem etylu, przemywa sie nasyco¬ nym wodnym roztworem chlorku sodu i rozcien¬ czonym wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ du i suszy siarczanem sodu. Pozostalosc po odpa¬ rowaniu chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym. Mieszanina toluen-octan etylu 4:1 eluuje sie najpierw nieco substratu. Nastepnie za pomo¬ ca mieszaniny toluen-octan etylu 1:1 izoluje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 2-<[4-/p-tolueno-sulfony- lotio/-3-fenoksyacetamidu-2-ketoacetydynylo-l]-me- toksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufe- nylometylowego kwasu izokrotonowego. aiv/ Do roztworu 300 mg /0,447 mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-i[4-/p-toluenosulfo- nylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]- -hydroksykrotonowego-3 w 4 ml acetonu dodaje sie 76 mg /0,55 mmol/ weglanu potasu i 0,088 ml /0,92 mmol/ siarczanu dwumetylu i miesza sie przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roz¬ twór rozciencza sie octanem etylu, przemywa wo¬ da i suszy siarczanem sodu. Po usunieciu roz¬ puszczalnika pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan metylu-pentan i otrzymuje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-meto- ksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufeny¬ lometylowego kwasu krotonowego. av/ Do roztworu 6,73 g estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 2n[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksy- acetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hydroksykrotono- wego-3 /krystalicznego/ w 67 ml absolutnego czte- rowodorofuranu dodaje sie w —20°C 1,57 g N,N'- -dwunitrozo-N,N'-dwumetylooksamidu, a nastep¬ nie w ciagu 15 minut roztwór 0,57 ml /0,51 g/ ety- lenodwuaminy w 5 ml czterowodorofuranu. Po dodaniu miesza sie przez 1 godzine w 0°C, doda¬ je sie 0,53 ml /li mmoli/ lodowatego kwasu octo¬ wego oraz 6,7 g celitu i odsacza. Pozostalosc prze¬ mywa sie pieciokrotnie porcjami po 20 ml czte¬ rowodorofuranu. Przesacz i przemywki laczy sie, zateza do okolo 20 g i dodaje sie 20 ml heksanu.Krysztaly odsacza' sie, przemywa mieszanina czte- rowodorofuran-heksan 1:2 i suszy pod bardzo nis¬ kim cisnieniem.Krysztaly skladajac sie glównie z estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/- -3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksy- 40 45 50 55 60 izokrotonowego-3. Próbke przekrystalizowuje sie z* mieszaniny octan etylu-eter dwuetylowy "i otrzy¬ muje sie nastepujace dane analityczne: tempera¬ tura topnienia 167—169°C; i[a]Dw=-30 ± 1° /c=l; chlorek metylenu/; chromatogram cienkowarstwo¬ wy: wartosc Rf=0,57 /zel krzemionkowy; chlorek metylenu-octan etylu-kwas octowy lodowaty 60:40: :1/; widmo UV /alkohol etylowy/: A.max=260 mu /£ = 10 600/; widmo IR /nujol/: charakterystyczne pasma przy 2,97, 5,62, 5,9(T, 6,37, 6,61, 6,66, 7,17, 7.53, 7,70, 7,96, 8,02, 8,20, 8,80, 9,20, 10,26, 12,24, 13,30 [i. Widmo NMR /100 megaherców: w CDC18/: 6=2,32 /s/CH,/, 2,34 /s/CIty, 3,73 /s/OCH,/, 4,30 /4,44/ AB, J=5 /azetydyn-4-CH-/, 6,8—7,5 /m/19 aromatyczne H, NH /ppm.Lugi macierzyste zawieraja oprócz malej ilosci pochodnej kwasu izokrotonowego glównie ester dwufenylometylowy kwasu 2-|[4-/p-toluenosulfony- lotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-me- toksykrotonowego-3, który po chromatograficznym oczyszczeniu na zelu krzemionkowym posiada tem¬ perature topnienia 146—148°C /skorygowana, z mieszaniny octan metylu-heksan/, widmo NMR /100 megaherców; w CDC1,/: 8=2,08 /a/winy1-CH3/; 2,26 /s/aromat-CH8/; 3,70 /a/-OCH8/; 4,47 /s/- -OCHjCO-/; 4,94 /dd/ J=5 i 8 /azetydyn-3-CH/; ,83 /d/ J=5 /azetydyn-4-CH-/; 6,8—7,5 /m/ 19 aromatyczne H, -NH- /ppm; i[a]Dw=+21° ± 1°; c —1, chlorek metylenu/. avi/ Do zawiesiny 6,72 g /10 mmol/ estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 2-{4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hy- droksykrotonowego-3 /krystalicznego/ i 0,36 g /l mmol/ jodku cztero-n-butyloaminowego w 100 ml toluenu dodaje sie 3,78 g /30 mmol/ siarczanu dwu¬ metylu i 30 ml 20% wodnego roztworu kwasnego weglanu potasu i miesza sie silnie przez 4 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, przy czym w ciagu pierwszych 15 minut substancja stala prze¬ chodzi do roztworu. Mieszanine rozciencza sie tolue¬ nem i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu fazy organicznej siar¬ czanem sodu i zatezeniu otrzymuje sie przez kry¬ stalizacje z mieszaniny octan etylu-eter dwuety¬ lowy ester dwufenylowy kwasu 2-(4-/p-toluenosul- fonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo- -l]-metoksyizokrotonowego-3. avn/ Do zawiesiny 3,36 g /5 mmol/ estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 2H[4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hy- droksykrotonowego-3 /krystalicznego/ w 15 ml czterochlorku wegla i 10 ml wody dodaje sie 1.08 g /3 mmol/ jodku czterobutyloamoniowego i 1.9 ml /2,52 g, 20 mmol/ siarczanu dwumetylu.Do mieszaniny, mieszanej energicznie w tempera¬ turze pokojowej, dodaje sie za pomoca automatycz¬ nego aparatu do miareczkowania kazdorazowo ty¬ le 1 n lugu sodowego, ze pH pozostaje stale przy wartosci 7,0. W ciagu 4—5 godzin, zuzywa sie 1,5—2 równowazników lugu sodowego. Mieszanine rozciencza sie octanem etylu oraz woda i dodaje nieco soli kuchennej. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z malej ilosci mieszaniny octan etylu-103 042 59 00 -heksan 1:1 i otrzymuje sie ester dwufenylomety- lowy kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksy- acetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykarbonowe- go-3.Mieszanine izomerów, zastosowana jako substan¬ cja substrat, mozna otrzymac równiez przez od¬ powiednia pochodna 2-benzoksazolowa w sposób nastepujacy: avm/ Roztwór 10 g 10-tlenku estru dwufenylo- metylowego kwasu 5-fenoksyacetamidopenicylano- wego i 3 g 2-merkaprobenzoksazolu w 25 ml su¬ chego czterowodorofuran odparowuje sie calkowi¬ cie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala pia¬ ne ogrzewa sie pod zmniejszonym cisnieniem, wy¬ tworzonym za pomoca pompy wodnej strumienio¬ wej, przez 70 minut do 120° /temperatura lazni olejowej/.Stopiona pozostalosc po ochlodzeniu chromato¬ grafuje sie na 500 g zelu krzemionkowego, prze¬ mytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen- -octan etylu 6:1, a nastepnie 3:1. Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 2-(4-/benzoksazo- lilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydyny- Io-l]-metylenomaslowego-3 w postaci bialej piany; widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,6, 5,75, 5,90, 6,7 fi. aix/ Do roztworu 3,35 g estru dwufenylomety- lowego kwasu 2-|[4-/benzoksazolilo-2-dwutio/-3-fe- noksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metylenoma- slowego-3 w 125 ml octanu etylu, oziebionego do —70°C, wprowadza sie okolo 1 równowaznika ozo¬ nu /w postaci mieszaniny Ot/08/ do chwili, gdy gdy chromatogram cienkowarstwowy /zel krze¬ mionkowy; toluen-octan etylu 3:1/ nie wykazuje juz obecnosci substratu. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 50 ml, do¬ daje sie 5 ml siarczku dwumetylu i miesza sie do chwili, gdy papierek jodo-skrobiowy nie daje juz zadnej reakcji. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml benzenu i przemywa woda. Faze or¬ ganiczna suszy sie siarczanem i odparowuje. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na 150 g zelu krze¬ mionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mie¬ szaniny toluen-octan etylu 4:1. Otrzymuje sie ester dwufenylowy kwasu 2n[4-benzoksazolilo-2-dwutio/- -3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hydro- ksykrotonowego-3 w postaci bialej piany; widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,90, 6,0 fi. ax/ Do roztworu 1,7 g estru dwufenylometylo- wego kwasu 2-{4-/benzoksazolilo-2-dwutio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hydroksykroto- nowego-3 w 12,5 ml chlorku metylenu wkrapla sie w 0°C mieszajac, estrowy roztwór dwuazometanu do chwili, gdy chromatogram cienkowarstwowy /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1/ nie wy¬ kazuje juz obecnosci substratu. Mieszanine odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc chromatografuje sie na 80 g zelu krze¬ mionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 2:1. Otrzymuje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 2H[4-/benzoksazolilo-2- -dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]- -metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego w stosunku okolo 5:1; widmo IT /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,85 sh, 5,90, 6,40, 6,65 |a. a xi/ Roztwór 682 mg /l mmola/ mieszaniny izo¬ merów: skladajacej sie z estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 2-[4-/benzoksazolilo-2-dwutio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotono- wego-3 i odpowiedniego estru dwufenylometylo¬ wego kwasu izokrotonowego w 20 ml mieszaniny aceton-woda 9:1 /v/v/ miesza sie z 350 mg /1,3 mmol/ p-toluenosulfinianu srebra przez 90 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Mieszanine saczy sie przez CelitR, przesacz zateza. sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do 5 ml i ekstrahuje 30 ml chlorku metylenu. Faze chlorku metylenu suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje $ie na 30 g zelu krzemionkowego, przemytego kwa¬ sem i otrzymuje sie mieszanine izomerów, skla¬ dajaca sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-{4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2- -ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpo- tt wiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izo¬ krotonowego.Przyklad V. Roztwór 300 mg /0,45 mmol/ skrystalizowanej mieszaniny izomerów, dajacej sie otrzymac wedlug przykladu IV a/, skladajacej *sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2n[4-/p»-tolue- nosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoaeetydy- nylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru kwasu izokrotonowego, w 4 ml suchego 1,2- j5 -dwumetoksyetanu miesza sie w temperaturze po¬ kojowej pod azotem z 0,134 ml /0,9 mmol/ 1,5-dwu- azabicyklo[5.4.0]undecenu-5. Po 40 min. trwania re¬ akcji roztwór oziebia sie do 0°C i dodaje 0,4 ml kwasu octowego, a nastepnie 180 mg /l,36 mmol/ ^0 kwasu m-chloronadbenzoesowego /85%-owego/. Roz¬ twór miesza sie przez 10 minut w 0°C pod azotem, rozciencza chloroformem i przemywa rozcienczo¬ nym roztworem mieszaniny kwasu siarkowego z tiosiarczanem sodu, woda i rozcienczonym roztwo- 45 rem kwasnego weglanu sodu. Fazy wodne ekstra¬ huje sie chloroformem, polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu, zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i usuwa rozpuszczalnik pod bar¬ dzo niskim cisnieniem. Otrzymany surowy produkt 50 rozdziela sie na plytkach grubowarstwowych z ze¬ lem krzemionkowym /faza ruchoma octan etylu, rozwijanie jednokrotne/. Zel krzemionkowy strefy o Rf=0,51 ekstrahuje sie octanem etylu, otrzyma¬ ny roztwór zateza sie i pozostalosc suszy sie pod & bardzo niskim cisnieniem. Otrzymuje sie jako olei¬ sta pozostalosc ester dwufenylometylowy 10-tlen- ku kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-cefemo- -3-karboksylowego-4, który krystalizuje z miesza¬ niny chlorek metylenu-pentan; temperatura top- 88 nienia 115—120°C.Przez ekstrakcje zelu krzemionkowego strefy o Rf=0,22 octanem etylu, zatezanie roztworu na wy¬ parce obrotowej i wysuszenie oleistej pozostalosci mozna otrzymac la-tlenek estru dwufenylomety* e» lowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-ce-61 1Ó3042 tó femo-3-karboksylowego-4, temperatura topnienia 175—180°C /z chloroformu/.Te same zwiazki mozna otrzymac wedlug przy¬ kladu a i/ lub a u/: ai/ Roztwór 24,7 mg /36 mmol/ skrystalizowa¬ nej mieszaniny izomerów, dajacej sie otrzymac wedlug przykladu IV A/, skladajacej sie z ekstrak¬ tu estru dwufenylometylowego kwasu 2n[4-/p-tolue- nosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydy- nylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru izokrotonowego, w 247 ml suchego 1,2-dwu- metoksyetanu miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej pod azotem z 8,22 ml /54 mmol/ 1,5-dwuaza- bicyklo{5.4.0Jundecenu-5. Po 40 min. trwania re¬ akcji roztwór oziebia sie do 0°C i dodaje sie 3,73 ml kwasu mrówkowego, a nastepnie 37,3 ml /108 mmol/ nadkwasu mrówkowego /otrzymanego z 33 ml perhydrolu 30ty»-owego i 100 ml kwasu mrów¬ kowego/. Roztwór miesza sie przez 10 minut w 0°C pod azotem, rozciencza chloroformem i przemywa rozcienczonym roztworem mieszaniny kwasu siar¬ kowego z tiosiarczanem sodu i woda i rozcienczo¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu. Fazy wod¬ ne ekstrahuje sie chloroformem, polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu, zateza pod umniejszonym cisnieniem i usuwa sie rozpuszczal¬ nik pod bardzo niskim cisnieniem. Otrzymany su¬ rowy produkt krystalizuje sie z mieszaniny chlo¬ rek metylenu-pentan i otrzymuje sie 10-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 7-P-fenoksyace- tamido-3-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 115—120°C. a u/ Roztwór 1,5 g /2,19 mmol/ skrystalizowanej mieszaniny izomerów, dajacej sie otrzymac we¬ dlug przykladu IV a/, skladajacej sie z eteru dwu¬ fenylometylowego kwasu 2H4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-meto- ksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru kwasu izokrotonowego, w 7,5 ml suchego 1,2-dwumetoksy- etanu miesza sie w temperaturze pokojowej pod azotem z 0,43 ml /2,84 mmol/ 1,5-dwuazabicy- klo(5.4.0]undecenu-5. Po 40 min. trwania reakcji roztwór oziebia sie do 0°C i dodaje sie 0,375 ml /6,55 mmol/ kwasu octowego, a nastepnie 0,667 ml /4,8 mmol/ IfL n kwasu nadoctowego. Roztwór mie¬ sza sie przez 20 minut w 0°C pod azotem, a na¬ stepnie dodaje sie 0,24 ml roztworu kwasnego siar¬ czynu sodu /20°/«-owego/. Do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie przy silnym mieszaniu 22,5 ml wo¬ dy, przy czym wykrystalizowuje mieszanina 1|3- -tlenku i 1-a-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-p-fenoksyacetamido-3-metoksy-cefemo-3- -karboksylowego-4. