PL94431B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7 beta-amino-3-ketocefamokarboksylowego-4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7 |3-amino-3-ketocefamokar- boksylowego-4 o wzorze 1, w którym Rf oznacza atom wodoru lub grupe Rf zabezpieczajaca grupe aminowa, a R^ oznacza atom wodoru albo grupe acylowa Ac, lub Rf i R? razem oznaczaja dwuwartosciowa grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, Rf oznacza reszte tworzaca wraz z ugrupowaniem karbonylowym -C(=0)- zabezpoeczona grupe karboksylowa, jak równiez 1-tlenków zwiazków o wzorze 1 lub soli takich zwiazków.

Zwiazki 3-ketocefamowe, jak równiez odpowiednie 1-tlenki, moga wystepowac zarówno w formie ketonowej jak i w formie enolowej o wzorze 2, zawierajacych podwójne wiazanie w pozycji 2,3 a zwlaszcza w pozycji 3,4 lub w postaci mieszaniny obydwu form.

W zwiazkach o wzorze 2 z podwójnym wiazaniem w pozycji 2,3, zabezpieczona grupa karboksylowa posiada przede wszystkim konfiguracje a.

Grupa zabezpieczajaca grupe aminowa Rf jest grupa dajaca sie wymienic na atom wodoru, przede wszystkim grupa acylowa Ac, nastepnie grupa trójarylometyIowa, zwlaszcza grupa trójfenylornetyIowa, jak równiez organiczna grupa siliIowa lub organiczna grupa stannylowa. Grupe Ac, która moze wystepowac takze jako reszta R?, oznacza przede wszystkim reszte organicznego kwasu karboksylowego, korzystnie reszte zawierajaca do 18 atomów wegla a zwlaszcza reszte acylowa ewentualnie podstawionego alifatycznego, cykloali- fatycznego, cykloalifatyczno-alifatycznego, aromatycznego, aralifatycznego, heterocyklicznego lub heterocyklicz- no-alifatycznego kwasu karboksylowego (wlacznie z kwasem mrówkowym) jak równiez reszte acylowa pólpo- chodnej kwasu weglowego.

Dwuwartosciowa grupa zabezpieczajaca grupe aminowa, powstala z polaczenia reszt Rf i Rt, moze byc zwlaszcza dwuwartosciowa grupa acylowa organicznego kwasu dwukarboksylowego, korzystnie grupa zawieraja¬ ca do 18 atomów wegla, przede wszystkim dwuacylowa. reszta alifatycznego lub aromatycznego kwasu2 94 431 dwukarboksylowego, nastepnie reszta acylowa wolnego a zwlaszcza podstawionego w polozeniu a, np. zawieraja¬ cego aromatyczna, lub heterocykliczna reszte kwasu a-aminooctowego, w którym grupa aminowa zwiazana jest z atomem azotu poprzez grupe metylenowa, zwlaszcza zawierajaca podstawniki, np. dwie nizsze grupy alkilowe, jak grupy metylowe. Reszty Rf i Rj moga stanowic razem organiczna reszte ylidenowa jak reszte alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifatyczna lub ara I ifatyczna, zwlaszcza reszte zawierajaca do 18 atomów wegla.

Zabezpieczona grupa karboksylowa o wzorze -C(=0)-R^ jest przede wszystkim zestryfikowana grupa karboksylowa, lecz moze nia byc takze mieszana grupa bezwodnikówa lub ewentualnie podstawiona grupa karbomoilowa albo hydrazynokarbonylowa.

Grupa R2 moze byc grupa wodorotlenowa, zestryf ikowana reszta organiczna, zawierajaca do 18 atomów wegla i tworzaca wraz ze zgrupowaniem -C(=0)- zestryf ikowana grupe karboksylowa. Takimi resztami organicz¬ nymi sa np. alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne, aromatyczne lub aralifatyczne reszty, zwlaszcza ewentualnie podstawione reszty tego rodzaju weglowodorów jak równiez reszty heterocykliczne lub heterocykliczno-alifatyczne.

Grupa R^ moze byc takze organiczna reszta sililoksylowa, jak równiez grupa wodorotlenowa zeteryfikowa- na reszta metaloorganiczna, jak odpowiednio organiczna grupa stannyloksyIowa, zwlaszcza grupa sililoksylowa lub stannyloksylowa, podstawiona 1—3 ewentualnie podstawionych reszt weglowodorowych, zawierajacych zwlaszcza do 18 atomów wegla, jak alifatycznych reszt weglowodorowych, i ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem, jak np. chlorem.

Reszta R^, tworzaca z ugrupowaniem -C(=0)- przede wszystkim mieszana grupe bezwodnikowa, jak zwlaszcza reszta acyloksylowa, w której grupe acylowa stanowi odpowiednia, zawierajaca do 18 atomów wegla, reszta organicznego kwasu karboksylowego, jak alifatycznego, cykloa Iifetycznego, cykloalifatyczno-alifatyczne- go, aromatycznego lub araI"rfatycznego kwasu karboksylowego lub pólpochodnej kwasu weglowego, jak kwasnego pólestru kwasu weglowego.

Reszta R^, tworzaca z ugrupowaniem -C(=0)- grupe karbamoilowa, jest ewentualnie podstawiona grupa aminowa, w której podstawnikami sa ewentualnie podstawione jedno-lub dwuwartosclowe reszty weglowodoro¬ we, zawierajace zwlaszcza do 18 atomów wegla, jak ewentualnie podstawione jedno- lub dwuwartosciowe alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne, aromatyczne lub aralifatyczne reszty weglowodorowa zawierajace do 18 atomów wegla, nastepnie odpowiednie reszty heterocykliczne lub heterocykliczno-alifatyczne zawierajace do 18 atomów wegla i/lub grupy funkcyjne jak ewentualnie funkcyjnie modyfikowane, zwlaszcza wolne grupy hydroksylowe, nastepnie eteryfikowane lub estryfikowane grupy hydroksylowe, w których eteryfikowane wzglednie estryfikowane reszty posiadaja wyzej podane znaczenie i korzystnie zawieraja do 18 atomów wegla, jak reszty acylowe, przede wszystkim reszty acylowe organicznych kwasów karboksylowych lub pólpochodnych kwasu weglowego, zawierajace zwlaszcza do 18 atomów wegla.

W podstawionej grupie hydrazynokarbonylowej o wzorze -C(=0)-R* mozna podstawic jeden lub oba atomy azotu, przy czym jako podstawniki stosuje sie przede wszystkim ewentualnie podstawione^ednowartosctowe lub dwuwartosciowe weglowodory, zwlaszcza zawierajace do 18 atomów wegla, jak ewentualnie podstawiona jednowartosciowe lub dwuwartosciowe alifatyczne cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne, aromatyczna lub aralifatyczne reszty weglowodorów zawierajace do 18 atomów C, nastepnie odpowiednie heterocykliczna lub heterocykliczno-alifatyczne reszty zawierajace do 18 atomów C i/lub grupy funkcyjne jak acylowe przede wszystkim pólpochodne organicznych kwasów karboksylowych lub kwasu weglowego, zwlaszcza zawierajace do 18 atomów C.

Pojecia ogólne, zastosowane powyzej jak równiez w dalszej czesci opisu, maja nastepujace znaczenie* Reszta alifatyczna, wlacznie z reszta alifatyczna odpowiedniego kwasu karboksylowego, jak równiez odpowiednia reszta ylidenowa, jak ewentualnie podstawiona jedno- lub dwuwartosciowe alifatyczna reszta weglowodorowa, zwlaszcza nizsza reszta alkilowa, jak równiez nizsza reszta alkeny Iowa lub alkinylowa, nastepnie nizsza reszte ajfejlidenowa, która moze zawierac do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla. Reszty takie moga byc jedno-, dwy-- |yb wielopodstawione grupami funkcyjnymi, takimi jak wolne, zeteryfikowane albo zestryf ikowane grupy w§d©f0tlenowe lub merkaptanowe, jak nizsza grupa a IkoksyIowa, nizsza grupa alkenylo- ksylowa, nizsza grupa alkeny|odwuoksylowaL ewentualnie podstawiona grupa fenyloksyIowa lub nizsza grupa fenyloalkoksylowa, nizszj grupe alkilotio, albo ewentualnie podstawiona grupa fenylotio, nizsza grupa fenyloalki- lotio, grupa heterocyklette lub nizsza grupa heterocykloalkilotio, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylokarbonyloksylowe §jbo nizsza grupa alkanoiloksylowa, lub atom chlorowca, nastepnie grupami ketonowymi, nitrowymi, ewentualnie podstawionymi grupami aminowymi, takimi jak nizsza grupa alkiloamino- wa, nizsza grupa dwualkilojmlnowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkilenoaminowa, nizsza grupa oksalkilenoaminowa lub azajlkilenoaminowa, jak równiez grupami acyloaminowymi, takimi jak nizsza grupa94 431 3 alkanoiloaminowa, nizsza grupa alkoksykarbonyloaminowar nizsza grupa chlorowcoal koksy karbonyloaminowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenyloa I koksykarbonyloaminowa, ewentualnie podstawiona grupa karba- moiloaminowa, ureidokarbonyloaminowa lub guanidynokarbonyloaminowa, nastepnie wystepujaca ewentualnie w postaci soli, jak soli metalu alkalicznego, grupa sulfaminowa, azydowa, acylowa, jak nizsza grupa alkanoilowa lub grupa benzoilowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa w postaci soli lub estru, jak nizsza grupa alkoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona grupa karbamoi Iowa, jak nizsza grupa N-alkilo- albo N,N-dwua(kilokarbamoilowa, nastepnie ewentualnie podstawiona grupa ureidokarbony Iowa lub guanidynokarbo- nyiowaf albo cyjanek, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa sulfonowa, jak grupa sulfamoilowa lub grupa sulfonowa w postaci soli, albo ewentualnie 0-jedno- lub 0,0-dwupodstawiona grupa fosfonowa, w której podstawnikami moga byc ewentualnie podstawione nizsze grupy alkilowe, grupy fenylowe albo nizsze grupy fenyloalkilowe, przy czym O-niepodstawiona lub O-jednopodstawiona grupa fosfonowa moze wystepowac takze w postaci soli, jak soli metalu alkalicznego, jedno-, dwu- lub wielopodstawionej- Dwuwari osciowa reszta alifatyczna, wlacznie z odpowiednia reszta dwuwartosciowego kwasu karboksylo- wego jak nizsza reszta a Ikilenowa lub alkeny Iowa, która ewentualnie, tak jak wyzej wymieniona reszta alifatyczna, moze byc jedno-, lub dwu- albo wielopodstawiona i/lub której lancuch moze byc przerwany przez heteroatomy, jak atomy tlenu, azotu lub siarki.