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod bardzo niskim cisnieniem. a 111/ Do zawiesiny 98,8 g /144 mmol/ estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 244-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-meto- ksy-izokrotonowego-3 w 988 ml 1,2-dwumetyloeto- ksyetanu dodaje sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 2 minut, mieszajac 32,9 ml /21C mmol/ l,5-dwuazabicyklof5.4.0]undecenu-5.Teraz juz klarowny roztwór miesza sie dalej przez minut w temperaturze pokojowej, nastepnie oziejbia sie do 0°C, jednoczesnie dodaje sie 14,9 ml 40 45 50 55 60 05 /395 mmol/ kwasu mrówkowego i po oziebieniu do —20°C dodaje sie kroplami 149 ml mieszaniny 60 ml perhydrolu /~30tyo-owego/ i 134 ml kwasu mrówkowego /432 mmol H*02/. Roztwór reakcyj¬ ny miesza sie przez 15 minut w 0°C, a nastepnie dodaje sie 37 g tiosiarczanu sodu, rozpuszczone¬ go w 500 ml wod#. W ciagu 1 godziny, dodaje sie w 5°C okolo 300 ml wody. Po dalszych 2 do 3 . godzinach mieszania w 5°C odsacza sie krysta¬ liczny osad, skladajacy sie glównie z lg-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-j3-fenoksyace- tamido-3-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4, prze¬ mywa sie zimna woda /3QC/ i eterem dwuetylo- wym i suszy sie pod bardzo niskim cisnieniem nad chlorkiem wapnia.Do przesaczu dodaje sie 7 litrów wody przy silnym mieszaniu w 5°C. Oleisty, utwardzajacy sie po pozostawieniu na noc osad, skladajacy sie prze¬ waznie z la-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-defemó- -karboksylowego-4, odsacza sie, przemywa woda w temperaturze lodu i suszy pod bardzo niskim cisnieniem nad chlorkiem wapnia. aiv/ 34,35 g /50 mmol/ estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksy- acetamido-.2-ketoacyitydynylo-l]^metoksyizokrbtonio- wego-3 zawiesza sie w 20°C w atmosferze azotu w 340 ml czterowodorofuranu /wieksza czesc roz¬ puszcza sie/. Po szybkim dodaniu 11,4 ml /75 mmol/ l,5-dwuazabicyklo[5.4.0]Undecenu-5 roztwór miesza sie przez 15 minut w 20°C, nastepnie do¬ daje sie l,9«ml /30,2 mmol/ lodowatego kwasu oc¬ towego i zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w 30°C. Brazowa, spieniona pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 130 ml chlorku metylenu i przemywa kolejno 60 ml wody, 30 ml 0,5 n kwa¬ su solnego, 30 ml wody, 30 ml 1 n roztworu NaHCOj i 30 ml wody. Fazy wodne ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 10 ml chlorku metyle¬ nu.Polaczone, niewysuszone fazy chlorku metylenu oziebia sie do — 10°C i dodaje sie powoli 7,0 ml mieszaniny kwasu nadoctowego-kwasu octowego /zawierajacego ~50 mmoli kwasu nadoctowego/; wzrost temperatury do ~+ 10°C/. Po 15 minutach mieszanina w 0°—5° nadmiar nadkwasu niszczy sie wodnym roztworem tiosiarczanu sodu. Faze wodna oddziela sie i przemywa mala iloscia chlor¬ ku metylenu.Po wysuszeniu roztworu siarczanem magnezu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem' Jasnozól- ta pozostalosc skladajaca sie z mieszaniny 1-tlen¬ ku estru dwufenylometylowego kwasu 7-j3-fenoksy- acetamido-3-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 i 1-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-p- -fenoksyacetamido-3-metoksycefemo-2-karboksylo- wego-4 w stosunku okolo 2:1, rozpuszcza sie w 120 ml monoglymu w temperaturze pokojowej, do¬ daje sie 30 ml wody, po czym wykrystalizowuje przede wszystkim l-|5-tlen«k estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-me?toksy- -cefemo-3-karboksylowego-4. Gesta breje krysta¬ liczna najpierw miesza sie przez pól godziny, na¬ stepnie dodaje sie 150 ml wody w ciagu okolo103 042 63 godzin w temperaturze pokojowej i przy ciag¬ lym- mieszaniu, przy czym wykrystalizowuje tak¬ ze odpowiedni 1-a-tlenek. Po w sumie 17 go¬ dzinach mieszania calosc oziebia sje w lazni z lodem przez 1 godzine, saczy i pozostalosc prze¬ mywa sie mala iloscia oziebionej mieszaniny mo- noglym-woda 1:1,5. Krysztaly suszy sie pod bar¬ dzo niskim cisnieniem przez 16 godzin nad P205.Otrzymuje sie 1-p-tlenek estru dwufenylometylo- wego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksycefe- mo-3-karboksylowego-4, który jest jeszcze zanie¬ czyszczony odpowiednim l-aM;lenkiem.Otrzymane 1-tlenki mozna przerabiac dalej w sposób nastepujacy: b/ Do roztworu 150 mg /0,275 mmol/ l-|3-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-fenoksyace- tamido-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, w 3 ml chlorku metylenu i 0,1 ml dwumetyloformami- du dodaje sie po oziebieniu do 0°C 188 mg /1,37 mmol/ trójchlorku fosforu. Roztwór miesza sie w 0°C przez 30 minut, rozciencza chlorkiem me¬ tylenu i przemywa wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Faze wodna ekstrahuje sie chlor¬ kiem , metylenu, polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem/Otrzymany surowy ester dwufenylo- wy kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-cefemo- -3-karboksylowego-4 przekrystalizowuje sie z ete¬ ru, temperatura topnienia 120°C. bi/ Do mieszaniny 5,0 g /9,16 mmol/ 1-a-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-(3-fenoksy- acetamido-3-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 w ml chlorku metylenu i 1,25 ml dwumetyloace- ' tamido dodaje sie jpo oziebieniu do 0°C 1,69 ml /19,3 mmol/ trójchlorku fosforu. Roztwór miesza sie w 0°C przez 30 minut, rozciencza octanem etylu i przemywa wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Faze wodna ekstrahuje sie octanem etylu, polaczone fazy organiczne suszy sie siarcza¬ nem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany surowy ester dwufenylometylowy kwa¬ su 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-ceferrio-3-kar- bo'ksylowego-4 przekrystalizlowuje sie z eteru; tem¬ peratura topnienia U20°C c/ Do roztworu 2,0 g /3,70 mmol/ estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-me- toksy-cefemo-3-karboksylowego-4 w 5 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,87 ml anizolu, oziebia do 0°C i po dodaniu 1,2 ml kwasu trójfluorooctowe- go pozostawia sie na 1 godzine. Mieszanine re¬ akcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny aceton- -eter. Otrzymuje sie kwas 7-p-fenoksyacetaimido-3- -metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o tempera¬ turze topnienia 170°C /rozklad/.Ten sam zwiazek mozna takze otrzymac bez wyodrebniania estru wymienionego w punkcie a/: ci/ Do mieszaniny 3,0 g /5,5 mmol/ mieszaniny 1-|3- i 1-a-tlenków estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefemo- -karboJcsylowego-4 w 15 ml chlorku metylenu i 0,75 ml dwumetylóacetamidu dodaje sie po ozie¬ bieniu do 0° 0,966 ml /1,11 mmol/ trójchlorku fosforu. Roztwór miesza sie w 0°C przez 40 mi- 64 nut, nastepnie dodaje sie 4,65 ml /61 mmol/ kwa¬ su trójfluorooctowego i miesza sie w 0°C przez dalsze 30 minut. Roztwór reakcyjny zobojetnia sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i faze organiczna przemywa sie rozcienczonym roz¬ tworem kwasnego weglanu. Polaczone fazy wod¬ ne przemywa sie dwukrotnie octanem etylu i do¬ prowadza sie do pH=2,6 za pomoca kwasu fosfo¬ rowego. Wytracony kwas 7-(3-fenoksyacetamido-3- -metoksycefemo-3-karboksylowy-4 odsacza sie, przemywa woda i suszy pod bardzo niskim cis¬ nieniem; temperatura topnienia 170°C /rozklad/. cii/ Zawiesine 53,4 g /77,7 mmol/ 1-0-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-p-fenoksyace- tamido-3-metoksy-cefemor3-karboksylowego-4 /na przyklad z przykladu V b/ w 320 ml chlorku me¬ tylenu i 16 ml dwumetylóacetamidu oziebia sie do 0° i dodaje powoli 17,3 ml /19,8 mmol/ trój¬ chlorku fosforu. Po 20 minutach mieszania w 0°— —5°C wkrapla sie 80 ml /1,05 mol/ kwasu trój¬ fluorooctowego. Klarowny roztwór miesza sie przez dalsze 20 minut w 0°—5°C, nastepnie rozciencza sie 1300 ml octanu etylu i przemywa sie kolejno 240 ml 2 n roztworu fosforanu dwupotasowego, 100 ml wody i 250 ml pólnasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku sodu. Kwas 7-|3-fenoksyacetamido- -3-metoksy-cefemo-3-karboksylowy-4 ekstrahuje sie z fazy organicznej 700 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i czesc wodna prze- mywa sie dwukrotnie porcjami po 400 ml octanu etylu. Fazy organiczne ekstrahuje sie dwukrotnie w sumie 250 ml roztworu 50 ml nasyconego wod¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodu, 100 ml wody i 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlor- ku sodu. Polaczone wyciagi weglanowe rozwar¬ stwia sie za pomoca 1500 ml octanu etylu i war¬ tosc pH roztworu nastawia sie na ~2,5 przy sil¬ nym mieszaniu za pomoca 20%-owego kwasu fos¬ forowego. Faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 40 porcjami po 500 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem magnezu, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Kry¬ stalizujaca pozostalosc zawiesza sie w 130 ml octa¬ nu etylu i pozostawia na noc w —10°C. Lekko 45 zólte krysztaly otrzymanego 7-|3-fenoksyacetamido- -3-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 odsacza sie, przemywa oziebionym octanem etylu i suszy pod bardzo niskim cisnieniem do stalej wagi. cm/ Roztwór 23,9 g l-|3-tlenku estru dwufeno- 50 ksymetylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-me- toksy-cefetmo-3-kairbokyslowego-4 /z przykladu V b/ w 140 ml chlorku metylenu i 7,2 ml dwumety¬ lóacetamidu oziebia sie do 0°C i po powolnym dodaniu 7,8 ml trójchlorku fosforu miesza sie przez 55 20 minut w 0°—5°C. Do roztworu reakcyjnego do¬ daje sie kroplami 36 ml kwasu trójfluorooctowego, po czym miesza sie dalej w 0°—5°C przez 20 mi¬ nut i nastepnie przerabia, jak opisano w przykla¬ dzie V cu/. Otrzymuje sie kwas 7-0-fenoksyaceta- 60 mid-3-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 w po¬ staci jasnozóltego krystalizatu.Przyklad VI. Do roztworu 0,697 g /1,0 mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru dwu- 65 fenylometylowego kwasu 2-{4-/benzoilotiazolilo-2-103 042 65 66 -dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]- -metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwu- fenylometylowego kwasu izokrotonowego, w 4 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie roztwór 0,228 g /1,5 mmol/ l,5-dwuazabicyklo;[5.4.0]undece- nu-5 w 10 ml czterowodorofuranu. Mieszanine miesza sie przez 40 minut w temperaturze poko¬ jowej, rozciencza 200 ml benzenu i przemywa ko¬ lejno rozcienczonym kwasem solnym, roztworem kwasnego weglanu sodu i woda. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany su¬ rowy produkt chromatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem. Mieszanina toluen-octan etylu 7:1 eluuje sie przede wszystkim 3-merkaprobenzotiazol, a nastepnie ester dwufe- nylometylowy kwasu 7-P-fenoksyacetamido-3-me- toksy-2-cefemo-karboksylowego-4. Widmo IR /w CH2C12/: 5,60, 5,74, 5,90, 8,28 \i.Otrzymany ester mozna przeprowadzic w wolny kwas w sposób nastepujacy: a/ Mieszanine 53 mg /0,1 mmol/ estru dwufeny- lowego kwasu 7-»|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-2- -cefemo-4a-karboksylowego, 0,07 ml kwasu trój- fluorooctowego, 0,06 ml anizolu i 0,5 ml chlorku metylenu miesza sie przez 15 godz. w 0°C. Mie¬ szanine rozciencza sie 5 ml mieszaniny pentan- -eter dwuetylowy 3:1 i silnie wstrzasa. Wytraco¬ ny bialy, bezpostaciowy kwas 7-p-fenoksyacetami- do-3-metoksy-2-cefemo-4a-karboksylowy odsacza sie i przemywa mieszanina pentan-eter dwuetylo¬ wy 3:1. Widmo IR /CH2C12/: 5,60, 5,90, 8,27 \i.