Cykloalifatyczna albo cykloalifatyczno-alifatyczna reszte- wlacznie z cykloalifatyczna lub cykloalifatycz¬ no-alifatyczna reszta w odpowiednim organicznym kwasie karboksylowym albo w odpowiedniej cykloalifatycznej lub cykioalifatyczno-alifatycznej reszcie ylidenowej jest ewentualnie podstawiona, jedno- albo dwuwartosciowa cykloalifatyczna lub cykloalifatyczno-alifatyczna reszta weglowodorowa, jedno-, dwuL albo wielopodstawiona reszta cykloalkilowa, reszta cykloalkenyIowa, nastepnie cykloalkilidenowa, albo nizsza reszta cykloalkilo- lub cykloalkenyloalkilowa albo alkenylowa, nastepnie cykloalkiloalkilidenowa lub cykloalkenyloalkilidenowa, w których grupa cykloalkilowa i cykloalkilidenowa moze zawierac do 12, zwlaszcza 3-8, a korzystnie 3—6 atomów wegla w pierscieniu, natomiast grupa cykloalkenyIowa do 12, zwlaszcza 3—8, a korzystnie 5 lub 6 atomów wegla w pierscieniu, jak równiez 1 do 2 podwójnych wiazan a czesc alifatyczna reszty cykloalifatycznej do 7, korzystnie do 4 atomów wegla. Wyzej wymienione reszty cykloalifatyczne lub cykloalifatycznoalifatyczne, w razie potrzeby moga byc jedno-, dwu- lub wielopodstawione, przez ewentualnie podstawione alifatyczne reszty weglowodorowe, jak przez wyzej wymienione, ewentualnie podstawione nizsze grupy alkilowe, albo przez grupy funkcyjne.

Reszta aromatyczna, wlacznie z reszta aromatyczna odpowiedniego kwasu karboksylowego, jak ewentual¬ nie podstawiona aromatyczna reszta weglowodorowa, jedno-, dwu- lub wielopierscieniowa aromatyczna reszta weglowodorowa, zwlaszcza reszta fenylowa, jak równiez dwufenylowa lub naftyIowa, która ewentualnie moze byc jedno-, dwu- lub wielopodstawiona, tak jak wyzej wymienione alifatyczne lub cykioaJifatyczne reszty weglowodorowe.

Dwuwartosciowa reszta aromatyczna, jest przede wszystkim reszta 1,2-arylenowa, zwlaszcza 1,2-fenyleno- wa, która ewentualnie moze byc jedno-, dwu lub wielopodstawiona, tak jak wyzej wymienione alifatyczne lub cykloalifatyczne reszty weglowodorowe.

Reszta aralifatyczna, wlacznie zreszta aralifatyczna w odpowiednim kwasie karboksylowym, nastepnie ylidenowa reszta aralifatyczna, jest ewentualnie podstawiona aralifatyczna reszta weglowodorowe, jak ewentual¬ nie podstawiona alifatyczna reszta weglowodorowa, zawierajaca jako podstawniki 1—3 ewentualnie podstawio¬ nych jedno-, dwu- lub wielopierscieniowych aromatycznych reszt weglowodorowych, i jest to w pierwszym rzedzie nizsza reszta fenyloalkilowa lub fenyloaikenylowa, jak równiez fenyloaIkinylowa, nastepnie fenyfoalkili- denowa, przy czym reszty takie zawieraja jako podstawniki 1 —3 grup fenylowych i moga byc ewentualnie jedno-, dwu- lub wielopodstawione w czesci aromatycznej i/lub alifatycznej.

Grupami heterocyklicznymi, wraz z takimi grupami w resztach heterocykliczno-alifatycznych, wlacznie z grupami heterocyklicznymi lub heterocykliczno-alifatycznymi w odpowiednich kwasach karboksyfowyeh, sa przede wszystkim jednopierseieniowe, jak równiez dwu- lub wielopierscieniowe aza-, tia-, oksa-, tlaza-, tiadwuaza-, oksaza-, dwuaza-, trójaz a- lub czteroaza-pierscieniowe reszty o charakterze aromatycznym, dalej odpowiednie czesciowo lub calkowicie nasycone heterocykliczne reszty tego rodzaju, przy czym reszty takie moga byc ewentualnie jedno-, dwu lub wielopodstawione, tak jak wyzej wymienione cykloalifatyczne reszty weglowodoro¬ we. Czesc alifatyczna w resztach heterocykliczno-alifatycznych ma znaczenie podane dla odpowiednich reszt cykloalifatyczno-alifatycznych lub aralifatycznych.

Reszta acylowa pólpochodnej kwasu weglowego jest przede wszystkim reszta acylowa odpowiedniego pól estru, w którym jako organiczna reszta grupy estrowej wystepuje ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloali¬ fatyczna, aromatyczna lub aralifatyczna reszta weglowodorowa albo reszta heterocykiiczno-alifatyezna, przede wszystkim reszta acylowa nizszego pól estru kwasu weglowego, ewentualnie podstawionego w pozycji a lub 0,4 94 431 jak równiez ewentualnie podstawionego w reszcie organicznej nizszego pól estru alkenylowego,cykloalkilowego, fenylowego lub fenyloa I kilowego kwasu weglowego. Resztami acylowymi pólpochodnej kwasu weglowego sa takze odpowiednie reszty nizszego pólestru alkilowego kwasu weglowego, w których nizsza grupa alkilowa zawiera grupe heterocykliczna, np. jedna z wyzej wymienionych heterocyklicznych grup o charakterza aroma¬ tycznym, przy czym zarówno nizsza reszta alkilowa jak równiez grupa heterocykliczna moga byc ewentualnie podstawione. Reszta acylowa pólpochodnej kwasu weglowego moze byc takze ewentualnie N-podstawiona grupa karbamoilowa, jak np. ewentualnie chlorowcowana nizsza grupa N-alkilokarbamoilowa.

Zeteryfi kowana grupa wodorotlenowa jest przede wszystkim ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, w której jako podstawniki wystepuja przede wszystkim wolne lub funkcyjnie przeksztalcone, jak zeteryf i kowane albo zestryf i kowane grupy wodorotlenowe, zwlaszcza nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, nastepnie nizsza grupa alkenyloksylowa, cykloalkiloksylowa albo ewentualnie podstawiona grupa fenyloksylowa, jak równiez grupa heterocykliloksylowa albo nizsza grupa heterocykii loaIkoksyIowa, przede wszystkim takze ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksylowa.

Ewentualnie podstawiona grupa aminowa jest grupa aminowa, nizsze grupy alkiloaminowa, dwualkiioami- nowa, alkilenoaminowa, oksalkilenoaminowa, tiaalkilenoaminowa, azaalkilenoaminowa, hydroksya minowa, niz¬ sza grupa alkoksyaminowa, alkanoiloksyaminowa, alkoksykarbonyloaminowa lub alka no i loaminowa.

Ewentualnie podstawioa grupa hydrazynowa jest grupa hydrazynowa, nizsze grupy 2-alkilohydrazynowa, 2,2-dwualkilohydrazynowa, 2-alkoksykarbonylohydrazynowa lub 2-a I kano i lohydrazynowa.

Nizsza grupa alkilowa jest grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II rzed.-butylowa lub III rzed.-butyIowa, jak równiez n-pentylowa, izopentylowa, n-heksytowa, izoheksylowa albo n-heptyiowa, podczas gdy nizsza grupa alkenylowa jest grupa winylowa, allilowa, izopropenylowa, 2- albo 3-mety loa II iIowa lub 3-butenylowa, nizsza grupa alkinylowa jest grupa propargilowa albo 2-butynyIowa, a nizsza grupa alkilidenowa jest grupa izopropylidenowa lub izobutylidenowa.

Nizsza grupa alkilenowa jest grupa 1,2-etylenowa, 1,2- lub 1,3-propylenowa, 1,4-butylenowa, 1,5-pentyle- nowa albo 1,6-heksyienowa, podczas gdy nizsza grupa alkenylenowa jest grupa 1,2-etenylenowa lub 2-but§n-1,4- ylenowa. Nizsza grupa alkilenowa przerwana heteroatomami jest nizsza oksaalkilenowa, jak grupa 3-oksa-1,5-pen- tylenowa, nizsza grupa tiaalkilenowa, jak grupa 3-tia-1,5-pentylenowa, lub nizsza grupa azaalkiknowa, jak nizsza grupa 3-alkik>-3-aza-1,5-pentylenowa, np. grupa 3-metylo-3-aza-1,5-pentylenowa.

Grupa cykloalkilowa jest grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykiohepty Iowa, jak równiez ad amanty Iowa, cykloalkenylowa, np. cy kiopro peny Iowa, 1-, 2- albo 3-cyklopente- nylowa, 1-, 2- lub 3-cykloheksenylowa, 3-cykloheptenylowa, albo 1,4-cykloheksadienylowa, a grupa eykloalkili- denowa jest grupa cyklopentylidenowa lub cykloheksylidenowa. Grupa cykloalkilo-nizsza-alkilowa albo -nizsza- alkenylowa jest grupa cyklopropylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cyklohepty lornetyIowa, -1,1-, albo -1,2-etylowa, -1,2-, -1,2- lub -1,3-propylowa, -winylowa albo -allilowa, podczas gdy grupa cyktoalkenyfo-nizsza- alkilowa lub -nizsza-alkenylowa jest grupa 1-, 2- albo 3-cyklopentylo-, 1-, 2- lub 3-cykloheksylo- aLbo 1-, 2- lub 3-cykloheptenylometylowa, -1,2- albo -1,2-etylowa-1,2-, -1,2- lub -1,3-propylowa, -winylowa albo -allilowa.

Grupa cykloalkilo-nizsza-alkilidenowa jest grupa cykloheksylometylenowa, a grupa cykloalkenylo-nizsza-alkilide- nowa grupa 3-cykloheksenylometylenowa.

Grupa naftylowa jest grupa 1- lub 2-naftylowa, podczas gdy grupa dwufenyliIowa jest grupa 4-bifenylilowa.

Nizsza grupa fenyloalkilowa lub fenyloalkenylowa jest grupa benzylowa, 1- albo 2-fenyloetylowa, 1-, 2- albo 3-fenylopropylowa, dwufenylometyiowa, trójfenylometylowa, styrylowa, cynamylowa, nizsza grupa nafty- loalkilowa np. grupa 1- lub 2-nafty lornety Iowa a nizsza grupa feny loa I ki Iidenowa np. grupa benzylidenowa.

Resztami heterocyklicznymi sa przede wszystkim ewentualnie podstawione reszty heterocykliczne o charakterze aromatycznym, np. odpowiednie jednopierscieniowe reszty monoaza-, monotia- lub monooksa- pierscieniowe, jak reszta pirylowa, np. 2-albo 3-pirylowa, pirydylowa, np. 2-, 3-lub 4-pirydylowa, nastepnie pirydyniowa, tienylowa, np. 2- lub 3-tienybwa, lub furylowa, np. 2-furytowa, dwup'tersX5ienlOwe reszty monoazamonooksa- albo monotiapierscieniowe, jak reszta indolilowa, np. 2- lub 3-indolilowa, chinolilowa, np. 2- albo 4-chinolilowa, izochinolilowa, np. 1-izochinolilowa, benzofurylowa, np. 2- lub 3-benzofurylowa, albo benzotienylowa, np. 2-Jub 3-benzotienylowa, jednopierscieniowe reszty dwuaza-, trójaza-, czteroaza, oksaza:i tiaza- albo tiadwuazapierscieniowe, jak reszta imidazolilowa, np. 2-imidazolilowa, pirymydylowa, np. 2- lub 4- pirymidylowa, triazolilowa, np. 1,2,4-triazolilowa-3-, tetrazolilowa, np. 1-lub 4-tetrazoli!owa, oksazolilowa, np. 2-oksazolilowa, izoksazolilowa, np. 3- albo 4-izoksazolilowa, tiazolilowa, np. 2-tiazoliowa, izotiazolilowa, np. 3- lub 4-izotiazolilowa albo 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilowa, np. 1,2,4-tiadiazolilowa-3albo 1,3f4-tiadiazolilowa-2 lub dwupierscieniowe reszty dwuaza-, oksaza- lub tiazapierscieniowe, jak reszta benzimidazolilowa, np. 2-benzimida- zolilowa, benzoksazolilowa, np. 2-benzoksazolilowa, lub benzotiazolilowa, np. 2-benzotiazolilowa. Odpowiedni¬ mi, czesciowo lub calkowicie nasyconymi resztami sa takie reszty jak czterowodorotienylowa, np. 2-czterowodo-94 431 5 rotienylowa. czterowodorofurylowa, np. 2~czterowodorofurylowa, lub piperydylowa, np. 2-albo 4-plperydylowa.

Heterocykliczno-alifatycznymi resztami sa grupy heterocykliczne, zwlaszcza wyzej wymienione, posiadajace jako podstawniki nizsze grupy alkilowe lub alkenylowe. Wyzej wymienione reszty heterocykliczne moga byc podstawione grupami funkcyjnymi, np. ewentualnie podstawionymi alifatycznymi lub aromatycznymi resztami weglowodorowymi, zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi, jak grupa metylowa, lub ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, jak chloru, grupa fenylowa, lub 4-chlorofenylowa, lub moga byc podstawione tak jak alifatyczne reszty weglowodorowe.

Nizsza grupa alkoksylowa jest grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-buto- ksyiowa, izobutoksylowa, ll.rzed-butoksylowa, lll-rzed.-butcfksylowa, n-pentoksylowa lub III rzed.-pentoksyIo¬ wa. Grupy te moga byc podstawione, np. grupa 2,2,2-trójchloro-, 2-chloro-, 2-bromo- lub 2-jodoetoksylowa.

Nizsza grupa alkenyloksylowa jest grupa winyloksylowa lub alliloksylowa, nizsza grupa alkilenodwuoksylowa grupa metylenodwuoksylowa, etylenodwuoksyIowa albo izopropylidenodwuoksylowa, grupa cykloalkoksylowa np. grupa cyklopentyloksylowa, cykloheksyloksylowa albo adamantyloksylowa, nizsza grupa fenyloalkoksylowa, np. grupa benzyloksylowa, 1- lub 2-fenyloetoksylowa, dwufenylometoksyIowa albo 4,4'-dwumetoksydwufenylo- metoksylowa, grupa heterocykliloksylowa lub nizsza grupa heterocy kiiloa I koksy Iowa jest nizsza grupa pirydylo- alkoksylowa, jak grupa 2-pirydylometoksyIowa, nizsza grupa furyloalkoksylowa, jak grupa furfuryloksylowa, nizsza grupa tienyioalkoksylowa, jak grupa 2-tienyloksylowa.

Nizsza grupa alkilotio jest grupa metylotio, etylotio lub n-butylotio, nizsza grupa alkenylotio jest grupa allilotio, a nizsza grupa fenyloalkilotio np. grupa benzylotio, podczas gdy grupami merkaptanowymi zeteryfi ko¬ wanymi resztami heterocyklilowymi albo heterocyki i loa I ifatycznymi sa zwlaszcza takie grupy jak pirydylotio, np. 4-pirydylotio, imfcJazolilotio, np. 2-imidazolilotio, tiazolilotio, np. 2-tiazolilotio, 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilo- tio, np. 1,2,4-tiadiazol-3-ilotio albo 1,3,4-tiadiazol-2-ilotio, lub tetrazolilotio, np. 1-metylo-5-tetrazolilotio.

Zestryfikowanym i grupami wodorotlenowymi sa przede wszystkim atomy chlorowców, np. atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, Jak równiez nizsze grupy alkanoiloksylowe, np. grupa acetyloksylowa lub propionyloksy- lowa, nizsza grupa alkoksykarbonyloksylowa, np. metoksykarbonyloksylowa, etoksykarbonyloksyIowa lub III rzed.-butoksykarbonyloksylowa, nizsza grupa 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowa, np. 2,2,2-trójehloroetoksy¬ karbonyloksyIowa, 2-bromoetoksykarbonyloksylowa albo 2-jodoetoksykarbonyloksylowa, lub gruoa arylokarbo- nylometoksykarbofiyloksytowa, np. fenacyloksykarbonyloksylowa.

Nizsza grupa alkoksykarbonylowa jest grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propoksykarbo- nyfowa, izopropoksykgfrbonylowa, III rzed.-butoksykarbonylowa lub III rzed.-pentoksykarbonylowa.

Nizsza grupa N-alkilo- lub N,N-dwualkilokarbamoilowa jest grupa N-metylokarbamoilowa, N-etylokarba- moilowa, N.N-dwumetylokarbamoilowa albo N,N-dwuetylokarbamoilowa, a nizsza grupa N-alkilosulfamoilowa jest grupa N-rnetyfosulfamoilowa lub N,N-dwumetylosulfamoilowa.

Grupa karboksylowa lub sulfonowa moze byc podstawiona atomem metalu alkalicznego np. atomem sodu lub potasu.

Nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa jest grupa metyloaminowa, etyloamlnowa, dwumetylo- aminowa lub dwuetyloaminowa, nizsza grupe alkilenoaminowa jest grupa pirolidylowa albo piperydylowa, nizsza grupa oksaalkilenoaminowa jest grupa morfolinowa, nizsza grupa tiaalkilenoaminowa jest grupa tiamorfolilowa, a nizsza grupa azaalkilenoaminowa jest grupa piperazylowa lub 4-metylopiperazylowa. Grupa acy loaminowa oznacza przede wszystkim grupe karbamoiloaminowa, nizsza grupe alkilokarbamoiloaminowa, jak grupe.. metylokarbamoUoaminowa, ureklokarbonyloaminowa, guanidynokarbonyloaminowa, nizsza grupe alkoksykarbo- nyloaminowa, np. metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub III rzed.-butyloksykarbonyloami- nowa, nizsza grupe eh lorowcoal koksykarbonyioaminowa, jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloaminowa, nizsza grupe fenyloalkoksykarbonyloaminowa, jak 4-metoksybenzyloksykarbonyloaminowa, nizsza grupe alkanoiloam- inowa, jak acstyloaminowa lub propionyloa minowa, dalej grupe ftalimidowa, albo grupe suIfaminowa, wyste¬ pujaca ewentualnie w postaci soli, jak soli metalu alkalicznego, np. soli sodowej lub amonowej.

Nizsza grupa alkanoilowa jest grupa formylowa, acetylowa, propionylowa lub piwaloilowa.

Nizsza grupa 0-alkilofosfonowa jest grupa O-metylo- lub O-etylofosfonowa, nizsza grupe 0,0'-dwualki!ofos- fonowa jest grupa 0,0'-dwumetylofosfonowa albo 0,0'dwuetylofosfonowa, nizsza grupa O-fenyloalkilo-fosfono- wa jest grupa O-benzylofosfonowa, a nizsza grupa 0-alkilo-0'-fenyloalkilofosfonowa np. grupa O*benzylo-0'-me- tylofosfonowa.

Nizsza grupa alkenyloksykarbonylowa jest grupa winyloksykarbonylowa, natomiast grupa cykloalkoksykar- bonylowa i nizsza grupa fenyloalkoksykarbonylowa jest grupa adamantyloksykarbonyiowa, benzyloksykarbony- lowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, dwufenylometoksykarbonylowa lub a-4-dwufenylilo^-metyloetoksy- karbonylowa. Nizsza grupa alkoksykarbonylowa, w której nizsza grupa alkilowa zawiera jednopierscieniowa grupe aza-, oksa- lub tia- pierscieniowa jest nizsza grupa furyloalkoksykarbonylowa, jak grupa furfuryloksykarbo- nylowa, lub nizsza grupa tienyloalkoksykarbonylowa, jak grupa 2-tieny!oksykarbonylowa.6 94 431 Nizsza grupa 2-alkilo- i 2,2-dwualkilohydrazynowa jest grupa 2-rnetylohydrazynowa lub 2,2-dwumetylohy- drazynowa, nizsza grupa 2-alkok$ykarbonylohydrazynowa jest grupa 2-metoksykarbonylohydrazynowa, 2-eto ksykarbonylohydrazynowa albo 2-lll-rzed.-butoksykarbonylohydrazynowa, a nizsza grupa alkanoilohydrazyno wa jest grupa 2-acetylohydrazynowa.

Grupa acylowa Ac oznacza przede wszystkim reszte acylowa organicznego kwasu karboksylowego- posiadajaca do 18 atomów wegla, zawarta przede wszystkim w farmakologicznie czynnej N-acylopochodnej zwiazku kwasu 6-aminopenamokarboksylowego-3 lub kwasu 7-aminocefemo-3-karboksylowego-4, wystepujacej w przyrodzie lub otrzymywanej na drodze biosyntezy lub na drodze czesciowej albo calkowitej syntezy, albo dajaca sie latwo odszczepiac reszte acylowa, zwlaszcza reszte pólpochodnej kwasu weglowego.

Reszta acylowa zawarta w farmakologicznie czynnej N-acylopochodnej kwasu 6-aminoperiamokarboksylo- wego-3 lub kwasu 7-aminocefemo-3 karboksylowego-4 jest przede wszystkim grupa o wzorze 3, w którym n oznacza OaR1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona cykloalifatyczna albo aromatyczna reszte weglowodorowa, lub ewentualnie podstawiona reszte heterocykliczna, o charakterze aromatycznym, funkcyjnie przeksztalcona, no. zestryfikowana lub zeteryf i kowana grupe wodorotlenowa albo merkaptanowa lub ewentual¬ nie podstawiona grupe aminowa, albo w którym n oznacza 1 a R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifatyczna, aromatyczna albo aralifatyczna reszte weglowodorowa lub ewentualnie podstawiona reszte heterocykliczna lub heterocykliczno-alifatyczna, w której reszta heterocykliczna ma charakter aromatyczny oraz zawiera czwartorzedowy atom azotu, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona, zwlaszcza zeteryf ikowana lub zestryfikowana grupe wodorotlenowa lub merkaptano¬ wa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, grupe acylowa, ewentualnie podstawiona grupe aminowa lub grupe azydowa, a kazda z reszt RM i R111 oznacza atom wodoru, lub w której n oznacza 1 a R1 oznacza ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifatyczna, aromatyczna albo aralifatyczna reszte weglowodorowa lub ewentualnie podstawiona reszte heterocykliczna albo heterocykliczno- alifatyczna, w której reszta heterocykliczna ma charakter aromatyczny, R11 oznacza ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona, np. zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa albo merkaptanowa, atom chlorowca, grupe aminowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa lub sulfonowa, O-jedno- albo O,0' n oznacza 1, kazda z reszt R1 i R1' oznacza funkcyjnie przeksztalcona, zwlaszcza zeteryfikowana lub zestryfiko¬ wana grupe wodorotlenowa albo ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, a R"1 oznacza atom wodoru, lub w którym n oznacza 1, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifatyczna, aromatyczna albo aralifatyczna reszte weglowodorowa aR" i Rl" razem oznaczaja ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifatyczna lub aralifatyczna reszte weglowodorowa, zwiazana podwójnym wiazaniem z atomem wegla, lub w którym n ozna¬ cza 1 a RY oznacza wodór lub ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifatycz¬ na, aromatyczna albo aralifatyczna reszte weglowodorowa lub ewentualnie podstawiona reszte heterocykliczna albo heterocykliczno-alifatyczna, w której reszty heterocykliczne maja charakter aromatyczny, R" oznacza ewentualnie podstawiona alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifatyczna, aromatyczna lub aralifatycz¬ na reszte weglowodorowa a RIM oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona alifatyczna albo aralifatycz¬ na reszte weglowodorowa.