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: b/ Do oziebionego do —70°C roztworu 681 mg /1,0 mmol/ estru dwufenylowego kwasu 2-[4-/ben- zotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoace- tydynylo-l]-3-metylenomaslowego w 30 ml octanu etylu wprowadza sie 1 równowaznik ozonu /roz¬ cienczonego tlenem/. Roztwór reakcyjny pozosta¬ wia sie do ogrzania, zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem dó 10 ml, dodaje 1,0 ml siarczku dwume- tylu i miesza przez 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Rozpuszczalnik i nadmiar odczynnika u- suwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc chromatografuje sie na 30 g zelu krzemion¬ kowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mie¬ szaniny toluen-octan etylu 4:1 /frakcje po 15 ml/.Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 2^[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido- -2-ketoazetydynylo-l]-hydroksykrotonowego-3 jako stala, bezpostaciowa substancje. i[a]D=130° ± 1° /CHC18; c=0,8/. Widmo IR /CH2C12/: 2,95, 5,60, 5,92, 6,04, 8,10 [i. c/ Do roztworu surowego estru dwufenylomety- lowego kwasu 2^[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-hydroksykroto- nowego-3, otrzymanego przez ozonowanie 681 mg /1,0 mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2- J[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2- -ketoacetydynylo-l]-metylenomaslowego-3 w 5 ml chlorku metylenu dodaje sie w 0°C eterowy, de¬ stylowany roztwór dwuazometanu /zawierajacy 1,3 mmol dwuazometanu/. Mieszanine miesza sie przez 1 godz. w 0°C, przemywa woda i warstwe orga¬ niczna suszy sie siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc chromatografuje sie na 35 g zelu krzemion- kowego, przemytego kwasem, przy uzyciu miesza¬ niny toluen-octan etylu 2:1. Otrzymuje sie mie¬ szanine izomerów, skladajaca sie z estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwu- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-meto- ksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufeny¬ lometylowego kwasu izokrotonowego. Widmo IR /w CH2C12/: 5,60, 5,88, 6,67, 9,15, 9,92 ji.Przyklad VII. Analogicznie do* przykladu IV z 200 mg /0,307 mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyaceta- mido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwa¬ su izokrotonowego i 0,09 ml /0,6 mmol/ 1,5-dwu- azabicykloi[5.4.0]undecenu-5 otrzymuje sie przez mieszanie w ciagu 30 minut w temperaturze po¬ kojowej w 3 ml 1,2-dwumetóksyetanu mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru 2,2,2-trójchloro¬ etylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy- -2-cefemokarboksylowego-4; estru 2,2,2-trójchloró- etylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy- -3-cefemo-karboksylowego-4 /w stosunku okolo 1:1/, Wartosc Rf=0,36 wzglednie 0,18 /zel krze¬ mionkowy; toluen-octan etylu 3:1/.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ Analogicznie do przykladu I b/ z 498 mg /l mmol/ estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego i 200,7 mg /1,2 mmol/ 2-merkaptobenzotiazolu otrzymuje sie ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2H[4-/benzotiazolilo- -2^dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo- -l]-metylenomaslowego-3, temperatura topnienia 144—149°C /z mieszaniny chlorek metylenu-pentan/, wartosc Rf=0,5 /zel krzemionkowy; eter/. b/ Analogicznie do przykladu VI a/ z 647 mg /l mmol/ estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2- n[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2- -ketoacetydynylo-l]-metylenomaslowego-3 i lj2 równowaznika ozonu przez nastepne rozszczepienie ozonku siarczkiem dwumetylu otrzymuje sie ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2n[4-/benzotiazolilo- -2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo- -l]-hydroksykrotonowego-3; temperatura topnienia 129—130°C /eter-eter naftowy/. c/ Analogicznie do przykladu VI b/ z 5,6 g /7,71 mmol/ estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2-(4- -/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ke- toacetydyny!o-l]-hydroksykrotonowego-3 i nadmia¬ ru dwuazometanu otrzymuje sie mieszanine izo¬ merów, skladajaca sie z estru 2,2,2-trójchloroety¬ lowego kwasu 2^[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotono- wego-3 i odpowiedniego estru 2,2,2-trójchlorómety- lowego kwasu izokrotonowego; temperatura top¬ nienia 170—174°C /z mieszaniny chlorek metyie- nu-eter/. d/ Analogicznie do przykladu I c/ z 1,9 g /287 w mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z 40 45 55 60IÓ3 64Z 67 M eslru 2,£,2-trójchlorometylowego kwasu 2-[4-/ben- zotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoace- tydynylo-l]-metoksykrotonowego i odpowiedniego estru 2,2,2-trójchloroerylowego kwasu izokrotono¬ wego, przez 5-godzinne mieszanie w temperaturze pokojowej z 0,8 g /4,Ó5 mmol/ p-toluenosulfinianu srebra w 35 ml mieszaniny acetanitryloootan ety¬ lu 3:4 otrzymuje sie mieszanine izomerów, skla¬ dajaca sie z estru 2,2,2-trójchlorometylowego kwa¬ su 2^[4-/|p-toluenosuJloiiylotio/^^etK)lffiyacetaniido- -2-ketoacetydynylq-l]-metoksykrotonowego-3 i od¬ powiedniego estru 2,2,2-trójchlorometylowego kwa¬ su izokrotonowego; temperatura topnienia 155— —158°C /z mieszaniny octan etylu-eter/.Przyklad VIII. Do roztworu 100 mg /0,146 mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4- -/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ke- toacetydynylo-l]-hydroksykrotonowego-3 w 2 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie w 0°C 0,02 ml /O,16 mmol/ trójmetylochlorosilanu. Do tego roztworu dodaje sie pod azotem i przy mieszaniu 0,0477 ml /0,32 mmol/ l,5-dwuazabicyklof5.4.0]unde- cenu-5 i miesza sie dalej przez 1 godzine w 0°C.Po dodaniu 0,2 ml kwasu octowego roztwór roz¬ ciencza sie chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie kolejno rozcienczonym kwasem siar¬ kowym, woda i wodnym roztworem kwasnego we¬ glanu sodu, suszy siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie surowy ester dwufenylometylowy kwasu 7-P-feno- ksyacetamido-3-hydroksy-3-cefemo-karboksylowe- go-4.Przyklad IX. Roztwór 266 mg /0,5 mmol/ su¬ rowej mieszaniny, skladajacej sie z chlorku kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido- -2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i chlorku kwasu 2*{4-/bezotiazolilo-2-dwutio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksyizokro- tonowego-3, w 5 ml suchego chlorku metylenu wkrapla sie w 0°C, mieszajac w ciagu 15 minut do roztworu 0,10 ml trójetyloaminy w 0,5 ml su¬ chego tert-butanolu i 3 ml chlorku metylenu. Po dalszych 15 minutach mieszania mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie chlorkiem metylenu, prze¬ mywa woda, rozcienczonym kwasem solnym i zno¬ wu woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- grafuje sie na 10 g zelu krzemionkowego, przemy¬ tego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu /4:1/ jako fazy* ruchomej. Otrzymuje sie ester tert-butylowy kwasu 7-p-fenoksyacetamido- -3-metoksy-eefemo-2-karboksylowego-4. Widmo IR /w CACla/: charakterystyczne pasma przy 5,60, ,77, 5*90, 8,29 jju Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ Do roztworu 698 mg /l mmol/ mieszaniny, skladajacej sie z estru dwufenylometylowego kwa¬ su 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetami- . do-2-ketoacetydynylq-l]-metoksykrotonowego-3 i estru dwufenylometylowego kwasu 2-{4-/benzotia- zolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydy- nylo-l]-metoksyizokrotonowego-3 w 1,5 ml chlorku metylenu dodaje sie porcjami powoli w 0°C, mie¬ szajac, mieszanine 0,7 ml kwasu trójfluorooctowe- go, 0,6 ml anizolu i 2,5 ml chlorku metylenu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny w 0°C, wytrzasa sie ze 100 ml mieszaniny etex-pen- tan 1:3 i osad odsacza sie. Osad, skladajacy sie z mieszaniny kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/- -3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksy- krotonowego-3 i 2H[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksy- izokrotonowego-3, przemywa sie 25 ml mieszaniny eter-pentan 1:3 i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Widmo IR /w CH2CV: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,80, 5,94, 8,55, 9,95 p. b/ Roztwór 532 mg /1,0 mmol/ mieszaniny, skla- dajacej sie z kwasu 2-.[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/- -3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksy- krotonowego-3 i kwasu 2-[4-/berizotiazolilo-2-dwu- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-meto- ksyizokrotonowego-3, w 5 ml suchego dioksanu 2t zawierajacego 10% chlorku oksalilu miesza sie przez 15 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Stala, niekrystaliczna pozostalosc, sklada¬ jaca sie z mieszaniny chlorku kwasu 2-[4-/benzo- » tiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacety- dynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i chlorku kwasu 2-{4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2- -ketoacetydynylo-l]-metoksyizokrotonowego-3 moz¬ na przerabiac dalej bez dalszego oczyszczania. Wid- 3i mo IR /w CH2CI2/: charakterystyczne pasma przy ,58, 5,90, 9,95 |i.Przyklad X. Roztwór 367 mg /0,5 mmol/ mieszaniny skladajacej sie z estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 244-/p-nitrobenzenosulfonylotio/- *3 -3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksy- krotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufenylo¬ metylowego kwasu izokrotonowego i' 152 mg /1,0 mmol/ l,5-dwuazabicyklo{5.4.0]undecenu-5 w 10 ml suchego czterowodorofuranu miesza sie przez 40 40 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie benzenem, przemywa kolej¬ no rozcienczonym kwasem solnym, woda i rozcien¬ czonym wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ du, suszy siarczanem sodu i usuwa sie rozpusz- 45 czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, prze¬ mytym kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen- -octan etylu 7:1, jako fazy ruchomej, przy czym otrzymuje sie czysty ester dwufenylometylowy 50 kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-cefemo-2- -karboksylowego-4. Nastepnie przez eluacje miesza¬ nina toluen-octan etylu 2:1 izoluje sie mieszani¬ ne, zawierajaca oprócz estru dwufenylometylowe¬ go kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-cefemo- 65 -2-karboksylowegó-4 równiez ester dwufenylome¬ tylowy kwasu 7-P-fenoksyacetamido-3-metoksy-3- -cefemo-karboksylowego-4.Materialy wyjsciowe mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ Analogicznie do przykladu IV ai/ z 348,5 mg /0,5 mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/benzo- tiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacety- 65 dynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego103 042 69 70 estru dwufenylowego kwasu izokrotonowego, i 200 mg /0,68 mmol/ p-nitrobenzenosulfinianu srebra przez 1 godzine mieszanie w 6Ó°C w 10 ml miesza¬ niny aceton-woda 9:1 otrzymuje sie mieszanine, skladajaca sie z estru dwufenylometylowego kwa¬ su 2^4-/p-nitrobenzenosulfonylotio/-3-fenoksyace- tamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufenylometylowego kwa¬ su izokrotonowego. p-nitrobenzenosulfinian srebra otrzymuje sie przez polaczenie wodnych r.oztworów równomolo- wych ilosci azotanu srebra i p-nitrobenzenosulfi¬ nianu sodu. Osad odsacza sie i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem przez 24 godziny w 50—60°C.Przyklad XI. Analogicznie do przykladu X z 351,5 mg /0,5 mmol/ mieszaniny izomerów, skla¬ dajacej sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/p-metoksybenzenosulfonylotio/-3-fenoksyaceta- mido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego i 152 mg /l mmol/ 1,5-dwuazabi- cyklo[5.4.0]undecenu-5 otrzymuje sie mieszanine, skladajaca sie z estru dwufenylometylowego kwa¬ su 7-0-fenoksyacetamido-3-metoksy-2-cefemo-kar- boksylowego-4 i estru dwufenylometylowego kwasu 7-p-fenoksyacetamido-3-metoksy-cefemo-3-karbo- ksylowego-4, która chromatograficznie mozna roz¬ dzielic na obydwa izomery.Materialy wyjsciowe mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ Analogicznie do przykladu IV a i/ z 697 mg /l mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-{4-/benzotia- zolilo^2-tio/-3Hfenoksyacetaimido-2-ketoacetydynylo- -ll-meitoksykrotonowego-S i odpowiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego, i 361 mg /1,3 mmol/ p-metoksybenzenosulfinianu srebra przez 1 godzinne mieszanie w temperaturze po¬ kojowej w 20 ml mieszaniny aceton-woda 9il o- trzymuje sie mieszanine, skladajaca sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-.[4-/p-metoksybenze- nosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydy- nylowego-l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiednie¬ go estru dwufenylometylowego kwasu izokrotono¬ wego. Widmo IR /w CH2C12/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,88, 6,18, 8,76 \i. p-metoksybenzenosulfinian srebra otrzymuje sie przez polaczenie wodnych roztworów równomolo- wych ilosci azotanu srebra i p-metoksybenzenosul- finianu sodu. Osad odsacza sie i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem przez 24 godziny w 50—60°C.Przyklad XII. Analogicznie do przykladu X z 336,3 mg /0,5 mmol/ mieszaniny izomerów, skla¬ dajacej sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2-(4-/benzenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ke- toacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpo¬ wiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izo¬ krotonowego i 152 mg /l mmol/ 1,5-dwuazabicy- klo{5.4.0]undecenu-5 otrzymuje sie mieszanine, skla¬ dajaca sie z estru dwufenylometylowego kwasu 7- -P-fenoksyacetamido-3-metoksy-2-cefemo-karboksy- lowego-4 i estru dwufenylometylowego kwasu 7-0- -fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefemo-karboksylo- wego-4, która chromatograficznie mozna rozdzielic na obydwa izomery.Materialy wyjsciowe mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ Analogicznie do przykladu IV ai/ z 607 mg /l mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru dwufenylometylowego kwasu 2i[4-/benzotia- zolilo-2-tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo- -l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru io dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego i 324 mg /1,3 mmol/ benzenosulfinianu srebra przez 90- -minutowe mieszanie w temperaturze pokojowej w 20 ml mieszaniny octan-woda 9:1 otrzymuje sie mieszanine, skladajaca sie z estru dwufenylomety- lowego kwasu 2j[4-/benzenosulfonylotio/-3-fenoksy- acetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksykrotonowe- go-3 i odpowiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego. Widmo IR /w CH2Clt/: cha¬ rakterystyczne pasma przy 5,60, 5,88, 8,74 p. to Benzenosulfinian srebra otrzymuje sie przez po¬ laczenie wodnych roztworów równomolowych ilosci azotanu srebra i benzenosulfinianu sodu. Osad od¬ sacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem przez 24 godziny w 50^60°C.Przyklad XIII. Analogicznie do przykladu I z mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(4-/p-toluenosulfóny- lotio/-3r-fenoksyacetainido-2-ketoacetydynyio-4]-«ie- toksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru kwasu izokrotonowego przez mieszanie w ciagu 12 do 14 godzin w temperaturze pokojowej z czterometylo- guanidyna w czterowodorofuranie mozna otrzymac mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 7-0-fenoksyacetamido-3-me- toksy-3-cefemo-karboksylowego-4 i estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-P-fenoksyacetamido-3-meto- ksy-2-cefemo-karboksylówego-4.Przyklad XIV. Mieszanine 104,5 mg /0,15 mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z 40 estru dwufenylometylowego kwasu 2-(4-/benzotia- zolilo-2-tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo- -l]-metoksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru dwufenylometylowego kwasu izokrotonowego, 55 mg /0,225 mmol/ kwasu p-toluenosulfinowego i 45 80 mg /0,525 mmol/ l,5-dwuazabicyklo(5.4.0]undece- nu-5 w 3 ml suchego czterowodorofuTanu miesza sie przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine rozciencza sie benzenem i przemywa ko¬ lejno rozcienczonym kwasem solnym, rozcienczo- 50 nym wodnym roztworem chlorku sodu, 0,5 n roz¬ tworem wodorotlenku sodu i znów rozcienczonym wodnym roztworem chlorku sodu. Faze organiczna suszy sie siarczariem sodu i rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Przez chroma- 55 tografie pozostalosci na 3,5 g zelu krzemionkowe¬ go, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 7:1 otrzymuje sie najpierw czy¬ sty ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-fenoksy- acetamido-3-metoksy-2-cefemó-4a-karboksylowego. 60 Nastepnie mieszanina toluen-octan etylu 2:1 eluuje ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-fenoksyaceta- mido-3-metoksy-3-cefemo-karboksylowego-4.Przyklad XV. Mieszanine 141 mg /0,2 mmol/ 05 estru" dwufenylometylowego kwasu 2-{4-/metoksy-103 042 71 72 benzenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoace- tydynylo-l]-metoksykrotonowegO-3 i 61 ml /0,4 mmol/ l,4-dwuazabicyklo[5.4.0]undecenu-5 w 4 ml suchego czterowodorofuranu miesza sie przez 70 minut w temperaturze pokojowej. Przeróbka ana¬ logiczna do* przykladu X daje surowa mieszanine, skladajaca sie z estru dwufenylometylówego kwa¬ su 7H3-fehoksyacetamido-3-metoksy-2-^cefemo-4a- -karboksylowego i estru dwufenylometylówego kwasu 7-P-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefemo- -karboksylowego-4 w stosunku okolo 4,4:1, która mozna rozdzielic na obydwa izomery przez chro¬ matografie na zelu krzemionkowym analogicznie do przykladu X.Obydwa zwiazki powstaja w stosunku w przy¬ blizeniu takim samyiti, gdy poddaje sie analogicz¬ nej obróbce 141 mg /0,2 mmol/ estru dwufenylo¬ metylówego kwasu 2-{4-/q-metoksybenzenosulfony- lotio/*3-fenoksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-me- toksyizokrotonowego-3., Obydwa izomeryczne, materialy wyjsciowe moz¬ na otrzymac w sposób nastepujacy: a/ 3,49 mg /5 mmol/ mieszaniny izomerów, skla<- dajacej sie z estru dwufenylometylówego kwasu 2-{4-/benzotiazolilo-2-tio/-3-fenoksyacetamido-2-ke- toacetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i odpo¬ wiedniego estru dwufenylometylówego kwasu izo- krotonowego w stosunku okolo 4:1, miesza sie z 1,82 g /6,5 mmol/ o-metoksyberizenosulfinianu sre¬ bra w 100 ml mieszaniny aceton-woda 9:1 przez 130 minu| w temperaturze pokojowej. Mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 140 g zelu krzemionkowego, przemytego kwa1 sem, przy uzyciu mieszaniny¦' toluen-octan etylu 1:1. Zbiera sie frakcje po 50 ml, z których frak¬ cje 7 do 13 zawieraja czysty ester dwufenylome- tylowy kwasu 2-(4-:/o-metbksybenzenosuIfonylotio/- -3-fenoksyacetamidor2-ketoacetydynylo^l]-metoksy- izokrotonowego-3; widmo IR /CH^Cl*/: 5,60, 5;90, 8,72, 9,15 |i; a frakcja 25 i frakcje nastepne daja czysty ester dwufenylowy kwasu 2-{4-/o-metoksy- benzenosulfonylotio/^3-feno:ksyacetamido-2-ketoacy- tydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 widmo IR /GH,Cli/: 5,60; 5,90, 8,20, 8*30, 8,72, 9,80 |i. Frakcje 14 do 24 zawieraja mieszanine obydwu izomerów.Przyklad XVI. Mieszanine 37 mg /0,1 mmol/ surowego chlorku kwasu 2H[4-/o-metoksybenzeno- sulfonylotio/-3*fenoksyacetaniido-2-ketoacetydyny- lo-l]-metoksyizokrotonowego-3 i 43 mg /0,3 mmol/ l,5-ciwuazabicyklo(5.4.0]undeceno-5 w 2 ml su¬ chego chlorku metylenu miesza* sie przez 80 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Mieszanine roz¬ ciencza sie chlorkiem metylenu, przemywa rozcien¬ czonym kwasem solnym i woda, suszy siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik' pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 0,5 ml Chlorku metylenu, dodaje sie 5 ml mieszaniny pentan-eter dwuetylowy 3:1 i wstrzasa. Osad od¬ sacza sie i przemywa mieszanina pefttan^eter dwu¬ etylowy 3:1. Sklada sie on z dosyc czystego kwa¬ su 7-0-fenoksyacetamido-3-metoksy-2-cefemo-4a- -Jcarboksylowego. - 40 45 50 05 Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: f a/ Mieszanine 703 mg /l mmol/ czystego estru dwufenylometylówego kwasu 2-(4-/o-metoksyben^ zenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoacety- dynylo-l]-metoksyizakrotonowego-3, 0,7 ml kwa¬ su trójfluorooctowego i 0,66 ml anizolu w 4 ml chlorku metylenu miesza sie przez 3 godziny w ÓÓC. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 50; ml mieszaniny pentan-eter dwuetylowy 3:1, i silnie wstrzasa. Bialy osad czystego kwasu 2-[4-/meto- ksybenzenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ke- to-acetydynylo-l]-metoksyizokrotonowego-3 odsa¬ cza sie i przemywa mieszanina pentan-eter dwu¬ etylowy 3:1. Widmo IT/CH2C12.: 5,60, 5,93, 6,25, 8,72\i. ¦ '• . l b/ Do roztworu 54 mg /0,i mmol/ kwasu 2-[4- -/o-metoksybenzenosulfonylotio/-3-fenoksyacetami- do-2-ketoacetydynylo-l]-metóksyizOkrotonówego-3 w 0,5 ml 10f/§-owego roztworu chlorku oksalilu w' dioksanie dodaje sie jedna krople roztworu dwumetyloformamidu w dioksanie, po czym na¬ tychmiast nastepuje wywiazanie sie gazu. Miesza¬ nine miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik i nadmiar chlorku oksalilu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc suszy sie pod bardzo niskim cisnieniem i otrzymuje sie chlorek kwasu 2-[4- -/o-metoksybenzenosulfohylotio/-3-fenoksyacetami- do-2-ketoacetydynylo-l]-metoksyizokrotonowegó-3 w postaci piany o barwie lekko pomaranczowej; widmo IR /CH2Cla/: 5,60, 5,90, 8,70 ji.Przyklad XVII. Roztwór 200 mg* /0,254 mmol/ estru dwufenylometylówego kwasu 2-[4-/p- -tolueno-sulfonyIotio-5-/-D-a-IIIrzed.-butyloksy- kaxbonyloamino-a-fenyloaeetyloamino/-2-ketoace- tydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 w 2¦ ml * dwu¬ metyloformamidu miesza sie z 57 ml /0,38 mmol/ l,5-dwuazabicykloH[5.4.0]undecenu-5 przez 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej, nastepnie dodaje si^ octan etylu i przemywa sie woda i 2 n kwa¬ sem solnym do odczynu kwasnego oraz nasyco¬ nym roztworem chlorku sodu do odczynu obojet¬ nego. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem: Po¬ zostalosc chromatografuje sie na plytkach grubo¬ warstwowych z zelem krzemionkowym przy uzy¬ ciu mieszaniny toluen-octan etylu 1:1 jako fazy ruchomej. Otrzymuje sie ester dwufenylometyio- wy kwasu 7-f)-/D-a-tert^butylokarbonyloamino-a- -fenyloacetyloamino/-3-metoksycefemo-2-4a-karbo- ksylowego w temperaturze topnienia 166—16£°C /chlorek metylenu-pentan/; chromatogram cien¬ kowarstwowy /zel krzemionkowy; eter dwuetylo¬ wy/: wartosc Rf~0,51; widmo UV /w etanolu/: Xmax=257 mu /c=3500/; widmo IR. /w chlorku metylenu/: charakterystyczne pasma przy 2,96, ,63, 5,74, 5,85 /przesuniecie/, 5,93, 6,16, 6,64 i 6,72 \i; oraz eter dwufenylometyjowy kwasu 7-$- -/D-a-IIIrzed.-butylokarbonyloamino-a-fenyloace-, tyloamino/-5-metoksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 162—163°C /eter. dwu¬ etylowy/; chromatogram cienkowarstwowy: war-103 042 73 tosc Rf~0,33 /zel krzemionkowy; eter dwuetylo- wy/; widmo UV /w etanolu/; Xmax=265 mu /e= *66Ó0/; 280 mu /przesuniecie/, /e=6200/; widmo IR /w chlorku metylenu/: 2,92, 5,58, 5,64 /prze¬ giecie/, 5,82, 6,22 i 6,67 [a., ? .Otrzymane zwiazki mozna przerabiac dalej w sposób nastepujacy; a/mieszanine 8,8 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-/D-a-IIIrzed.-butyloksykarbonylóamino- Hx-fenylpacetyloamino/-3-metoksy-3-cefemo-karbo- ksylowego-4, 8,6 ml anizolu i 143 ml kwasu trój- fluorooctowego miesza sie przez 15 minut w 0°C, nastepnie dodaje sie ¦ 400 ml uprzednio oziebio¬ nego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cis-t nieniem. Pozostalosc suszy sie pod bardzo niskim cisnieniem, ekstrahuje na cieplo eterem dwuety- lowym i odsacza. W ten sposób otrzymuje sie w postaci -proszku trójifluorooctan kwasu 7-0-/D- -a-fenyloglicyloamino/-3-metoksy-3-cefemo-karbo- ksylowego^,, który rozpuszcza sie w 20 ml wo¬ dy. Roztwór przemywa sie dwukrotnie porcjami po 25 ml octanu etylu i nastawia sie wartosc pH na okolo 5 za pomoca 20%-owego roztworu trój- etyloaminy w metanolu, przy czym powstaje bez¬ barwny osad. Calosc miesza sie przez 1 godzine w lazni z lodem, nastepnie dodaje sie 20 ml ace¬ tonu i pozostawia na 16 godzin w okolo 4°C. Bez¬ barwny osad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie w ten sposób w posta¬ ci mikrokrystalicznego proszku kwas 7-|3-/D-a-fe- nyloglicyloamino-/-3-metóksy-3-cefemo-karboksy- lowy-4 jako sól wewnetrzna, która ponadto ma postac hydratu, temperatura topnienia 174—176°C /z rozkladem/; (a]D*= + 149° /c=10,3 w 0,1 n kwasie solnym/; chromatogram, cienkowarstwowy /zel krzemionkowy; wywolywanie jodeim/: Rf~ ~0,56 /uklad: n-butanol-pirydyna-kwas octowy- -woda 40:24:6:30/. Widmo absorpcyjne w nadfio¬ lecie /w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego we¬ glanu sodu/: Xmax=267 u /e=6200/; widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni /w oleju mineralnym/: charakterystyczne pasma miedzy innymi przy 5,72, ,4, 6,25 i 6,60 \i. . b/ Mieszanine 0,063 g estru dwufenylometylowe¬ go kwasu 7-|3-/D-a-IIIrzed.