W wyzej wymienionych grupach acylowych o wzorze 3n oznacza O a R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla w pierscieniu, podstawiona zwlaszcza w pozycji 1, ewentualnie zabezpieczona grupe aminowa, jak grupa aminowa, grupa acyloaminowa, w której acyl jest przede wszystkim reszta acylowa pólestru kwasu weglowego, jak nizsza reszta alkoksykarbonyIowa, nizsza reszta 2-chlorowco-alkoksykarbonylowa lub nizsza reszta fenyloalkoksykarbonylowa, albo grupa sulfoaminowa ewen¬ tualnie w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla w pierscieniu, ewentualnie podstawiona grupa wodorotlenowa, nizsza grupa a I koksy Iowa, np. grupa metoksylowa, grupa acyloksylowa, w której grupa acylowa jest przede wszystkim reszta acylowa pólestru kwasu weglowego, jak nizsze reszty alkoksykarbonylowa, 2-chlorowcoalkoksykarbonylowa lub fenyloalkoksykarbonylowa, i/lub atomami chlorowca, np. chloru, podstawiona grupa fenylowa, naftyIowa lub czterowodoronaftylowa, ewentual¬ nie podstawiona nizsza grupa alkilowa, jak metylowa i/lub grupa fenylowa, która z kolei moze takze zawierac podstawniki, jak atomy chlorowca, np. chloru, lub oznacza równiez podstawiona grupe heterocykliczna jak grupa 4-izoksazolilowa lub zwlaszcza N-podstawiona grupe aminowa, zawierajaca jako podstawnik nizsza reszte alkilowa ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, np. chloru lub n oznacza 1, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, jak chloru, grupa fenyloksylowa ewentualnie zawierajaca podstawniki, jak grupe wodorotlenowa, acyloksylowa, w której reszta acylowa ma wyzej podane znaczenie, i/lub atomy chlorowca, np. chloru lub nizsza grupe alkilowa ewentualnie zawierajaca jako podstawniki zabezpieczona94 431 7 grupe aminowa i/lub grupe karboksylowa, np. reszte 4-amino-4-karboksybutylowa zawierajaca ewentualnie zabezpieczona grupe aminowa i/lub karboksylowa, np. sililowana, jak trójalkilosililowa, np. trójmetylosililowa grupe aminowa albo acyloaminowa, jak nizsza grupe alkanoiloaminowa, nizsza grupe chlorowcoalkanoiloamino- wa lub grupe ftaloiloa minowa, i/lub siliIowa, jak trójalkilosililowa, np. trójmetylosililowa, lub zestryfikowana nizsza grupe alkilowa, nizsza gripe 2-chlorowcoa Ikilowa lub nizsza grupe fenyloalkilowa, np. grupa dwufenylome- tylowa, zestryfikowana grupa karboksylowa, oznacza nizsza grupe alkenylowa, oznacza grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona, grupa wodorotlenowa i/lub atomem chlorowca, np. chloru, dalej ewentualnie zabezpieczona, acylowana nizsza grupa aminoalkilowa, jak aminometylowa, lub ewentualnie podstawiona, acylowana grupa wodorotlenowa i/lub atom chlorowca, np. chloru, grupe fenyloksylowa, ewentualnie podstawio¬ na np. nizsza grupa alkilowa, jak grupa metylowa, lub ewentualnie zabezpieczona, zacytowana grupe aminowa lub aminometylowa, podstawiona grupe pirydyiowa, np. 4-pirydylowa, pirydyniowa, np. 4-pirydyniowa, tienylowa, np. 2-tienylowa, furylowa, np. 2-furylowa, imidazolilowa, np. 1-imklazolilowa, lub tetrazolilowa, np. 1-tetrazoli- lowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupe a I koksyIowa, np. metoksylowa, ewentualnie podstawiona, jak grupa fenyloksylowa ewentualnie zabezpieczona, grupe wodorotlenowa i/lub atom chlorowca, jak chloru, nizsza grupe alkilotio, np. n-butylotio, lub nizsza grupe alkenylotio, np. allilotio, ewentualnie podstawiona, np. nizsza grupe alkilowa, jak metylowa, podstawiona grupe fenylotio, pirydylotio, np. 4-pirydylotio, 2-imkJazolitotio, 1,2,4-tria- zol-3-ilotio, 1,3,4-triazol-2-ilotio, 1,2,4-triadiazol-3-ilotio, jak 5-metylo-1,2,4-tiad!azol-3-ilQtio, 1,3,4-tiadiazol-2- ilotio, jak 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ik)tio, lub 5-tetrazolilotio, jak 1-metylo-5-tetrazolilotio, atom chlorowca, zwlaszcza chloru albo bromu, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, jak nizsza grupe alkoksykarbonylowa, np. grupe metoksykarbonylowa lub etoksykarbonyIowa, cyjanowa albo ewentualnie N-podstawiona, np. nizsza grupa alkilowa, jak metylowa lub fenylowa, grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkanoilowa, np. grupe acetylowa, propiony Iowa lub benzoilowa, albo grupe azydowa, a kazdy z symboli RM i RIM oznacza atom wodoru, lub n oznacza 1, R1 oznacza nizsza grupe alkilowa albo ewentualnie podstawiona przez ewentualnie zacytowana, grupe wodorotlenowa i/lub atom chlorowca, np. chloru, podstawiona grupe fenylowa, furylowa, np. 2-furylowa, tienylowa, np. 2- albo 3-tienylowa, lub izotiazolilowa, np. 4-izotiazolilowa, nastepnie grupe 1,4-cykloheksadienylowa, R" oznacza ewentualnie zabezpieczona lub podstawiona grupe aminowa, np. grupe aminowa, grupe acyloaminowa, jak nizsza grupe alkoksykarbonyloami- nowa, nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa lub ewentualnie podstawiona, jak nizsza grupe alkoksylowa, np. grupa metoksylowa, lub grupa nitrowa nizsza grupa fenyloalkoksykarbonyloaminowa, np. grupe II l-rzed.-butoksykarbonyloa minowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloaminowa, 4-metoksybenzyloksykarbonylo- aminowa lub dwufenylometoksykarbonyloaminowa, arylosulfonyloaminowa, np. 4-metylofenylosulfonyloamino- wa, trójfenylometyloaminowa, arylotioaminowa, jak nitrofenylotioaminowa, np. 2-nitrofenylotioaminowa, lub trójfenylometylotiominowa ewentualnie podstawiona, nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. etoksykarbonyIo¬ wa, lub nizsza grupa alkanoilowa, np. acetylowa, grupe propylidenoaminowa, jak 4-etoksykarbony lo-2-propylide- noaminowa, albo ewentualnie podstawiona grupe karbamoiloaminowa, jak guanidynokarbonyloaminowa, ewen¬ tualnie wystepujaca w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego, grupe sulfoaminowa, grupe azydowa, grupe karboksylowa, wystepujaca ewentualnie w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego lub w postaci zabezpieczonej przez estryfikacje, np. w postaci nizszej grupy alkoksykarbonylowej, np. metoksykarbonylowej albo eto ksykar¬ bonylowej lub w postaci grupy fenyloksykarbonylowej, np. dwufenylometoksykarbonylowej, grupe karboksylo¬ wa, grupe cyjanowa, grupe sulfonowa- ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe wodorotlenowa, przy czym funkcyjnie przeksztalcona grupe wodorotlenowa moze byc grupa acyloksylowa, jak formyloksylowa, jak równiez nizsza grupa alkoksykarbonyloksylowa, nizsza grupa 2-chlorowcoa Iko ksykarbonyloksyIowa ewentualnie podstawiona, nizsza grupa ajkoksyIowa, np. metoksylowa, lub grupe nitrowa, nizsza grupe fenyloalkoksykarbo- nyloksylowa, np. lil-rzed.-butoksykarbonyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksyIowa 4-metoksybenzy- loksykarbonyloksylowa lub dwufenylometoksykarbonyloksylowa, albo ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, lub grupa fenyloksylowa, nizsza grupe O-alkilo- albo O,0'-dwualkilofosfonowa, np. O-metylofosfonowa lub O,0'-dwumetylofosfonowa, albo atom chlorowca, np. chloru lub bromu, a RIM oznacza atom wodoru, lub n oznacza 1, kazdy z symboli Rf i RM oznacza atom chlorowca, np. bromu, albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, np. metoksykarbonylowa, a RIM oznacza atom wodoru, lub n oznacza 1, R1 oznacza ewentualnie podstawiona, acylowana grupa wodorotlenowa i/lub atomem chlorowca, np. chloru, grupe fenylowa, furylowa, np. 2-burylowa, albo tienylowa, np. 2- lub 3-tienylowa, lub izotiazolilowa, np. 4-izotiazolilo- wa, nastepnie oznacza grupe 1,4-cykloheksadienylowa, R" oznacza ewentualnie zabezpieczona, grupe aminome¬ tylowa, a R1" oznacza atom wodoru, albo n oznacza 1 a kazdy z symboli R1, R11 i R1" oznacza nizsza grupe alkilowa, np. metylowa.