-butyloksykarbonylo- wegoamino-a-fenyloacetyloamino/-3-metoksy-2-ce- femo-4a-karboksylowego, 0,1 ml anizolu i 1,5 ml kwasu trójfiuorooctowego pozostawia sie przez 15 minutr w. 0°C i nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem dwuetylowym, odsacza i su¬ szy. Tak otrzymany bezbarwny, w postaci proszku trójfluórooctari kwasu 7-(3-/D-a-fenyloglicyloami- no/-3-metoksy-2-cefemo-4-a-karboksyiowego roz¬ puszcza sie w 0,5 ml wody i wartosc pH roztwo¬ ru nastawia sie na okolo 5 przez dodanie krop¬ lami 10%-owego roztworu trójetyloaminy w me¬ tanolu. Calosc miesza sie przez 1 godzine w lazni z lodem, bezbarwny osad odsacza sie i suszy pod bardzo niskim cisnieniem. W ten sposób otrzy¬ muje sie kwas 7-p-/D-a-fenyloglicyloamino/-3-me- toksy-2-cefemo-4a-karboksylowy jako sól we- Whetrzna^ chromatogram cienkowarstwowy /zel T4 krzemionkowy; wywolywanie jodem/: Rf~0,44 /uklad: n-butanol-pirydyna-kwas octowy-woda 40:24:6:30/; widlmo absorpcyjne w nadfiolecie /w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu/: X przegiecie=260 [i. c/ Do roztworu 0,63 jg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7^-/D^a*IIIrzed.-butyloksykarbonyIo- amino-a-fenyloacetyloamino/-3-metoksy-2-cefemó- -4a-karboksylowego w 25 ml chlorku metylenu, oziebia sie do O^C, dodaje' roztwór 0,20 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 5 ml chlorku mety¬ lenu. Mieszanine miesza sie przefz 30 minut w 0°C, dodaje sie 50 ml chlorku metylenu i przemywa kolejno porcjami po 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i nasyconego roztworu chlorku sodu. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z miesza¬ niny chlorku metylenu i eterii dwiietylowego; w ' ten sposób otrzymuje ' sie 1-tlenek estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 7-P-^DHa-IIIrzed.butyloksy- karbonyloamino-a-fenyloacetyloamind/-3-metoksy- -3-cefemo-karboksylówego-4 w ' postaci bezbarw¬ nych igiel, temperatura /topnienia 172^175°G; chromatogram cienkowarstwowy /zel krzemionko¬ wy/: Rf^0,44 /uklad: octan etylu; wywolywanie' para jodu/; widmo absorpcyjne w nadfiolecie /w etanolu/ Xmatx=/227 mu /e=7200/; widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni /w chlorku metylenu/: charakterystyczne pasma przy 2,96, 5,56, 5,71, 5,83, ,90, 6,27 i«6,67 |i.V d/ Do' oziebionego do —10QC roztworu 1,30 g 1-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-0- 3B -/D-a-nirzed.-butyloksykarbónyloamino-a-fenylo- acetyloamino/-3-me^oksy-3-cefemo-karboksylowe- go-4 w 30 ml dwumetylofbrmamidu dodaje sie 2,80 g trójchlorku fosforu bez dostepu powietrza.Po pozostawieniu na 15 minut mieszanine reakcyj- 40 na wylewa sie na mieszanine lodu i, wodnego roztworu wodorofósforanu dwupotasowego; mie¬ szanine wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcja¬ mi po 100 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym wodnym roztworem tf chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i odparo¬ wuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym; eterem dwuetylowyift eluuje sie bezpostaciowy ester dufenylómetylowy kwasu 7- -p-/D-a-IIIrzed.-butyloksykarbonyloamino-a-feny*- 55 loacetyloamino/-3-metoksy^3-cefemokarboksylowe- go-4 jako substancje czysta chromatograficznie /chromatografia cienkowarstwowa/; Ri~0,38 /u- klad: eter dwuetylowy; wywolywalnie para jodu/; [a]D=18±l° /c=*0,98 1 w chloroformie/; widmo 55 absorpcyjne w nadfiolecie /w etanolu/ fcmax™264 u /e = 6300/; widmo absorpcyjne w podczerwieni /w chlorku metylenu/: charakterystyczne pasma przy 2?94, 5,62, 5,84, 5,88, 6,25, 6,70 ^.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób so nastepujacy: e/ Do oziebionego do ^15°C roztworu 31,2 g /0,12 mmol/ D-N-IIIrzed.-butyloksykarbonylo-feny- loglicyny i 16,7 ml /0,12 mmol/ trójetyloaminy w 300 ml czterowodorofuranu dodaje sie 16,5 ml /0,12 w mmol/ estru izobutylowego kwasu chloromrówko-103 042 75 76 wego i miesza sie przez 30 minut w — 10°C. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór 21,6 g /0,10 mmol/ kwa¬ su 6-aminopenicylanowego i 15,4 ml /0,11 mmol/ trójetyloaminy w 300 ml mieszaniny czterowodo- rofuran-woda 2:1. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godzine w 0°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przy czym wartosc pH utrzymuje sie na stalym poziomie przy okolo 6,9 przez dodawanie trójetyloaminy. pH mieszaniny reakcyjnej nastawia sie na 2,0 w 5°C za pomoca kwasu fosforowego, wysyca sie chlorkiem sodu i ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 500 ml oc¬ tanu etylu, faze organiczna przemywa ^sie nasyco¬ nym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy sie siarczanem sodu i odparowuje*. Otrzymana w po¬ staci jasnozóltej piany surowa N-IIIrzed.-butylo- ksykarbonylo-ampicilina wykazuje na chromato- gramie cienkowarstwowym wartosc Rf~0,65 /zel krzemionkowy; octan etylu-n-butanol-pirydyna- -kwas octowy-woda 42:21:21:6:10/. f/ Do roztworu 57,22 g surowej N-IIIrzed.-buty- loksykarbonylo-ampiciliny w 100 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie w ciagu 10 minut 21,6 ml 30Vo-owy nadtlenek wodoru /0,25 mol/ i mie¬ sza sie przez 2,5 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2 litrów wody z lodem. 1-tlenek N-IIIrzed.- -butyloksykarbonylo-ampicyliny wypadajacy w postaci osadu o znacznej objetosci odsacza sie, przemywa dobrze woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Przez ekstrakcje przesaczu octanem etylu mozna dalsze ilosci surowego 1-tlenku N- -Illrzed.-butyloksykarbonylo-ampiciliny. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa /zel krzemionkowy; octan etylu-n-butanol-pirydyna-kwas octowy-wo¬ da 42:21:21:6:10/, wartosc Rf~0,30. g/ Do mieszaniny 67,7 g surowego 1-tlenku N- -Illrzed.-butyloksykarbonylo-ampiciliny w 380 ml dioksanu dodaje sie roztwór 42 g /0,23 mmol/ dwu- fenylodwuazometanu/ w 130 ml dioksanu i miesza sie przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej.Po dodaniu 5 ml lodowatego kwasu octowego roz¬ twór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem naf¬ towym, ekstrakt w eterze naftowym odrzuca sie i pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlo¬ rek metylenu-eter-heksan. Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy 1-tlenku Illrzed.-butyloksy- karbonylo-ampicilliny o temperaturze topnienia 164—166°C; [a]DM= + 117° ± i° /c=l, CHC18/; wid¬ mo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pas¬ ma przy 2,91, 2,94, 5,54, 5,69, 5,82 /przegiecie/, 5,88, 6,60, 6,68 n; chromatogram cienkowarstwowy: war¬ tosc Rf~0,23 /zel krzemionkowy; toluen-octan ety¬ lu 3:1/. h/ Mieszanine 11,2 g /17,7 mmol/ estru dwufe- nylometylowego 1-tlenku N-IIIrzed.-butyloksykar- bonylo-ampicilliny i 3,26 g /19,5 mmol/ markapto- benzotiazolu w 170 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia przez 3 godziny w aparaturze z chlodnica zwrotna i oddzielaczem wody, a nastepnie odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc chromatografuje sie ria zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 3:1 jako srodka eluujacego i otrzymuje sie bezpostaciowy ester dwufenylome¬ tylowy kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3/tt- -Illlrzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacety- loamino/-2-ketoacetydynylo-l/-metylenomaslowego- -3; chromatogram cienkowarstwowy: wartosc Rf~ ~0,37 /zel krzemionkowy/ toluen-octan etylu 3:1/ widmo IT /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 2,95, 5,64, 5,76, «,86 /przesuniecie/, ,91, 6,71 |i. io i/ Do roztworu 2,34 g /3,9 mmol/ estru dwufe- nylometylowego kwasu 2-/4-/benzotiazolilo-2-dwu- tio/-3-/a-IIIrzed.-butyloksykarbonyloamino-a-feny- loacetyloamino/-2-ketoacetydynylo-l/metylenoma- slowego-3 w 30 ml mieszaniny aceton-woda 9:1 i* dodaje sie w 0°C 0,868 g /3,46 mmol/ toluenosul- finianu srebra i miesza sie przez 1 godzine w lazni z lodem. Wytracony osad odsacza sie. Prze¬ sacz zadaje sie toluenem i wytrzasa sie z nasy¬ conym wodnym roztworem chlorku sodu. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i po odpa¬ rowaniu otrzymuje sie bezpostaciowy ester dwu¬ fenylometylowy kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylo- tio/-3-/a-IIIrzed.-butyloksykarbonyloamino-a-feny- loacetyloamino/-2-ketoazetydynylo-l]-mety!enoma- slowego-»3; chromatogram cienkowarstwowy: war¬ tosc Rf~0,33 /zel krzemionkowy; toluen-octan ety¬ lu 3:1/; widmo IR /chlorek metylenu/: charakte¬ rystyczne pasma przy 2,93, 5,57, 5,77, 5,82, 6,21, 6,65 \jl. j/ Do oziebionego do —70°C roztworu 2,30 g /3,0 mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2- -[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-/a-IIIrzed.-butylokSy- karbonyloamino-a-fenyloacetyloamino/-2-ketoaze- tydynylo-l]-metylenomaslowego-3 w 230 ml chlor¬ ku metylenu wprowadza sie w ciagu 7 minut strumien mieszaniny ozon-tlen /0,5 mmol/ ozonu na minute. Po dodaniu 1 ml siarczku dwumetylu roztwór miesza sie dalej przez 1 godzine bez o- chlodzenia, a nastepnie odparowuje sie pód zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowu- je sie z mieszaniny chlorek metylenu-eter-heksan i otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 2i[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-/a-IIIrzed.-butyloksy- 45 karbonyloamino-a-fenyloacetyloamino/-2 ketoazety- dynylo-l]-hydroksykrotonowego-3 o temperaturze topnienia 182—184°C; widmo UV /etanol/: Xmax= =259 mu /c=13 400/; widmo IR /chlorek metyle¬ nu/: charakterystyczne pasma przy 2,92, 5,59, 5,83, 50 5,92, 6,03 /przesuniecie/, 6,18, 6,68 [i; chromato¬ gram cienkowarstwowy: wartosc Rf~0,55 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 1:1/. k/ Roztwór 0,54 g /0,7 mmol/ estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3- 55 -/a-IIIrzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloace- tylenoamino/-2-ketoacetydynylo-l]-hydroksykroto- nowego-3 w 20 ml mieszaniny chlorek metylenu- -metanol 1:1 miesza sie przez 15 minut w 0°C z nadmiarem eterowego roztworu dwuazometanu, a 60 nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Preparatywna chromatografia warstwo¬ wa pozostalosci na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 1:1 jako OT fazy ruchomej i elucja strefy widocznej w swie- 401Ó3 042 7? 78 tle UV daje ester dwufenylometylowy kwasu 2- -[4-/p-toluenosuifonylotio/-3-/a-IIIrzed.-butyloksy- karbonyloamino-a-fenyloacetyloamino/-2-ketoacety- dynylo-l]-metoksykrotonowego-3, który przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny chlorek metylenu-eter dwuetylowy-heksen. Temperatura topnienia 204— —206°C; widmo UV /etanol/: A.max=259 mu /£= =16 000/; widmo IR /nujol/: charakterystyczne pasma przy 2,93, 5,58, 5,80, 5,84, 5,93, 6,24, 6,57 \i, chromatogram cienkowarstwowy: wartosc Rf~0,33 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 1:1/.Przyklad XVIII. Mieszanine 670 mg ' /l mmol/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/p- -toluenosulfonylotio/-3-fenyloacetamido-2-keto-ace- tydynylo-l]-metoksykrotonowego-3, 6,7 ml 1,2-dwu- metyloksyetanu i 0,22 ml 1,5 dwuazabicy- klo/5.4.0/undecenu-5 miesza sie przez 25 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie toluenem i prze¬ mywa kolejno 2 n kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i na¬ syconym wodnym roztworem chlorku sodu, su¬ szy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc po przeprowadze¬ niu preparatywnej chromatografii grubowarstwo¬ wej ha zelu krzemionkowym przy uzyciu miesza¬ niny toluen-octan etylu 1:1 daje ester dwufeny- lometylowy kwasu 7-0-fenyloacetamido-3-meto- ksy-2-cefemo-4a-karboksylowego o temperaturze topnienia 166—169°C /z mieszaniny chlorek mety- lenu-heksan/; widmo UV /etanol/ Xmax=258 mu /£=4500/; widmo IT /chlorek metylenu/: charak¬ terystyczne pasma przy 2,93, 5,62, 5,75, 6,66 \jl; war¬ tosc Rf~0,54 /zel krzemionkowy; uklad toluen- -octan etylu 1:1/ bezpostaciowy ester dwufenylo- metylowy kwasu 7-(3-fenyloacetamido-3-metoksy- -3-cefemo-karboksylowego-4; widmo UV /etanol/: *max*258 mfi /e=6350/; 282 m|i1/£=5600/; 264 mu /£=6350/ /przesuniecie/; widmo IR /chlorek mety¬ lenu/: charakterystyczne pasma przy 2,94, 5,83, ,94, 6,26, 6,66 ja; wartosc Rf~0,37 /zel krzemion¬ kowy; uklad toluen-octan etylu 1:1/ w stosunku 8:1.Dalsza przeróbke mozna przeprowadzic w spo¬ sób nastepujacy: Ester dwufenylometylowy kwasu 7-P-fenyloace- tamido-3-metoksy-2-cefemo-4a-karboksylowego mozna analogicznie do przykladu XVIII c/ prze¬ prowadzic w 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3-fenyloacetamido-3-metoksy-3-cefemo- -karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 152— —155°C /z mieszaniny aceton-eter dwuetylowy/; wartosc Rf~0,31 /zel krzemionkowy; uklacl: octan etylu/; widmo UV /w 95%-owym etanolu/: Xmax= =288 mu /c=3610/ i przesuniecie przy £=247 mu; widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 2,94, 5,59, 5,81, 5,95, 6,22 i 6,61 \i.Czysty produkt, który sklada sie glównie z 1- -0-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7-|3- -fenyloacetamino-3-metoksy-3-cefemo-karboksylo- wego-4, mozna otrzymac w sposób nastepujacy: Roztwór 6,7 g /10 mmol/ estru dwufenylomety¬ lowego kwasu 2-i[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-feny- loacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-metoksyizokrótó- nowego-3 w 67 ml absolutnego czterowodorofura¬ nu miesza sie z 2,28 ml /15 mmol/ 1,5-dwuazabi- cyklo[5.4.0]undecenu-5 przez 15 minut w 20°C, do- daje sie 0,7 ml lodowatego kwasu octowego i na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista, ciemna; pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu i wytrzasa sie kolej¬ no z 15 ml wody, 10 ml 0,5 n kwasu solnego, 10 JQ ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu i 10 ml wody. Fazy wodne ekstrahu¬ je sie dodatkowo 10 ml chlorku metylenu, ekstrak¬ ty organiczne laczy sie i miesza w 0°C z 2,24 ml 40%-owego kwasu nadoctowego przez 15 minut w lazni z lodem. Nastepnie do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie roztwór 1,50 g /6 mmol/ piecio- hydratu tiosiarczanu sodu w 20 ml wody, miesza sie przez 10 minut i faze wodna oddziela sie. Fa¬ ze organiczna przemywa sie jeszcze 10 ml wody, jl suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Krystalizacja stalej pozosta¬ losci z mieszaniny chlorek metylenu-eter naftowy daje 1-0-tlenek estru dwufenylometylowego kwa¬ su 7-p-fenyIoacetamido-3-metoksy-3-cefemo-karbo- ksylowego-4 o temperaturze topnienia, 175—176°C; chromatogram cienkowarstwowy /zel krzemionko¬ wy/: wartosc Rf~0,l /toluen-octan etylu 1:1/; wid¬ mo UV /etanol/: A.max=279 mu /£=7300/; widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 2,94, 5,56, 5,78, 5,91, 6,20, 6,67 \i.Z 1-tlenków mozna otrzymac analogicznie do przykladu XVII e/ ester dwufenylometylowy kwa¬ su 7-p-fenyloacetamido-3-metoksy-3-cefemo-karbo- ksylowego.« Z tego\ostatniego przez zmydlenie analogicznie do przykladu XVII a/ mozna otrzymac surowy kwas 7-|3-fenyloacetamido-3-metoksy-3-cefemo-kar- boksylowego-4, który mozna oczyscic przez chro¬ matografie na zelu krzemionkowym /zawierajacym 40 5Vo wody/ przy uzyciu chlorku metylenu, zawie¬ rajacego 30—50°/o acetonu i nastepna liofilizacje z dioksanu; widmo UV /w 95f/o-owym etanolu/: ^max=265 mu /£=5800/; widmo IT /chlorek me¬ tylenu/: charakterystyczne pasma przy 3,03, 5,60, «B 5,74, 5,92, 6,24 i 6,67 \i.Material wyjsciowy i pólprodukty mozna otrzy¬ mac w sposób nastepujacy: a/ Do mieszaniny 37,24 g /0,1 mol/ soli potaso¬ wej penicyliny G w 90 ml wody, 7,5 ml acetonu 60 i 150 ml chloroformu dodaje sie, mieszajac w 0°C w ciagu 40 minut, 19,4 ml 40d/t-owego kwasu nad¬ octowego,. Po dalszych 15 minutach dodaje sie porcjami w tej samej temperaturze 28 g /0,15 mol/ hydrazonu benzofenonu, nastepnie 6,3 ml 1-pro- 55 centowego wodnego roztworu jodku potasowego, a potem w ciagu 1,5 godziny dodaje sie kroplami mieszanine 32,5 ml 10*/t-owego. kwasu siarkowego i 28 ml 40*/»-owego kwasu nadoctowego. Pa za¬ konczeniu dodawania miesza sie ponownie przex minut w 0°C, ogrzewa sie 15°C, i rozciencza 400 ml chloroformu. Faze wodna oddziela sie, a faze organiczna przemywa sie kolejno 300 ml °/o-owego wodnego roztworu kwasnego siarczy- w nu sodu, 300 ml nasyconego wodnego roztworu?9 1ÓSÓ42 kwasnego weglanu sodu i 300 ml nasyconego wod¬ nego roztworu chlorku sodu, suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan metylu-eter naftowy i otrzy¬ muje sie 1^3-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego; tempera¬ tura topnienia 139° /chromatogram cienkowarstwo¬ wy/: wartosc Tf~Q,4Ó. /uklad toluen-octan etylu 1:X/; widmo IR /chlorek metylenu/: charaktery¬ styczne pasma przy 2,94, 5,55, 5,70, 5,92, 6,57 \i. b/ Do mieszaniny 5,165 g /10 mmol/ 1-0-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 6-fenyloaceta- midopenicylanowego w 50 ml toluenu i 0,5 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 1,83 g /li mmol/ 2-merkaptobenzotiazolu i ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny w aparaturze z chlodnica zwrotna, zaopatrzonej w oddzielacz wody. Przy ostygnieciu samorzutnie krystalizuje ester dwufe- nylometylowy kwasu 2-{4-/benzotiazolilo-2-dwu- tio/-3-fenyióacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-metyle- nomaslOwego-3. Po jednorazowym przekrystalizo- waniu z mieszaniny chlorek metylenu-eter dwu- etylowy otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 134—138°C; chromatogram cienkowar¬ stwowy/zel krzemionkowy/: wartosc Rf~0,52 /u- klad toluen-octan etylu 1:1/; widmo UV etanol: ^max"l269 mu /e=12700/; widmo IR /chlorek me¬ tylenu/: charakterystyczne pasma przy 2,90, 5,60, ,72, 5,92 i 6,61 fi. c/ Produkt otrzymany wedlug punktu b/ do dal¬ szego przerabiania nie potrzebuje byc wyodreb¬ niany. Po ostygnieciu mieszanine reakcyjna moz¬ na bezposrednio rozcienczyc 30 ml toluenu, dodac 3,95 g /l 5 mmol/ p-toluenosulfinianu srebra i mie¬ szac przez 2 godziny w temperaturze pokojowej..Wytracony zólty osad przesacza sie przez Hyfle i przemywa toluenem. Przesacz wytrzasa sie z na¬ syconym wodnym roztworem chlorku sodu, sur szy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu za¬ daje sie toluenem i dodaje sie eter naftowy. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan etylu-eter naftowy. Otrzymany dwufenylo- metylowy kwasu 2i[4-/p-toluenosulfqnylotio/-3-fe- nyloacetamido-2-ketóatetydynyio-l]-metylenomaslo- wego-3 posiada temperature topnienia 75°C; chro¬ matografia cienkowarstwowa /zel krzemionkowy/: wartosc Rf~0,47 /uklad toluen-octan etylu \:\[\ widmo UV /etanol/: XTpaxagB259 mu /e=4300/; wid¬ mo /tR /chlbr.ek metylenu/: charakterystyczne pas¬ ma przy 2,92, 5,62, 5,74, 5,94, 6,63 \i. d/ Roztwór 655 mg /l mmol/ estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 2-/4-toluenosulfonylotio/-3-fe- noksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l/-metylenoma- slowego-3 w 65 ml chlorku metylenu poddaje sie dzialaniu mieszaniny ozon-tlen w —65°C az do otrzymania lekkiego zabarwienia niebieskiego. Po dodaniu 0,9 md siarczku dwumetylu roztwór po¬ zostawia sie. do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany surowy ester dwufenylowy kwa¬ su 2n[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenyloacetamido- -2-ketoazetydynylo-l]-hydroksykrotonowego-3 moz¬ na poddac dalszej przeróbce bez dalszego Oczysz¬ czania; wartosc Rf~0,46 /zel krzemionkowy; uklad toluen-octan etylu 1:1/, widmo IR /chlorek mety¬ lenu/: charakterystyczne pasma przy 2,95, 5,60, 5,98, 6,18, 6,61 fi. e/ Surowy produkt, otrzymany wedlug punktu d/ rozpuszcza Sie w 20 ml metanolu i w 0°C do¬ daje sie eterowy roztwór dwuazometanu az do utrzymujacego sie zóltego zabarwienia. ;.,Pp- odpa- róWaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym, cis¬ nieniem pozostalosc oczyszcza sie przez prepara¬ tywna chromatografie grubowarstwowa na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny toluen- -octan etylu 1:1 jako fazy ruchomej. Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 2^4-/p-tolueno- sulfonyIotio/-3-fenyloacetamido-2-ketoazetydynylo- -l]-metoksykrotonowego-3 wartosc Tf~0j2 /zel krzemionkowy; uklad toluen-octan etylu 1:1/: wid¬ mo' IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne, pas- ma przy 2,94, 5,61, 5,96, 6,24, 6,62 ji, obok malej ilosci estru dwufenylometylowego kwasu 2-[4-/p- -toluenosulfonylotio/-3'-fenyloacetamido-2-ketoace- tydynylo-l]-nietoksyizokrotonowego-3.Przyklad XIX. Do roztworu 6,06 g /10 mmol/ mieszaniny 3:1 izomerycznych estrów benzylowych kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyaceta- mido-2-ketoacetydynyló-l]-metoksykrotonowego-3 i izokrotonowego i 2,33 g /15 mmol/ kwasu p-tolue- nosulfinowego w 200 ml absolutnego czterówodb- rofuranu dodaje sie w temperaturze pokojowej*, mieszajac, 5,20 ml /35 mmol/ 1,5-dwuazabicy- klo(5.4.0]undecenu-5. Mieszanine miesza sie dalej przez 40 minut w temperaturze pokojowej/ doda- 9 je sie 500 ml chlorku metylenu i przemywa sie kolejno 200 ml 0,5 n kwasu solnego, 200 ml wody, 200 ml 0,5 n roztwórii kwasnego weglanu sodu i 200 ml wódy. Faze chlorku'metylenu suszy sie siarczanem sodu i odparowuje sie pod zmniejszo- 40 nyiri cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 200 g zelu krzemionkowego, przemytego kwa¬ sem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 3:1, przy czym przez dodanie do frakcji eteru dwumetylowego otrzymuje sie ester benzylowy tt kwasu 7-P-fenóksyacetamido-3-metoksy-2-cefemo- -4a-karboksylowego o temperaturze topnienia 148—151°C. Widmo IR /chlorek metylenu/: cha¬ rakterystyczne pasma przy 5,60, 5,75, 5,80, 8,25 \l; [a]D*=+284° ± 1° /c=l; chloroform/. w Mieszanina toluen-octan etylu 2:1 eluiije ester benzylowy kwasu 7-0-fenoksyacetamido-3-nietó- ksy-3-cefemokarboksylowego-4, równiez mozliwy do wytracenia eterem dwuetylowym, o tempera¬ turze topnienia 89—9l°C; widmo-IR' /chlorek rfie- 55 tylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,80, ,90 [ctJDM=+47°±l° /c=l, chloroform/.Stosunek zwiazku 2-cefemo do 3-cefemo wynosi okolo 3:1.Zwiazki te mozna przerabiac dalej w sposób M nastepujacy: ' -* Do przygotowanego w 0° roztworu 454 mg /l mmol/ mieszaniny okolo 3:1 estru benzylowego kwasu 7-p-fenoksyacetamido-3-metoksy-2-cefemo- -4a-karboksylowego i estru benzylowego kwasu 7- as -|3-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefemokarboksy-103 04Z ii 8Z iowegO-4 w 30 ml czterowodorofuranu dodaje sie, mieszajac, 16 ml uprzednio oziebionego 0,1 n roz¬ tworu wodorotlenku potasu. Mieszanine miesza sie dalej przez 5 minut w 0°C, nastepnie dodaje sie 100 ml wódy z lodem j 100 ml uprzednio ozie¬ bionego chlorku metylenu i gwaltownie miesza.Dodatek' nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu powoduje rozdzial na dwie fazy. Faze chlor¬ ku hietylenu oddziela sie a faze wodna przemy¬ wa dalszymi 30 ml chlorku metylenu. Faze wod- nA rozwarstwia sie 50 ml chlorku metylenu, do¬ daje sie 10 ml 2 n kwasu solnego i wytrzasa sie.Po Oddzieleniu fazy organicznej faze wodna eks¬ trahuje siej jeszcze dwukrotnie porcjami po 30 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku metylenu suszy sie siarczanem sodu i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana bia¬ la''piana krystalizuje przy dodaniu chloroformu i eteru dwuetylowego, dajac kwas 7-p-fenoksyace- tamido-3-metoksy-2-cefemo-4a-karboksylowy o temperaturze topnienia 142°C /rozklad/. Widmo IR /KBr/: charakterystyczne pasma przy 5,65, 5,75, ,B5 |i.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ Do roztworu 36,6 g /0,1 mol/ l-|3-tlenku kwa¬ su 6-fenoksyacetamido-penicylanowego w 150 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie przy chlodzeniu biezaca woda 20 ml /14,6 g, 0,145 mol/ trójetyloaminy i 17 ml /24,5 g, 0,143 mol/ brom¬ ku benzylowego. Mieszanine miesza sie przez 20 godz. w temperaturze pokojowej, a nastepnie wle¬ wa sie do wody z lodem. Osad odsacza sie na nuczy, przemywa okolo 1000 ml wody, suszy przez 2 diii pod zmniejszonym cisnieniem w 40°C, a na¬ stepnie zadaje sie 200 ml chlorku metylenu i jesz¬ cze raz suszy sie siarczanem sodu. Biala piane, pozostala po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza -sie w 150 ml octanu etylu i pozostawia sie najpierw w temperaturze pokojowej, a nastepnie w —20°, przy czym krystalizuje czysty 1-p-tlenek estru benzy¬ lowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego.Temperatura topnienia 139—140°C; widmo IR /chlorek metylenu/; /charakterystyczne pasma przy ,55, 5,75, 5,90 ja; i[a]DM= + 174° ± 1° /c=l, chlo¬ roform/.Z lugu macierzystego mozna otrzymac przez chromatografie na 250 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny to luen-octan etylu /1:1/ dalsze ilosci krystalicznego 1-0-tlenku estru benzylowego. b/ 4,56 g /10 mmol/ 1-0-tlenku estru benzylowe¬ go kwasu 6-ienoksyacetamidopenicylanowego i 1,84 g /li mmol/ 2-merkaprobezotiazolu ogrzewa sie w 100 ml toluenu przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna /temperatura lazni 135°/. Mieszanine po¬ zostawia sie w spokoju, przy czym wykrystalizo- wuje ester benzylowy kwasu 2^[4-/benzotiazolilo- -fc-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo- -l]-metoksymaslowego-3. Krysztaly odsacza sie na nuczy, przemywa 50 ml toluenu i suszy pod bar¬ dzo niskim cisnieniem. Przez chromatografie lugu macierzystego na 70 g zelu krzemionkowego, prze¬ mytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen¬ ietan etylu /3:1/ mozna uzyskac daisze ilosci kry¬ stalicznego produktu. Temperatura topnienia czy¬ stego produktu wynos.! 