Takimi resztami acylowymi Ac sa reszty: formylowa,cyklopentylokarbonylowa, a-aminocyklopentylokar- bonylowa lub a-aminocykloheksylokarbonylowa (z ewentualnie podstawiona grupa aminowa, np. ewentualnie8 94 431 wystepujaca w postaci soli grupa suIfaminowa, lub grupa aminowa podstawiona reszta acylowa dajaca sie odszczepiac, zwlaszcza przez dzialanie kwasnym srodkiem, jak kwasem trójfluorooctowym, na drodze redukcji, np. przez dzialanie chemicznym srodkiem redukujacym, jak cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, lub wodorem katalitycznym, albo na drodze hydrolizy, lub dajaca sie przeksztalcic w postac odszczepiaIna, zwlaszcza odpowiednia reszte acylowa pólestru kwasu weglowego, jak nizsza reszte aIkoksykar- bonylowa, np. 11 l-rzed.-butoksykarbonyIowa, nizsza reszte 2-chlorowcoalkilokarbonylowa, np. 2,2,2-trójchloro- etylokarbonylowa, 2-bromoetoksykarbonyIowa lub 2-jodoetoksykarbonylowa, arylokarbonylometoksykarbony- lowa, np. fenacyloksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona, nizsza grupe a I koksyIowa, np. metoksylowa, lub grupe nitrowa, nizsza reszte fenyloalkoksykarbonyIowa, np. 4-metoksybenzyloksykarbonylowa albo dwufenylo- metoksykarbonylowa lub reszte acylowa pólamidu kwasu weglowego, jak reszte karbamoilowa albo N-podsta¬ wiona, jak nizsza reszta N-alkilopodstawiona, np. N-metylokarbamoilowa, jak równiez reszte trójfenylornetyIowa, nastepnie reszta arylotio, np. 2-nitrofenylotio, arylosulfonylowa, np. 4-metylofenylosulfonylowa lub nizsza reszta 1-alkoksykarbonylo-2-propylidenowa, np. 1-etoksykarbonylo-2-propylidenowa, 2,6-dwumetoksybenzoilo- war 5,6,7,8-czterowodoronaftoilowa, 2-metoksy-1-naftoilowa, 2-etoksy-1-naftoilowa, benzyloksykarbonylowa, szesciowodorobenzylóksykarbonylowa, 5-metylo-3-fenylo-4-izohek8azolilokarbonyIowa, 3-(2-chlorofenylo)-5-me¬ tylo-4-izoksazolilokarbonyIowa, 3-(2,6-dwuchlorofenylo-5-metylo-4-izoksazoiilokarbonylowa, 2-chloroetyloami- nokarbonylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, piwaloilowa, kapro iIowa, kapryloilowa, akryloilowa, krotonoilowa, 3-butenoilowa, 2-pentenoilowa, metoksyacetyIowa, butylotioacetyIowa, al I ilotioacetylowa, mety lotioacetylowa, chloroacetylowa, bromoacetylowa, dwubromoacetylowa, 3-chloropropionylowa, 3-bromopropio- nylowa, aminoacetylowa lub 5-amino-5-karboksywalerylowa (z ewentualnie podstawiona grupa aminowa, przez reszte jedno- lub dwuacylowa, np, przez ewentualnie chlorowcowana nizsza reszte alkanoiIowa, jak acetylowa lub dwuchloroacetylowa, albo ftalollowa, i/lub ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, np. w postaci soli, jak soli sodowej, lub w postaci estru, jak nizszego estru alkilowego, np. metylowego albo etylowego, lub nizszego estru ary loa Ikilowego, np. dwufenylornetylowego), azydoacetyIowa, karboksyacetyIowa, metoksykarbonyloacetylowa, etoksykarbonyloacetyIowa, dwumetoksykarbonyloacetyIowa, N-fenylokarbamoilo- acetylowa, cyjanoacetylowa, a-cyjanopropionylowa, 2-cyjano-3,3-dwumetyloakrylowa, feny loacetyIowa, a-bro- mofenyloacetylowa, a-azydofenyloacety Iowa, 3-chlorofeny loacetyIowa, 2- lub 4^minometylofenyloacetylowa (z ewentualnie podstawiona grupa aminowa), f enacy Iokarbony Iowa, fenyloksyacety Iowa, 4-trójfluorometylofeny- loksyacetylowa, benzyloksyacetylowa, fenylotioacetylowa, bromofenylotioacetylowa, 2-fenyloksypropionylowa, a-fenyloksyfenyloacetylowa, a-metoksyfenyloacetylowa, a-etoksyfeny loacetyIowa, a-metoksy-3,4-dwuchk)rofen- yloacetylowa, a-cyjanofenyloacetylowa, zwlaszcza fenyloglicylowa, 4-hydroksyfenyloglieylowa, 3-chloro-4-hy- droksyfenyloglicylowa, 3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenyloglicylowa, a-amino-a-(1,4-cykloheksadienylo)-acetylowa, a-aminometylo-a-fenyloacetylowa lub a-hydroksyfenyloacetylowa (przy czym zawarta w tych resztach grupa aminowa moze byc "ewentualnie podstawiona, i/lub zawarta w nich grupa alifatyczna i/lub zwiazana z fenolem grupa wodorotlenowa moze byc ewentualnie zabezpieczona, podobnie jak grupa aminowa, np. za pomoca i odpowiedniej reszty acylowej, zwlaszcza za pomoca reszty formylowej lub reszty acylowej pólestru kwasu weglowego) lub a-O-metylofosfonofenyloacetylowa albo a-0,0-dwumetylofosfonofenyloacetylowa, dalejbenzy- | lotioacetylowa, benzylotiopropionylowa, a-karboksyfenyloacetylowa (z ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona \ grupa karboksylowa), 3-fenylopropionylowa, 3-(3-cyjanofenylo)-propionylowa, 4-(3-metoksyfenylo)-butyrylowa, : 2-pirydyloacetyIowa, 4-aminopirydynioacetylowa (z ewentualnie podstawiona grupa aminowa), 2-tlenyloacetyIo¬ wa, 3-a-tienyloacetylowa, 2-czteroWodorotienyloacetylowa, 2-furyloacetylowa, 1-imidazoliloacetyk>wa, 1-tetra- j zoliloacetylowa, a-karboksy-2-tienyloacetylowa, lub a-karboksy-3-tienyloacetylowa (z ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa karboksylowa), a-cyjano-2-tieny loacetyIowa, a-amino-a-(2"-tienylo)-acetylowa, a-amino-a- (2-furylo)-acetylowa albo a-amino-a-(4-izotiazolilo)-acetylowa (z ewentualnie podstawiona grupa aminowa), a-sulfofenyloacetylowa (z ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa sulfonowa), 3-metylo-2-imidazolilotio¬ acetylowa, 1,2,4-tiazo!-3-ilotioacetylowa, 1,3,4-tiazol-2-ilotioacetylowa, 5-metylo-1,2,4-tiadiazol-3-ilotioacetylo- wa, 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ik)tioacetylowa lub 1-metylo-5-tetrazolilotioacetylowa.

Dajaca sie latwo odszczepiac reszta acylowa Ac, zwlaszcza reszta acylowa pólestru kwasu weglowego, jest przede wszystkim reszta acylowa pólestru kwasu weglowego dajaca sie odszczepiac przez redukcje, np.przez i dzialanie chemicznym srodkiem redukujacym, lub przez dzialanie kwasem, np. kwasem trójfluorooctowym,jak i zwlaszcza kilkakrotnie rozgaleziona przy atomie wegla, bedacym w pozycji a w stosunku do grupy oksy, i/lub zawierajaca aromatyczne podstawniki, nizsza grupa al koksykarbonyIowa albo podstawiona resztami arylokarbo- nylowymi, zwlaszcza benzoilowymi, grupa metoksykarbonylowa, lub podstawiona w pozycji fi atomami chlorowca nizsza reszta alkoksykarbonylowa, np. III rzed.-butoksykarbonyIowa, IM-rzed.-pentoksykarbonylowa, fenacyloksykarbonylowa, 2,.2,2-trójchloroetoksykarbonylowa albo 2-jodoetoksykarbonylowa lub reszta dajaca [ sie przeksztalcic w wyzej wymienione reszty, jak reszta 2-chloro- albo 2-bromoetoksykarbonylowa, wielopiers- j94 431 9 cieniowa, reszta cykloalkoksykarbonylowa, np. adamantyloksykarbonylowar ewentualnie podstawiona nizsza reszta fenyloalkoksykarbonylowa, przede wszystkim nizsza reszta a-fenyloalkoksykarbonylowa, która jest kilkakrotnie podstawiona, np. reszta dwufenylometoksykarbonylowa lub a-4-dwufenylilo-a-metyloetoksykarbo- nylowa, albo nizsza reszta furyloalkoksykarbonylowa, przede wszystkim nizsza reszta a-furyloalkoksykarbonyIo¬ wa, np. furfuryloalkoksykarbonylowa.

Dwuwartosciowa grupa acylowa, jaka tworza lacznie obydwie reszty Rf I R?, jest reszta acylowa nizszego kwasu alkano- lub alkenodwukarboksylowego, jak reszta sukcynowa, lub kwasu o-arylenodwukarboksylowego, jak reszta ftaloilowa.

Dalsza dwuwartosciowa reszta, jaka tworza lacznie grupy Rf i R?, jest podstawiona, zwlaszcza w poloze¬ niu 2, zawierajaca ewentualnie podstawiona grupe fenylowa lub tienylowa, a w polozeniu 4 ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona nizsza grupa alkilowa, jak metylowa, reszta 1-oksa-3-aza-1,4-butylenowa, np. 4,4-dwumety- lo-2-fenylo-1-oksa-3-aza-1,4-butylenowa.

Zeteryfikowana grupe wodorotlenowa Rf tworzy wraz z ugrupowaniem karbonylowym, dajaca sie latwo rozszczepiac lub latwo przeksztalcac w funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa, jak w grupe karbamoilowa albo hydrazynokarbonylowa, zestryf ikowana grupa karboksylowa. Taka grupa Rf jest nizsza grupa alkoksylowa, jak metoksyIowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropyloksylowa, która razem z ugrupowaniem karboksylo- wym tworzy zestryfikowana grupe karboksylowa, która zwlaszcza w zwiazkach 2-cefemu moze byc latwo przeksztalcona w wolna grupe karboksylowa albo w inna funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa.

Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa Rf, tworzaca wraz z ugrupowaniem -C(=0)- zestryfikowana grupe karboksylowa, oznacza nizsza reszte chlorowcoalkoksylowa, w której chlorowiec powinien posiadac ciezar atomowy powyzej 19. Reszta taka tworzy wraz z ugrupowaniem -C(=0)- latwo ulegajaca rozszczepianiu w wyniku dzialania chemicznymi srodkami redukujacymi w obojetnym slabo kwasnym srodowisku, np. przy uzyciu cynku w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, zestryfikowana grupe karboksylowa lub dajaca sie w nia latwo przeksztalcic zestryfikowana grupe karboksylowa i jest nia np. reszta 2,2,2-trójchloroetoksylowa albo 2-jodoetoksyIowa, 2-bromoetoksylowa lub 2-jodometoksyIowa.

Zeteryfikowana grupe wodorotlenowa Rf, tworzaca wraz z ugrupowaniem -C(=0)- zestryfikowana grupe karboksylowa równiez latwo ulegajaca rozszczepieniu pod dzialaniem chemicznych srodków redukujacych w obojetnym lub slabo kwasnym srodowisku, np. przy uzyciu cynku w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, nastepnie pod dzialaniem odpowiedniego odczynnika nukleofilowego, np. tiofenolanu sodowego, jest grupa arylokarbonylometoksylowa, w której grupa acylowa oznacza przede wszystkim ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, a zwlaszcza fenacyloksyiowa.

Grupa Rf moze oznaczac takze grupe arylometoksylowa, w której reszta arylowa z kolei oznacza przede wszystkim jednopierscieniowa, zwlaszcza podstawiona aromatyczna reszte weglowodorowa. Reszta taka tworzy wraz z ugrupowaniem -C(=0)- zestryfikowana grupe karboksylowa, latwo ulegajaca rozszczepieniu pod wply¬ wem naswietlania, zwlaszcza swiatlem ultrafioletowym, w obojetnym lub kwasnym srodowisku. Reszta arylowa w takiej grupie arylometoksylowej jest zwlaszcza nizsza grupa alkoksyfenylowa, np. metoksyfenylowa (przy czym reszta metoksyIowa stoi przede wszystkim w pozycji 3,4 lub 5), i/lub zwlaszcza nitrofenylowa (przy czym grupa nitrowa stoi przede wszystkim w pozycji 2). Resztami takimi sa zwlaszcza nizsze reszty alkoksylowe, np. metoksy-, i/lub nitrobenzyloksylowa, przede wszystkim 3-albo 4-metoksybenzyloksylowa, 3,5-dwumetoksyben- zyloksylowa, 2-nitrobenzyloksylowa lub 4,5-dwumetoksy-2-nitrobenzyloksylowa.

Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa Rf' moze byc takze reszta, tworzaca wraz z ugrupowaniem —C(=0)- zestryfikowana grupe karboksylowa, latwo ulegajaca rozszczepieniu w kwasnym srodowisku, np. pod dzialaniem kwasu trójfluorooctowego lub kwasu mrówkowego. Reszta taka jest przede wszystkim grupa metoksylowa, w której reszta metylowa jest wielopodstawiona przede wszystkim ewentualnie podstawionymi resztami weglo¬ wodorowymi, zwlaszcza alifatycznymi albo aromatycznymi resztami weglowodorowymi, jak nizszymi resztami alkilowymi, np. metylowymi i/lub fenylowymi, albo jest jednopodstawiona karbocykliczna grupa arylowa, zawierajaca podstawniki oddajace elektrony, lub heterocykliczna grupa o charakterze aromatycznym, zawierajaca atdmy tlenu lub siarki jako czlon pierscienia, albo nastepnie oznacza w policykloalifatycznej reszcie weglowodo¬ rowej czlon pierscienia lub woksa- albo tiacykloalifatycznej reszcie czlon pierscienia w pozycji a do atomu tlenu lub siarki.