150~153°C; widma IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,75, 5,90 |x;, [a]ó"=-U2°±l° /c=l, chlo- roform/. . .., , . c/ Przez roztwór, 6,06 g /10 mmol/ estru ben¬ zylowego kwasu 2-[4-benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fe- noksyacetamido-2-ketoazetydynylo.-l]-metylenoma- slowego-3 w 360 ml chlorku metylenu przepuszcza sie mieszanine tlea-ozon w —20°C. tak dlugo, az material wyjsciowy zostanie calkowicie zozonizo- wany /kontrola za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej, zel krzemionkowy, toluen-octan ety- : lu 1:1/. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 50 ml °/o-owego roztworu kwasnego siarczynu sodu i miesza sie tak dlugo /5 miut/, az za pomoca jod¬ ku potasu i skrobi nie mozna juz wykryc ozon- ku. Do mieszaniny dodaje sie 300 ml wody i pro- M dukt ulega rozdzieleniu - pomiedzy obydwie po¬ wstale fazy. Faze organiczna suszy ste siarczanem sodu i usuwa sie rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ ciera sie w 100 ml mieszaniny eter^-pentan /1:1/ w 06C, po czym wykrystalizowuje, ester bfcnzylo- wy kwasu 244-/benzotiazoliio-2-dwutio/-3-fenoksy- acetamido/^2-ketoazetydynylo-l]^hydroksykrotono- wego-3; temperatura topnienia. 58—62°C; widmo IT /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,90, 6,00 \x; ta^w^-920 ± 1° /c=l, chlo- M roform/. d/ 6,08 g /0,01 mol/ estru benzylowego kwasu 2-[4-/benzotiazólilo-2-dwutio-/-3-fenoksyacetamido- -2-ketoazetydynylo-l]-hydroksykrotonowego-3 i 3,50 g 70,013 mol/ p-tpluenosulfinianu srebra miesza sie w 200 ml mieszaniny aceton-woda /9:1/ przez 60 minut w temperaturze pokojowej, ytworzony zól¬ ty osad odsacza sie przez Cellit, pozostalosc prze¬ mywa sie acetonem i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 20 ml. 40 Nastepnie produkt rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i rozcienczony wodny roztwór siarczanu sodu. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 70 45 ml octanu etylu, jesli trzeba, przy ogrzaniu, czesci nierozpuszczalne odsacza sie i znowu odparowuje.Przez dodanie 100 ml mieszaniny eter-pentan w 0°C krystalizuje ester benzylowy kwasu 2-(4-/p- -toluenosulfonylbtio/-3-fenoksyacetamido-2-keto- 50 azetydynyIo-l]-hydroksykrotonowego-3 o tempera¬ turze topnienia 151—152°C; widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, ,90, 6,00, 8,75 ^; 'tfc]DM»-16° ± 1° /c=l, chloro¬ form/. 55 e/ Do roztworu 5,97 g /0,01 mol/ czystego estru benzylowego kwasu 2-i[4-/p-toluenosulfonylotio/-3- -fenoksyacetamidoL2-ketoazetydynylo-l]-hydroksy- krotonowego-3 w 50 ml chlorku metylenu wkrap- la sie w 0°C, mieszajac, eterowy roztwór dwu- oi azometanu do chwili, gdy material wyjsciowy jest calkowicie zmetylówany /kontrola: chromato¬ grafia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, toluen-octari etylu 1:1/. Nadmiar dwuazometanu neutralizuje sie przez kilka kropel lodowatego •5 kwasu octowego /unikac nadmiaru kwasu octowego1Ó3 Ó4Z 84 lodowatego/, po czym mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Zóltawa, pienista pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eter dwu- etylowy-pentan 1:1 i otrzymuje sie mieszanine izo¬ merów, skladajaca sie z estru benzylowego kwasu 5 2n[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2- -ketoazetydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 i estru benzylowego kwasu 244-/p-toluenosulfonylotio/-3- -cefemofenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-me- toksyizokrotonowego-3 w stosunku okolo 3:1. 10 Przez kilkakrotna chromatografie na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 1:1 mozna rozdzielic obydwa izomery. Otrzy¬ many ester benzylowy kwasu 2-(4-/p-toluenosulfo- nylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]- 11 -metoksykrotonowego-3 posiada temperature top¬ nienia 166—168°C [a]D"«-36a±l° /c=l, chloro¬ form/; widmo IR /chlorek metylenu/: charaktery¬ styczne pasma przy 5,60, 5,90, 8,72 y; widmo NMR /chloroform/: charakterystyczne pasma przy 2,12 20 /s/, 5,00 /dd/, 5,90 /d/ ppm; chromatogram cienko¬ warstwowy: wartosc Rf~0,10 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 1:1/. Otrzymany ester benzylo¬ wy' kwasu 2-(4-/p-toluenosulfonylotio/-3-genoksy- acetamido-2-ketoazetydynylo-l]-metoksyizokrotono- 21 wego-3 posiada temperature topnienia 59—62°C; Mr ¦-1°±1° /c=lf chloroform/; widmo IR /chlorek metylenu/; charakterystyczne pasma przy ,60, 5,87 /h/, 5,90, 8,72 ja; widmo NMR /chloro¬ form/: charakterystyczne pasma przy 2,32 /s/, 5,45 st /d,d/, 5,72 /d/ ppm; chromatogram cienkowarstwo¬ wy: warstwowy: wartosc Rf~0,13 /Zel krzemion¬ kowy; toluen-octan etylu 1:1/.Przyklad XX. Do roztworu 534 mg /l mmol/ « mieszaniny skladajacej sie z estru metylowego kwasu 2n[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-genoksyace- tamido-2-ketoazetydynylo-l]-metoksyizokrotonowe- go-3 i estru metylowego kwasu 2-(4-/p-tolueno- sulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazetydyny- *° lo-l]-metoksykrotonowego-3 w stosunku okolo 4:1, w 20 ml czterowodorofuranu dodaje sie, miesza¬ jac, 302 mg /2 mmol/ lf5-dwuazabicyklo/5.4.0/un- decenu-5 i miesza sie przez 40 min. Mieszanine rozciencza sie 70 ml chlorku metylenu i przemy- 45 wa kolejno rozcienczonym kwasem solnym, woda, rozcienczonym wodnym roztworem kwasnego we¬ glanu sodu i znowu woda. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje 5° sie na 15 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan ety¬ lu 2:1, a nastepnie 1:1, przy czym najpierw eluuje sie czysty ester metylowy kwasu 7-0-fenoksyaceta- mido-3-metoksy-2-defemo-4a-karboksyloweg9, wid- 55 mo IR /w chlorku' metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,70, 5,90, 8,25 \jl, a nastepnie czy¬ sty ester metylowy kwasu 7-P-fenoksyacetamido- -3-metoksy-3-cefemó-karboksylowego-4, widmo IR 60 /w chlorku metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,85, 5,90, 7,10 [i, w postaci bezbarw¬ nych pian.Otrzymane zwiazki mozna przerabiac dalej w sposób nastepujacy: es Do oziebionego w lazni z lodem roztworu 382 mg estru metylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetami- do-3-metoksy-2-cefemo-4a-karboksylowego w 30 ml czterowodorofuranu dodaje sie, mieszajac 15 ml oziebionego 0,1 n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku potasu. Po 5 minutach dodaje sie 100 ml wody i 70 ml chlorku metylenu i mieszanine za¬ kwasza sie dodatkiem 10 ml 1 n kwasu solnego.Faze chlorku metylenu oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje sie 30 ml chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chloroform-eter dwu- etylowy i otrzymuje sie kwas 7-|3-fenoksyaceta- mido-3-metoksy-2-cefemo-4a-karboksylowy o tem¬ peraturze topnienia 142°C /rozklad/.Ten sam zwiazek o temperaturze topnienia 142°C /rozklad/ otrzymuje sie jesli zmydla sie ester me¬ tylowy kwasu 7-P-fenoksyacetamido-3-metoksy-3- -cefemo-karboksylowego-4 w sposób opisany po¬ przednio za pomoca 0,1 n roztworu wodorotlenku potasu.Materialy wyjsciowe mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a/ Roztwór 19,25 g /50 mmol/ 1-0-tlenku estru metylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylano- wego i 9,4 g /55 mmol/ 2-merkaptobenzotiazolu w 500 ml suchego toluenu ogrzewa sie do wrzenia przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna, a nastep¬ nie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie na goraco /~80°/ w 400 ml octartu etylu, zadaje sie 0,2 g wegla aktywne¬ go i przesacza sie przez ogrzewany elektrycznie spiek szklany. Przy oziebieniu wytraca sie ester metylowy kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-metyleno- maslowego-3 o temperaturze topnienia 132—134°C.Z lugów macierzystych mozna otrzymac jeszcze dalsze ilosci zwiazku /temperatura topnienia 135— —137°C/. b/ Przez roztwór 20,6 g /40 mmol/ estru me¬ tylowego kwasu 2-|[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-fe- noksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-metylenomas- lowego-3 w 400 ml acetonu przepuszcza sie w —20°C mieszanine ozon-tlen do chwili, *gdy me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej nie mozna juz wykryc materialu wyjsciowego /zel krzemion¬ kowy, toluen-octan etylu 1:1/. Nastepnie do mie¬ szaniny dodaje sie 40 ml siarczku dwumetylu i miesza sie przez 3 dni w temperaturze pokojowej, gdy za pomoca jodku potasu i skrobi nie mozna juz wykryc ozonu. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i plynna pozostalosc wle¬ wa sie do 400 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa 200 ml wody z lodem, suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem i krystalizuje w 0°C z miesza¬ niny eter dwuetylowy-pentan. Otrzymany ester metylowy kwasu 2n[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-hydroksy- krotonowego-3 posiada temperature topnienia 127— —130°C; widmo IR /w chlorku metylenu/: charak¬ terystyczne pasma przy 5,60, 5,90, 6,00, 8,10 [i.Przez chromatografie lugów macierzystych na ze¬ lu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny toluen-103 042 65 86 -octan etylu 3:1 mozna uzyskac dalsze" ilosci pro¬ duktu. c/ Do roztworu 4,85 g /0,01 mol/ estru metylo¬ wego kwasu 2i[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-hydroksykroto- 5 nowego-3 w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie w 0°C, mieszajac, tyle eterowanego roztworu dwu- azometanu, ze po 15 minutach mieszania nie moz¬ na juz wykryc materialu wyjsciowego metoda chromatograficzna /zel krzemionkowy, toluen-octan 19 etylu 1:1/. Nadmiar dwuazometanu zobojetnia sie minimalna iloscia kwasu octowego i mieszanine odparpwuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc sklada sie z mieszaniny estru metylo¬ wego kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/-3-feno- 15 ksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-metoksyizokro- tonowego-3 i estru metylowego kwasu 2-[4-/ben- zotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoaze- tydynylo-l]-metoksykrotonowego-3 w stosunku o- kolo 4:1. Widmo IR /w chlorku metylenu/: cha- 20 rakterystyczne pasma przy 5,60, 5,85, 5,90, 9,05, ,00 \l. d/ Mieszanine 5,03 /0,01 mol/ mieszaniny, skla¬ dajacej sie z estru metylowego kwasu 2-{4-/benzo- tiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazety- 25 dynylo-l]-metoksyizokrotonowego i odpowiednie¬ go estru metylowego kwasu krotonówego w sto¬ sunku okolo 4:1, 3,50 g /0,013 mol/ p-toluenosufi- nianu srebra i 200 ml mieszaniny aceton-woda 9:1 miesza sie przez 40 minut w temperaturze po- 30 kojowej i nastepnie* saczy sie przez Cellit. Pozo¬ stalosc po przesaczeniu przemywa sie acetonem i polaczone ekstrakty przesacza sie, zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 20 ml. Po dodaniu 100 ml chlorku metylenu i 100 ml roz- 35 cienczonego wodnego roztworu siarczanu sodu ca¬ losc wytrzasa sie, faze wodna oddziela sie, a faze chlorku metylenu suszy sie siarczanem sodu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozciera sie dla oczyszczania z mieszanina 40 eter dwuetylowy-pentan w 0°C i odsacza sie.Otrzymuje sie mieszanine estru metylowego kwa¬ su 2-i[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido- -2-ketoazetydynylo-l]-metoksyizokrotonowego-3 i estru metylowego kwasu 2-{4-/p-toluenosulfonylo- 45 tio-/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-me- toksykrotonowego-3 w stosunku okolo 4:1 w po¬ staci bialego proszku. Widmo IR /w chlorku me¬ tylenu/ charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,85, ,90, B,75ja. 50 Przyklad XXI. Roztwór 731 mg /l mmol/ mieszaniny 1:1 skladajacej sie z estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-li-benzyloksy- krotonowego-3 i odpowiedniego estru kwasu izo- krotonowego, miesza sie przez dokladnie 35 mi¬ nut w temperaturze pokojowej w mieszaninie 0,185 ml /1,2 mmol/ l,5-dwuazabicyklo[5.4.0]undecenu-5 w 20 ml suchego czterowodorofuranu. Do