Korzystnymi wielopodstawionymi grupami metoksylowymi tego rodzaju sa nizsze III rzed.-grupy alkoksy¬ lowe, np. Ill-rzed.-butoksylowa, lub 11 l-rzed.-pentoksylowa, ewentualnie podstawiona grupa dwufenylometoksy- lowa, np. dwufenylometoksylowa albo 4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylowa, nastepnie 2-(4-dwufenylilo)-2- propoksylowa, natomiast grupa metoksylowa zawierajaca jako podstawniki wyzej wymienione podstawione grupy arylowe lub grupy heterocykliczne, jest np. nizsza grupa a-alkoksyfenyloalkoksylowa, jak grupa 4-metoksy¬ benzyloksylowa, albo 3,4-dwumetoksybenzyloksylowa, wzglednie furfuryloksylowa, jak 2-furfuryloksylowa.10 94 431 Policykloalifatyczna reszte weglowdorowoa, w której reszta metylowa grupy metoksylow?j stanowi rozgalezio¬ ny, a zwlaszcza potrójnie rozgaleziony czlon pierscienia, jest np. reszta adamanty Iowa, jak 1-adamantylowa, a wyzej wymieniona reszta oksa-albo tifteykloalifatyczna, w której reszta metylowa grupy metoksylowej stanowi czlon pierscienia w pozycji a w stosunku do atomu tlenu Jub siarki, oznacza np. nizsza reszte 2-oksa- lub 2-tiaaikilenowa albo -alkenylenowa, zawierajaca 5-7 atomów w pierscieniu, jak reszte 2-czterowodorofurylowar 2-czterowodoropropyranylowa lub 2,3-dwuwodoro-2-propyranyIowa albo odpowiednie analogi siarkowe.

Reszta R^ moze byc takze zeteryfikowana grupa wodorotlenowa, tworzaca wraz z ugrupowaniem -C1=0)- zestryfikowana grupe karboksylowa, ulegajaca rozszczepieniu hydrolicznemu, w slabo zasadowym lub slabo kwasnym srodowisku. Reszta taka jest przede wszystkim zeteryf ikowana grupa wodorotlenowa, tworzaca z ugrupowaniem -C(=0)- aktywowana grupe estrowa, jak reszta nitrofenyloksylowa, np. 4-nitrofenyloksylowa albo 2,4-dwunitrofenyloksyIowa, nizsza nitrofenyloa IkoksyIowa, np. 4-nitrobenzyloksylowa, nizsza hydroksyalki- lobenzyloksylowa, np. 4-hydroksy-3,5-lll-rzed.-butylobenzyloksylowa, polichlorowcofenyloksyIowa, np. 2,4,6-trójchlorofenyloksylowa lub 2,3,4,5,6-pieciochlorofenyloksylowa, cyjanom etoksyIowa, jak równiez acylo- aminometoksylowa, np. ftalimidometoksyIowa lub sukcynimidometoksylowa.

Grupa Rf moze oznaczac takze zeteryfikowana grupe wodorotlenowa, tworzaca wraz z ugrupowaniem -C(=0)- zestryf ikowana grupe karboksylowa, ulegajaca rozszczepieniu na drodze hydrogenolizy, i moze to byc ewentualnie podstawiona, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa nitrowa, nizsza grupa a-fenyloalkoksylowa, jak grupa benzyloksy Iowa, 4-metoksybenzyloksylowa albo 4-nitrobenzyloksylowa.

Grupa Rf moze byc takze zeteryfikowana grupa wodorotlenowa, tworzaca wraz z ugrupowaniem -C(=0)- zestryfikowana grupe karboksylowa, dajaca sie rozszczepiac w warunkach fizjologicznych, przede wszystkim grupa acyloksymetoksylowa, w której reszta acylowa jest reszta organicznego kwasu karboksylowego- przede wszystkim ewentualnie podstawionego nizszego kwasu alkanokarboksylowego, lub v której reszta acyloksymety- lowa tworzy reszte laktonu. Tak zeteryf i kowanym i grupami wodorotlenowymi sa nizsze grupy alkanoiloksymeto- ksylowe, np. acetoksymetoksylowa lub piwaloiloksymetoksylowa, nizsza aminoalkanoiloksymetoksylowa, zwla¬ szcza nizsza a-aminoalkanoflometoksylowa, np. glicyloksymetoksylowa, L-waliloksymetoksylowa, L-leucyloksy- metoksyIowa, dalej ftalidylo ksy Iowa.

Sililoksylowa lub stannyloksylowa grupa R^ zawiera jako podstawniki zwlaszcza ewentualnie podstawione alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne lub aralifatyczne reszty weglowodorowe, jak nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy chlorowcoalkilowe, cykloalkilowe, fenylowe albo nizsze fenyloa I kilowe, lub ewentualnie funkcyjnie przeksztalcone grupy, jak zeteryfikowane grupy wodorotlenowe, np. nizsze grupy alkoksylowe, albo atomy chlorowców, np. chloru i przede wszystkim oznacza nizsze grupy trójalkilosililoksylowe, np. trójmetylosililoksy- lowe, nizsze grupy chlorowcoalkoksyalkilosililowe, np. chlorometoksymetylosililowa, lub nizsze grupy trójalkilo- stannyloksylowe, np. trój-n-butylostannyloksylowa.

Reszta acyloks*ylowa Rj , tworzaca wraz z ugrupowaniem -C(=0)- mieszana grupe bezwodnikowa, dajaca sie rozszczepiac na drodze hydrolizy, zawiera reszte acylowa jednego z wyzej wymienionych organicznych kwasów karboksylowych lub pólpochodnych kwasu weglowego, i oznacza ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, np. fluoru lub chloru, zwlaszcza w pozycji a, nizsza reszte alkanoilowa, np. acetyloksylowa, piwaloiloksylowa albo trójchloroacetyloksylowa, lub nizsza alkoksykarbonyloksylowa np. metoksykarbonyloksylowaalbo eto ksy- karbonyloksylowa.

Reszta R^, tworzaca wraz z ugrupowaniem -C(=0)- ewentualnie podstawiona grupe karbamoilo- lub hydrazynokarbonylowa, jest reszta aminowa, nizsza reszta alkiloaminowa albo dwualkiloaminowa, jak metylo¬ aminowa, etyloaminowa, dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, nizsza alkilenoaminowa, pirolidynowa albo piperydynowa, nizsza oksaalkilenoaminowa, np. morfolinowa, hydroksylowa, hydrazynowa, nizsza 2-alkilohydra- zynowa lub nizsza 2,2-dwualkilohydrazynowa, np. 2-metylohydrazynowa albo 2,2-dwumetylohydrazynowa.

Solami zwiazków o wzorze 1, zawierajacymi jedno ugrupowanie o charakterze kwasnym, jak grupe karboksylowa, sulfonowa lub fosfonowa, sa w pierwszym rzedzie sole metali albo sole amonowe, jak sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe albo wapniowe, jak równiez sole amonowe z amoniakiem lub z odpowiednimi aminami organicznymi, przy czym przy tworzeniu soli przede wszystkim stosuje sie pierwszo-, drugo- albo trzeciorzedowe jedno-, dwu- lub wieloaminy alifatyczne, cykloalifa¬ tyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne i aralifatyczne, jak równiez zasady heterocykliczne, jak nizsze alkiloaminy, np. trójetyloamine, nizsze hydroksyalkiloaminy, np. 2-hydroksyetyloamine, dwu-(2-hydroksyetylo)-amine albo trój-(2-hydroksyetylo)-amine, zasadowe estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2-dwuetyloamino- etylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopiperydyne, cykloalkiloaminy, np. dwucykloheksyloamine, albo benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzyloetylenodwuamine, nastepnie zasady typu pirydyny, np. pirydyne, kolidyne lub chinoline. Zwiazki o wzorze 1, zawierajace jedna grupe o charakterze zasadowym, moga tworzyc równiez sole addycyjne z kwasami np. z kwasami nieorganicznymi, jak z kwasem94 431 11 solnym, siarkowym albo fosforowym, lub z odpowiednimi organicznymi kwasami karboksylowymi albo sulfono¬ wymi, np. z kwasem trójfluorooctowym lub 4-metylofenylosulfonowym. Zwiazki o wzorze 1, zawierajace jedna grupe o charakterze kwasnym i jedna grupe o charakterze zasadowym, moga wystepowac takze w postaci soli wewnetrznych, to znaczy w postaci jonów dwubiegunowych. 1-Tlenki zwiazków o wzorze 1, moga takze tworzyc sole z wyzej wymienionymi zwiazkami.

Nowe zwiazki, bedace przedmiotem wynalazku, sa cennymi pólproduktami do wytwarzania zwiazków o wlasnosciach farmakologicznych, moga one byc przeksztalcone w te zwiazki w nizej opisany sposób.

Przedmiotem wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym Rf oznacza atom wodoru a zwlaszcza reszte acylowa, zawarta w wytwarzanej przez fermentacje, to znaczy wystepujacej w przyrodzie, lub wytwarzanej na drodze biosyntezy, pólsyntetycznie lub calkowicie syntetycznie, zwlaszcza farmakologicznie czynnej jak wysoko aktywnej N-acytopochodnej kwasu 60-aminopenamokarboksylowego-3 albo kwasu 7j3-aminocefemo-3- karboksy Iowego-4, jak jedna z wyzej wymienionych reszt acylowych o wzorze 3, przy czym we wzorze tym R1, Rll, RUI oraz n maja przede wszystkim uprzywilejowane znaczenie, R? oznacza atom wodoru, lub w którym R? i R? razem oznaczaja podstawiona, zwlaszcza w pozycji 2, aromatyczna albo heterocykliczna reszte, jak reszta fenylowa, i zwlaszcza w pozycji 4, dwoma nizszymi resztami alkilowymi, jak metylowymi, reszta 1 keto-1,4-bu- tylenowa, a Rj oznacza nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie jedno lub wielopodstawiona, zwlaszcza w pozycji a np. ewentualnie podstawiona reszta aryloksyIowa, jak nisza reszta alkoksyfenyloksylowa, np. 4-metoksyfenylo- ksylowa, nizsza alkanoiloksylowa, np. acetyloksylowa albo piwaloiloksylowa, nizsza a-aminoalkanoiloksylowa, np. gllcyloksylowa, L-waliloksylowa, L-leucyloksylowa, arylokarbonylowa, np. benzoilowa, lub ewentualnie podstawiona reszta aryIowa, jak fenylowa, nizsza alkoksyfenylowa, np. 4-metoksyfenylowa, nitrofenylowa, np. 4-nitrofenylowa, albo dwufenyliIowa, np. 4-dwufenylilowa, lub w pozycji /3 atomem chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, jak nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, lll-rzed.-butoksylowa lub lll-rzed.-pentoksylowa, ewentualnie nizsza reszta alkoksylowa podsta¬ wiona grupa dwufenyloksymetoksylowa, np. dwu-4-metoksyfenyloksymetoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksy- metoksylowa, np. acetyloksymetoksylowa. albo piwaloiloksymetoksylowa, nizsza grupa a-aminoalkanoiloksyme- toksylowa, hp. gIicyloksymetoksylowa, fenacyloksylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksylo- wa, zwlaszcza nizsza 1 -fenyloalkoksylowa. jak fenylometoksylowa, przy czym reszty takie moga zawierac 1—3 ewentualnie podstawionych np. przez nizsze grupy alkoksylowe, jak metoksylowe, grupy nitrowe lubfenylowe, reszt fenylowych, np. benzyloksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, 2-dwufenylilo-2-propoksylowa,4-nitrobenzy- loksylowa, dwufenylometoksylowa, 4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylowa lub trójfenylometoksylowa, albo nizsza 2-chlorowcoalkoksytowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 2-chloroetoksylowa, 2-bromoetoksylowa lub 2-jotfóetoksylowa, nastepnie oznacza reszte 2-ftalidyloksylowa, jak równiez acyloksylowa, jak nizsza reszte alkoksykarbonyloksylowa, np. metoksykarbonyloksylowa lub etoksykarbonyloksylowa, albo nizsza alkanoiloksy- lowa, np. acetyloksylowa lub piwaioiloksylowa, oznacza nizsza reszte alkilosililoksylowa, np. trójmetylosililoksy- lowa, albo oznacza ewentualnie podstawiona, np. nizsza grupa alkilowa, jak metylowa lub grupa wodorotlenowa, reszte aminowa albo hydrazynowa, np. reszte aminowa, nizsza reszte alkilowa lub dwualkiloaminowa, jak mety loaminowa albo dwumeiyloaminowa, hydrazynowa, nizsza 2-alkilo- albo 2,2-dwualkilohydrazynowa, np. 2-metylohydrazynowa lub 2,2-dwumetylohydrazynowa, albo hydroksyaminowa, jak równiez 1-tlenki tych zwiazków oraz sole tych zwiazków.

W zwiazku o wzorze 1, oraz w 1-tlenku zwiazku o wzorze 1 lub w soli takiego zwiazku, Rf oznacza przede wszystkim atom wodoru albo reszte acylowa zawarta w powstajacych w wyniku fermentacji (to znaczy wystepujacych w przyrodzie) lub wytwarzanych na drodze biosyntezy N-acylopochodnych kwasu 6-0-aminopen- amokarboksylowego-3 albo kwasu 7j3-aminocefemo-3-karboksylowego-4, zwlaszcza reszte o wzorze 3, w którym Rl, R", R"l i n maja przede wszystkim korzystne znaczenie, a wiec oznaczaja ewentualnie podstawiona, np. przez grupe wodorotlenowa, reszte fenyloacetylowa lub fenyloksyacetyIowa, nastepnie ewentualnie podstawio¬ na, np. przez nizsza grupe alkilotio, albo alkenylotio, jak równiez ewentualnie podstawiona, zacylowana grupe aminowa i/lub funkcyjnie przeksztalcona, zestryf ikowana grupe karboksylowa, nizsza reszte alkanoilowa lub alkenoilowa, np. 4-hydroksyfenyloacetylowat kaproilowa, kapryloilowa albo n-butylotioacetylowa, a zwlaszcza -amino-5-karboksywalerylowa, w której grupy: aminowa i/lub karboksylowa ewentualnie sa zabezpieczone i wystepujac w postaci grupy acyloaminowej lub zestryfikowanej grupy karboksylowej, reszte fenyloacetylowa lub fenyloksyacetyIowa albo reszte acylowa wystepujaca w odznaczajacych sie wysoka aktywnoscia N-acylopo¬ chodnych zwiazków kwasu 60-aminopenamokarboksylowego-3 lub kwasu 7j3-aminocefemo-3-karboksylowego-4, zwlaszcza reszte o wzorze 3, w którym Rlr R", R'" i n maja przede wszystkim korzystne znaczenie, a wiec oznaczaja reszte formylowa, 2-chlorowcoetylokarbamoilowa, np. 2-chloroetylokarbamoilowa, cyjanoacetylowa, fenyloacetylowa, tienyloacetylowa, np. 2-tienyloacetylowa lub tetrazoliloacetylowa, np. 1-tetrazoliloacetylowa, przede wszystkim jednak podstawiona w pozycji ot przez pierscieniowa, cykloalifatyczna, aromatyczna albo12 94 431 heterocykliczna, przede wszystkim jednopierscieniowa reszte i przez funkcyjne grupy, przede wszystkim aminowe, karboksylowe, sulfonowe lub wodorotlenowe, reszte acetylowa, zwlaszcza fenyloglicylowa, w której grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona, przez ewentualnie zabezpieczona grupe wodorotlenowa, jak acyloksylowa, np. ewentualnie podstawiona atomami chlorowca nizsza grupe alkoksykarbonyloksylowa albo alkanoiloksylowa i/lub podstawiona atomami chlorowca, np. chloru grupe fenylowa, np. fenylowa albo 3- lub 4-hydroksy- albo 3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylowa (ewentualnie zawierajaca takze jako podstawnik zabezpie¬ czona, zacytowana grupe wodorotlenowa), i w której grupa aminowa ewentualnie moze byc takze podstawiona wystepujac ewentualnie jako grupa suIfoaminowa w postaci soli albo jako grupa aminowa, która jako podstawniki zawiera: dajaca sie odszczepiac ha drodze hydrolizy grupe trójfenylornetyIowa, lub grupe acyIowa, ewentualnie podstawiona grupe karbamoilowa, podstawiona grupe ureidokarbonyIowa, np. ureidokarbonylowa albo N'-trójchlorometyloureidókarbonylowa, lub ewentualnie podstawiona grupe guanidynokarbonylowa, np. guani¬ dynokarbonyIowa, albo reszte acyIowa dajaca sie odszczepic, zwlaszcza dajaca sie latwo odszczepic, przez dzialanie kwasnym srodkiem, jak kwasem trójfluorooctowym, nastepnie przez redukcje, jak przez dzialanie chemicznym srodkiem redukujacym, jak cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, albo za pomoca wodoru katalitycznego, lub na drodze hydrolizy, albo reszte dajaca sie przeksztalcic w taka reszte acylowa, zwlaszcza odpowiednia reszte acylowa kwasnego estru kwasu weglowego, jak jedna z wyzej wymienio¬ nych, np. podstawione atomami chlorowca lub grupa benzoilowa nizsze estry alkoksykarbonylowe, np.

Ill-rzed.-butoksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, 2-chloroetoksykarbonylowa, 2-bromoetoksy- karbonylowa, 2-jodoetoksykarbonylowa, albo fenacyloksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkoksyIowa lub nitrozowa nizsza grupe feny loalkoksykarbony Iowa, np. 4-metoksybenzyloksykarbonylowaalbo dwufeny lorneto ksykarbonyIowa, albo reszte acylowa polam idu kwasu weglowego, jak reszte karbamoilowa lub N-metylokarbamoilowa, nastepnie dajaca sle odszczepic za pomoca nukleofilowego zwiazku, jak kwasu cyjanowodorowego, kwasu siarkowego albo amidu kwasu tiooctowego, nizsza reszte arylotio- lubaryloalkilotio, np. 2-nitrofenylotio lub trójfenyfometylotio, dajaca sie odszczepic przez redukcje elektrolityczna reszte arylosu Ifonowa, np. 4-metylofenylosuIfonyIowa, albo dajaca sie odszczepic przez dzialanie kwasnym srodkiem, jak kwasem mrówkowym lub wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, np. kwasu chlorowodorowego albo fosforowego, nizsza reszte 1-alkoksykarbonylowa lub 1 -alkanoilo-2-propylidenowa, np. 1-etoksykarbonylo-2-pro- pylidenowa, nastepnie a-1,4-cykk>heksadienylogllcy1owa, «*-tfenyloglicylowa, jak a-2- lub a-3-tienyloglicylowa, ot-furyloglicylowa, jak a-2-furylogllcylowa, cHzotiazoliloglicylowa, jak a-4-izotiazolitoglicylowa, przy czym grupa aminowa w takich resztach moze byc podstawiona albo zabezpieczona, tak jak to podano dfa reszty fenyloglicy- lowej, nastepnie a-karboksyfenyloacetylowa lub a-karboksytfenyloacetyIowa, np. a-karboksy-2-tienyloacetylowa (ewentualnie z funkcyjnie przeksztalcona, wystepujaca w postaci soli, jak soli sodowej .albo w postaci estru, jak nizszego estru alkilowego, np. metylowego lub etylowego, albo nizszego fenyloalkilowego, np. dwufenylometylo- wago, grupa karboksylowa), a-aulfofenyloacetylowa (ewentualnie takze z funkcyjnie przeksztalcona, tak jak grupa karboksylowa, grupa sulfonowa), a-fosfonowa, a-O-metylofosfonowa lub a-0,0'-dwumetylofosfonofenylo- acetylowa, albo a-hydroksyfenyloacetylówa) ewentualnie z funkcyjnie przeksztalcona grupa wodorotlenowa, zwlaszcza z grupa acyloksylowa, w której reszta acylowa oznacza dajaca sie odszczepic, zwlaszcza dajaca sie latwo odszczepic, przez dzialanie kwasnym srodkiem, jak kwasem trójfluorooctowym, lub przez dzialanie chemicznym srodkiem redukujacym, jak cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, albo reszte dajaca sie przeksztalcic w taka reszte acylowa, zwlaszcza odpowiednia reszte acylowa pólestru kwasu weglowego, jak jedna z wyzej wymienionych, ewentualnie podstawiona atomami chlorowca lub grupa benzoilowa nizsza reszte alkoksykarbonylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, 2-chloroetoksykarbonylowa, 2-bro- moetoksykarbonylowa, 2-jodoetoksykarbonylowa, Ill-rzed.-butoksykarbonylowa albo fenacyloksykarbonylowa, nastepnie formylowa), jak równiez 1-aminocykloheksylokarbonylowa, aminometylofenyloacetylowa, jak 2- lub 4-aminometylofenyloacetylowa, lub aminopirydynioacetylowa, np. 4-aminopirydynioacetylowa) z grupa amino¬ wa ewentualnie podstawiona, albo pirydylotioacetylowa, np. 4-pirydylotioacetylowa, a R? oznacza atom wodoru, lub Rf i R? razem oznaczaja ewentualnie podstawiona, zwlaszcza w pozycji 2, ewentualnie zabezpieczo¬ na grupa wodorotlenowa, jak grupa acyloksylowa, ewentualnie podstawiona atomami chlorowca nizsza grupa alkoksykarbonyloksylowa albo alkanoiloloksylowa, i/lub podstawiona atomami chlorowca, np. chloru, grupa fenylowa np. grupe fenylowa albo 3- lub 4-hydroksy-, 3-chloro-4-hydroksy-albo 3,5-dwuchloro-4-hydroksyfeny- lowa (ewentualnie takze z zabezpieczona,zacylowana grupa wodorotlenowa), reszte 1 -oksa-3-aza-1,4-butylenowa, która w pozycji 4 zawiera ewentualnie jako podstawniki dwie nizsze grupy alkilowe, jak metylowa, a Rf oznacza nizsza reszte alkoksylowa, zwlaszcza wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszte alkoksylowa, np. Ill-rzed.-bu- toksylowa, nastepnie metoksylowa lub etoksylowa, nizsza 2-chlorowcoalkoksylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksylo- wa, 2-jodoetoksylowa albo dajaca sie latwo w te reszte przeksztalcic reszte 2-chloroetoksylowa lub 2-bromoeto-, ksylowa, reszte fenacyloksylowa, nizsza reszte 1-feny loalkoksyIowa, zawierajaca 1-3, ewentualnie podstawio-94 431 13 nych nizsza grupa alkoksylowa albo nitrowa, reszt fenylowych, np. reszte 4-metoksybenzyloksylowa, 4-nitroben- zyloksylowa, dwufenylometoksylowa-4,4'-dwumetoksy-dwufenylometoksylowa lub trójfenylometoksylowa, niz¬ sza alkanoiloksymetoksylowa, np. acetyloksymetoksylowa albo piwaloiloksymetoksylowa, nizsza a-aminoalkano- iloksy metoksyIowa, np. glicyloksymetoksyIowa, 2-ftalidyloksymetoksylowa, nizsza alkoksykarbonyloksylowa, np. etoksykarbonyloksylowa, lub nizsza alkanoiloksylowa, np. acetyloksylowa, nastepnie nizsza trójalkilosililo- ksylowa, np. trójmetylosililoksylowa.