miesza- 60 niny dodaje sie 50 ml chlorku metylenu i prze¬ mywa sie kolejno rozcienczonym kwasem solnym, woda i rozcienczonym wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu. Faze organiczna suszy sie siar¬ czanem sodu i odparowuje sie pod zmniejszonym 95 55 cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 25 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu /3:1/. Otrzy¬ muje sie mieszanine, skladajaca sie ze zwiazku 2-cefemo i 3-cefemo w stosunku 3:1, która przez kilkakrotna chromatografie mozna rozdzielic na czyste izomery, przy czym otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3- -benzyloksy-2-cefemo-4a-karboksylowego o tempe¬ raturze topnienia 160—162°C /eter dwuetylowy- -pentan/; widmo IT /chlorek metylenu/; charak¬ terystyczne pasma przy 5,6, 5,7, 5,9, 7,4 ji i ester p-nitrobenzylowy kwasu 7H3^enoksyacetamidu-3- -benzyloksy-3-cefemo-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnej piany; widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,6, 5,8 /sn/, 5,9, 7,9, 8,4 li.Otrzymana mieszanine izomerów mozna prze¬ rabiac dalej w sposób nastepujacy: Otrzymana mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-P-fenoksyace- tamido-3-benzyloksy-2-cefemo-£a-karboksylowego i estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-p-fenoksyaceta- mido-3-benzyloksy-3-cefemo-karboksylowego-4 w stosunku okolo 3:1, rozpuszcza sie w 8 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza sie przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosci kwasu trójfluorooctowego odpedza sie kilkakrotnie za pomoca toluenu. Pozostalosc chro¬ matografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny to¬ luen-octan etylu /3:1/, przy czym otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-p-fenoksyaceta- mido-3-hydroksy-2-cefemo-karboksylowego-4 w po¬ staci bezbarwnej piany. Widmo IR /chlorek me¬ tylenu/: charakterystyczne pasma przy 2,95, 3,3, ,6, 5,75 /sh/, 5,9, 5,95 /sh/, 6,55, 7,45, 8,15, 8,3 \i; widmo NMR /deuterochloroform/: charakterystycz¬ ne pasma przy 3,4 /2H, AB q, J=17 Hz/, 4,57 /2H, s/. 5,06 /IH, d, J=5 Hz/, 5,25 /2H, AB q, J=-14 Hz/, ,7 /IH, dd, J=5, 10 Hz/, 6,8—8,4 /10H, c/, 11,4 /IH, br.s/ ppm.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: Do roztworu 1,282 g f% mmol/ estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 2-{4-/p-tóluenosuifonylotio/-3- -fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-hydroksy- krotonowego-3 w 4 ml destylowanego dioksanu do¬ daje sie 30 ml otrzymanego „in situ" troztworu 1,2 g /okolo 10 mmol/ fenylodwuazometanu w ete¬ rze /otrzymany z N-benzylo-N-nitrotoluenosulfona- midu/ w temperaturze pokojowej. Mieszanine o- grzewa sie do wrzenia przez 6 godzin: pod chlod¬ nica zwrotna przy temperaturze lazni 45°C, roz¬ ciencza sie 100 ml chlorku metylenu i potem prze¬ mywa 100 ml wody. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i suszy pod bardzo niskim cisnieniem.Otrzymany zólty olej chromatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu 3:1 i 2:1 ja¬ ko fazy ruchomej. Otrzymuje sie mieszanine izo¬ merów skladajaca sie z estru p-nitrobenzylowego103 042 87 kwasu 2-[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fenoksyaceta- mido-2-ketoazetydynylo-l]-benzyloksykrotonowego- -3 i estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(4-/p-tolue- nosulfonylotio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazetydy- nylo-l]-benzyloksyizokrotonowego-3 w stosunku o- kolo 1:1, która mozna rozdzielic na poszczególne izomery przez kilkakrotna chromatografie, jak po¬ przednio. Widmo IR szybciej przesuwajacej sie pochodnej kwasu krotonowego /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,6 5,8, 5,9, 8,75 \i; widmo NMR /deutero-chloroform/: charaktery¬ styczne pasma przy 2,2 /s/, 5,05 /dd/, 5,93 /d/ ppm; chromatogram cienkowarstwowy: wartosc Rf~0,3 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 2:1/: wid¬ mo *IR przesuwajacej sie wolniej pochodnej kwa¬ su izokrotonowego /chlorek metylenu/: charakte¬ rystyczne pasma przy 5,6, 5,85, 5,90, 8,75 |a; widmo NMR /tieuterochloroform/: charakterystyczne pas¬ ma przy 2,5 /s/, 5,41 /dd/, 5,77 /d/ ppm; chroma¬ togram cienkowarstwowy: wartosc Rf~0,25 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 2:1/.Przyklad XXII. 405 mg /0,5 mmol/ miesza¬ niny izomerów, skadajacej sie z estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 2i[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-fe- noksyacetamido-2-ketoacetydynylo-l]-dwufenylome- toksykrotonowego-3 i odpowiedniego izomeryczne¬ go estru kwasu izokrotonowego, rozpuszcza sie w 8 ml suchego czterowodorofuranti, który zawiera 0,9 ml /0,6 mmol/ l,5-dwuazabicyklo[5.4.0]undec- enu-1 i fniesza sie przez dokladnie 45 minut w temperaturze pokojowej. Zólta mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie 25 ml chlorku metylenu i prze¬ mywa sie 0,5 n kwasem solnym, woda i rozcien¬ czonym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu i odparowuje.Otrzymuje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z eteru p-nitrobenzylowego kwasu 7-0-fenoksy- acetamido-3-dwufenylometoksy-2-cefemo-4a-karbo- ksylowego i estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-0- -fenoksyacetamido-3-dwufenylometoksy-3^cefeino- -karboksylowego-4; widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,70, 5,90, 6,55, 7,40 n. ; Otrzymana mieszanine izomerów obydwu zwiaz¬ ków mozna przerabiac dalej w sposób nastepu¬ jmy1 Roztwór 340 mg otrzymanej mieszaniny izome¬ rów, skladajacej sie z estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-0-fehoksyacetamido-3-dwufenylometóksy- -2-cefemo-4a-karboksylowego i estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-dwufeny- lometoksy-3-cefemo-karboskylowego-4. W miesza¬ ninie 0,5 ml kwasu trójfluorooctowego i 9,5 ml chlorku metylenu miesza sie przez 40 minut w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje sie toluenem i odparowuje jeszcze raz. Otrzyma¬ na pozostalosc /która zawiera jeszcze kwas trój- fluorooctowy/ chromatografuje sie na 15 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-octan etylu /3:l/j przy czym o- 88 trzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-p- -fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefemo-karbóksy- lowego-4; widmo IR /chlorek metylenu/: charak¬ terystyczne pasma grupy 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 sh, 5,9, 5,95 sh, 6,55, 7,45, 8,15, 8,3 \i; widmo NMR /deute- rochloroform/! charakterystyczne pasma przy 3,4 /2H, AB q, J = 14 Hz/, 4,57 /2H, s/, 5,06 /1H, d, J=5 Hz/, 5,35 /2H, AB q, J*=14 Hz/, 5,7 /1H, dd, J=5, 10 Hz/, 6,8—8,4 /10H, c/, 11,4 /1H, br, fi./ ia ppm.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: Do roztworu 641 "mg /l mmol/ estru p-nitroben- zjdowego kwasu 2-|[4-/p-toluenosulfonylotio/-3-feno- ksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-hydroksykroto- nowego-3 w 0,5 ml destylowanego dioksanu doda¬ je sie roztwór 350 mg /1,75 mmol/ dwufenylodwu- azometanu w 0,3 ml dioksanu i mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie przez 36 godzin bez mieszania do 50°C. Mieszanine odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostaly dioksan odpedza sie za pomoca toluenu przez ponowne odparowanie i pozostalosc chromatografuje sie na 20 g zelu krze¬ mionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny toluen-woda-octan etylu /7:1/ i 3:1/.Otrzymuje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-{4-/p-to- luenosulfonylotio/-3-fejioksyacetamido-2-ketoazety- dynylo-l]-dwufenylometoksykrotonowego-3 i estru 31 p-nitrobenzylowego kwasu 2^{4-/p-toluenosulfonyló- tio/-3-fenoksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l]-dwu- - fenylometoksyizokrotonowego-3; widmo IR /chlo¬ rek metylenu/: charakterystyczne pasma przy 5,6, .85, 5,9, 6,25, 6,55, 7,43, 8,75 \i.Przyklad XXIII. Do roztworu 933 mg /1,5 mmol/ mieszaniny izomerów, skladajacej sie z estru metylowego kwasu 2-[4-/benzotiazolilo-2-dwutio/- ,A -3-fenoksyacetamido-2-ketoazytydynylo-l]-benzylo- 40 ksykrotonowego-3 i odpowiedniego estru • metylo¬ wego kwasu izokrotonowego w stosunku okolo 1:1 i 350 mg /2,25 mmol/ kwasu p-toluenosulfinowego w 30 ml suchego czterowodorofuranu dodaje sie 45 800 mg /5,25 mmol/ l,5-dwuazabicyklo[5.4.0]unde- cenu-5 i miesza sie przez dokladnie 40 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 100 ml benzenu i przemywa rozcien- • czonym kwasem solnym, woda, rozcienczonym lu- M giem sodowym i jeszcze raz woda. Faze benze¬ nowa suszy sie siarczanem sodu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Przez chromato¬ grafie na zelu krzemionkowym przy uzyciu mie¬ szaniny toluen-octan etylu /5:1/ otrzymuje sie M mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru me¬ tylowego kwasu 7-0-fenoksyacetamido-3-benzylo- ksy-3-cefemo-karboksylowego-4 i estru metylowe¬ go kwasu 7-|3-fenoksyacetamido-3-benzyloksy-2-ce- femo-karboksylowego-4; widmo IR /chlorek mety- jo lenu/: charakterystyczne pasma przy 5,60, 5,72, ,85 sh, 5,90 fu .Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: Do roztworu 483 mg /l mmol/ estru metylowe- 05 gc kwasu 2-/4-/benzylotiazolilo-2-dwuetylo/-3-feno-103 042 89 90 ksyacetamido-2-ketoazetydynylo-l/-hydroksykroto- nowego-3 w 1,5 ml mieszaniny chlorek metylenu- -eter dwuetylowy dodaje sie 960 mg /okolo 8 mmol/ swiezo destylowanego fenylodwuazometanu i miesza sie przez 20 godzin w 0°C. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie chlorkiem metylenu i prze¬ mywa woda. Faze organiczna suszy sie siarczanem sodu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i ouszy pod bardzo niskim cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionkowego, przemytego kwasem, przy uzyciu mieszaniny to- luen-octan etylu /2:1/ i otrzymuje sie mieszanine izomerów, skladajaca sie z estru metylowego kwa¬ su 2-/4-/benzenotiazolilo-2-dwutio/-3-fenoksyaceta- mido-2-ketoazetydynylo-l/-benzyloksykrotonowego- -3 i odpowiedniego estru metylowego kwasu izo- krotonowego w stosunku okolo 1:1, widmo IR /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma przy ,6, 5,85 sti, 5i,9, 99 \i.Przyklad XXIV. Analogicznie mozna otrzy¬ mac z odpowiednich pólproduktów, dajacych sie otrzymac sposobem wedlug wynalazku, nastepuja¬ ce zwiazki: ester dwufenylometylowy kwasu 7-|3-amino-3-me- toksy-3-cefemokarboksylowego-4 lub jego sole, ester dwufenylometylowy kwasu 3-n-butyloksy-7p- -fenyloacetyloamino-3-cefemo-karboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 3-n-butyloksy-7|3- -/D-a-IIIrzed.-butyloksykarbonyloamino-p-fenylo- acetyloamino/-3-cefemo-karboksylowego-4, kwasu 3-n-butyloksy-7|3-/D-a-fenyloglicyloamino/-3- -cefemokarboksylowy-4 lub jego sole, ester metylowy kwasu 3-metoksy-7|3-fenyloacetylo- amino-3-cefemo-karboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 3-etoksy-7fJ-/D-a- -IIIrzed.-butyloksykarbonyloamino-|3-fenyloacetylo- amino/-3-cefemokarboksylowego-4, kwas 3-etoksy-7|3-/D- mo-karboksylowego-4 lub jego sole, ester dwufenylometylowy kwasu 3-benzyloksy-7p- -/D-a-IIIrzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenylo- acetyloamino/-3-cefemo-karbo!ksylowy-4, kwas 3-benzyloksy-7|3-/D-a-fenyloglicyloamino/-3- -cefemo-karboksylowego-4 lub jego sole, ester dwufenylometylowy kwasu 7-f5-/5-benzoilo- amino-5-dwujfenylometyloksykarbonylowaleryloami- no/-3-metoksy-3-cefeimoHkarbokByl!owy-4, kwas 7-(3-/D-a-IIIrzed.butyloksykarbonyloamino-a- -fenyloacetyloamino/-3-metoksy-3-cefemo-karboksy- lowy-4 lub jego sole, ester dwufenylometylowy kwasu 7-|3-/D-a-IIIrzed.- butyloksykarbonyloamino-a-/2-tienylo/-acetyloami- no-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-(3-/D-a-IIIrzed.- -butyloksykafbonyloamino-a-/l,4-cykloheksadieny- lo/-aceto-amino-3-metoksy-3-cefemo-karboksylowe- go-4, kwas 7-p-/D-a-amino-a-/l-cykloheksenylo-l/-acety- ' lo-amino-3-metoksy-3-cefemo-karboksylowy-4 lub jego sole, ester dwufenylometylowy kwasu 7-|3-/D-a-IIIrzed.- -bUtyloksykarbonyloamino-a-/4-hydroksyfenylo/- -acetyloamino-3-metoksy-3-cefemo-karboksylowe- go-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-|3-/D-a-IIIrzed.- -butyloksykarbonyloamino-a-/4-izotiazolilo/-acety- s loamino-3-metoksy-3-cefemo-karboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-|3-/D-a-IIIrzed.- -butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino/-5- -metoksykarbonyloksy-3-cefemo-karboksylowego-4, oraz odpowiednie zwiazki 2-cefemowe i mieszani^ io ny izomerów, skladajace sie ze zwiazków 3-cefe- mo- i 2-cefemo-, jak równiez 1-tlenki odpowied¬ nich zwiazków 3-cefemo-.IB PL PL PL