Przedmiotem wynalazku jest przede wszystkim zwiazek o wzorze 1, w którym R? oznacza atom wodoru albo grupe acylowa o wzorze 4, w którym Ra oznacza reszte fenylowa lub hydroksyfenylowa, np. 3- albo 4-hydroksyfenylowa, nastepnie hydroksychlorofenyIowa, np. 3-chloro-4-hydroksyfenylowa lub 3,5-dwuchloro-4- -hydroksyfenyIowa, przy czym w resztach takich podstawniki wodorotlenowe moga byc zabezpieczone resztami acylowymi, jak ewentualnie chlorowcowanymi nizszymi resztami alkoksykarbonylowymi, np. Ill-rzed.-butoksy- karbonylowa lub 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, jak równiez tienylowa, np. 2- albo 3-tienylowa, nastepnie pirydylowa, np. 4-pirydylowa, aminopirydyniowa, np. 4-aminopirydyniowa, furylowa np. 2-furylowa, izotioazol- ilowa, np. 4-izotiazó!ilowa, lub tetrazol iIowa, np. 1-tetrazol i Iowa r jak równiez 1,4-cykloheksadienylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza O lub 1, a Rb oznacza atom wodoru albo, gdy m ma wartosc O, reszte aminowa, jak równiez zabezpieczona reszte aminowa, jak acyloaminowa, np. wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszte alkoksykarbonyloaminowa, jak 11 l*rzed.-butoksykarbony loaminowa, lub nizsza 2-chlorowcoalko- ksykarbonyloaminowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbony loaminowa, 2-jodoeto ksykarbonyloaminowa albo 2-brornoetoksykarbonyloaminowa, lub ewentualnie podstawiona nizsza grupe a I koksyIowa albo nitrozowa nizsza reszte fenyloalkoksykarbonyloaminowa, np. 4-metoksybenzyloksykarbonyloaminowa lub dwufenylometoksy kar¬ bonyloaminowa, albo 3-guaniloureidowa, nastepnie sulfoaminowa lub trójfenylornetyloaminowa, jak równiez arylotioaminowa, np. 2-nitrofenylotioaminowa, arylosulfonyloaminówa, np. 4-metylofenylosulfonyloaminowa, albo nizsza 1-alkoksykarbonylo-2-propylidenoaminowa, np. 1-etoksykarbonyto-2-propylidenoaminowa, reszte karboksylowa lub wystepujaca w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego, jak soli sodowej, reszte karboksylowa, jak równiez zabezpieczona, np. zestryfikowana reszte karboksylowa, jak nizsza fenyloalkoksykarbonylowa, np. dwufenylometoksykarbonyIowa, reszte sulfonowa albo wystepujaca w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego, jak soli sodowej, reszte sulfonowa, jak równiez zabezpieczona reszte sulfonowa, reszte wodorotlenowa, jak zabezpieczona reszte wodorotlenowa, jak acyloksylowa, np. wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszte alkoksykarbonyloksylowa, jak lll-rzed.-butoksykarbonylowa, lub nizsza 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowa, jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksylowa, 2-jodoetoksykarbonyloksylowa, albo 2-bromoetoksykarbonylo ksy - lowa, nastepnie formyloksyIowa, lub nizsza O-alkilofosfonowa albo nizsza O,0'-dwualkilofosfonowa, np.

O-metylofosfonowa lub 0,Q'-dwurnetolofosfonowa, albo oznacza reszte 5-amino-5-karboksywallerylowa, w której grupy aminowe i karboksylowa moga byc takze zabezpieczone i moga wystepowac np. jako grupa acyloaminowa, np. nizsza alkanoiloaminowa, jak acetyloaminowa, nizsza chlorowcoalkanoiloaminowa, jak dwuchloroacetyloaminowa, benzol loaminowa lub fta loiloaminowa, albo zestryfikowana karboksylowa, jak nizsza fenyloalkoksykarbonylowa, np. dwufenylometoksykarbonylowa, przy czym m oznacza przede wszystkim 1,gdy Ra jest reszta fenylowa, hydroksyfenylowa. hydroksychlorofeny Iowa lub pirydylowa, a m oznacza O oraz Rb nie jest atomem wodoru wówczas, gdy Ra jest reszta fenylowa, hydroksyfenylowa, hydroksychlorofenylówa, tienylowa, furylowa, izotiazólilowa albo 1,4-cykloheksadienylowa, R? oznacza atom wodoru a Rf nizsza reszta alkoksyIowa, zwlaszcza wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszta a IkoksyIowa, np. Ill-rzed.-butoksylowa, nizsza 2*chl0roweoalkoksylowa, np. 2,2,2'trójchloroetoksylowa, 2-jodoetoksylowa lub 2-bromoetoksyIowa, albo ewentualnie podstawiona nizsza grupa aIkoksylowaF np. metoksylowa, reszte dwufenyiometoksy Iowa, np. dwufenylometoksylowa lub 4,4'-dwumetoksydwuf©nylometoksyk>wa, nastepnie nizsza trójalkilosililoksylowa, np. trójmety losi I iloksyIowa, Jak równiez 1-tlenki takich zwiazków o wzorze 1, albo sole takich zwiazków, jak sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi lub z silnymi kwasami karboksylowymi albo sulfonowymi, jak zwlaszcza ehlorowcopodstawione nizsze kwasy alkanokarboksylowe lub arylosulfonowe, zwlaszcza kwas trójfluorooctowy albo 4-metylofenylosuIfonowy, w którym R? i R^ oznaczaja atomy wodoru.

W zwiazkach o wzorze 1, jak równiez w solach takich zwiazków, jak w solach wymienionych w poprzedniej czesci opisu, przede wszystkim R? oznacza atom wodoru, reszte acylowa o wzorze 4, w którym Ra oznacza reszte fenylowa, jak równiez hydroksyfenylowa, np. 4-hydroksyfenylowa, tienylowa, np. 2- lub 3-tienylowa, 4-izotiazoli!owa albo 1,4-cykloheksadienylowa, X oznacza atom tlenu, m oznacza O lub 1, a Rb oznacza atom wodoru albo, gdy m oznacza O, reszte aminowa, jak równiez zabezpieczona reszte aminowa, jak acyloaminowa, np. wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszte alkoksykarbonyloaminowa, jak 11 l-rzed.-butoksykarbony loami¬ nowa, lub nizsza 2-chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloaminowa, 2-jodo¬ etoksykarbonyloaminowa, albo 2-bromoetoksykarbonyloaminowa, lub ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkoksylowa albo nitrozowa nizsza reszte fenyloalkoksykarbonyloaminowa, np.4-metoksybenzyloksykarbonylo-14 94 431 aminowa, lub reszte wodorotlenowa, jak zabezpieczona reszte wodorotlenowa, jak reszte acyloksylowa, np. wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszte alkoksykarbonyloksylowa, jak lll-rzed.-butoksykarbonyloksylowa, albo nizsza 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowa, jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksylowa, 2-jodoetoksy- karbonyloksylowa, lub 2-bromoetoksykarbonyloksylowa, nastepnie formyloksylowa, albo reszte 5-amino-5-kar- boksywaleryIowa, w której grupy aminowa i karboksylowa moga byc takze zabezpieczone i moga wystepowac np. w postaci grupy acytoaminowej, np. nizszej alkanoiloaminowej, jak acetyloaminowej nizszej chlorowcoalka- noiloaminowej, jak dwuchloroacetyloaminowej, benzo iIoaminowej, lub ftaloiloaminowej albo w postaci zestryfi- kowanej grupy karboksylowej, jak nizszej grupy fenyloalkoksykarbonylowej, np. dwufenylometoksykarbonylo- wej, przy czym m oznacza przede wszystkim 1, gdy Ra oznacza reszte fenylowa lub hydroksyfenylowa, R? oznacza atom wodoru, a Rj oznacza ewentualnie podstawiona w pozycji 2 atomami chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu reszte nizsza alkoksylowa, zwlaszcza wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszte a I koksyIowa, np. lll*rzed.-butoksylowa, albo nizsza 2-chlorowcoa I koksyIowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksyIowa, 2-jodoetoksy Io¬ wa, lub 2-bromoetoksylowa, albo ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkoksylowa, jak metoksylowa, reszte dwufenylometoksylowa, np. dwufenylometoksylowa, lub 4,4'-dwumetoksydwufenylornetoksyIowa, nastepnie nizsza trójafkilosililoksylowa, np. trójmetylosi Ii toksy Iowa.

Przedmiotem wynalazku jest przede wszystkim ester dwufenylometylowy kwasu 7/HD-a»-amino-a-Ra-acety- kramino)-3-ketocefamokarboksylowego-4£, w którym Ra oznacza reszte fenylowa, 4-hydroksyfenylowa, 2-tieny- k>wa lub 1,4-cykloheksadienylowa, a reszta aminowa wystepuje przede wszystkim w postaci zabezpieczonej, jako reszta acyloaminowa, np. wielorozgaleziona w pozycji a nizsza reszta atkoksykarbonyloaminowa, jak lll-rzed.- butoksykarbonyloaminowa, lub nizsza 2-chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa, np. 2,2,2-trójchtoroetok$ykarbo- nylioaminowa, 2-jódoetoksykarbonyloaminowa albo 2-bromoetoksykarbonyloaminowa, lub ewentualnie podsta¬ wiona nizsza grupa alkoksylowa albo nitrowa nizsza reszta fenyloalkoksykarbonyloaminowa, np. 4-metoksyben- zyloksykarbonytoaminowa, jak równiez ester dwufenylometylowy kwasu 7/J-amino-3-ketocefamokarboksylowe- go-4| oraz jego sole, a przede wszystkim ester dwufenylometylowy kwasu 7/3-(D^HI l-rzed.-butoksykarbonyloamino- o?-feny to-acetyloam i no-3-ketocefamokarboksylowego-4£.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 lub ich sole otrzymuje sie w ten sposób, ze pochodna cefamu o wzorze 5 tub sól tego zwiazku przeprowadza sie, dzialajac ozonem, wozonki, które rozszczepia sie przez redukcje. 1 -Tlenki zwiazków o wzorze 1, lub ich sole, otrzymuje sie w ten sposób, ze dziala sie ozonem na pochodne cofamowe o wzorze 5 lub ich 1-tlenki lub sole i przeprowadza je w odpowiednie ozonki, które rozszczepia sie przez redukcje.

W surowcu wyjsciowym o wzorze 5 zabezpieczona grupa karboksylowa o wzorze -C(=0)-Rf, bedaca w pozycji 4, posiada przede wszystkim konfiguracje a.

W surowcu wyjsciowym o wzorze 5 grupa Rf zabezpieczajaca grupe aminowa oznacza przede wszystkim grupe acylowa Ac, a ewentualnie zawarte w niej wolne grupy funkcyjne, np. grupy aminowe, wodorotlenowe, karboksylowe albo fosfonowe moga byc zabezpieczone w znany sposób: grupy aminowe przez acytowanie- trójteitytemetylowanie, sililowanie lub stannylowanie, a grupy wodorotlenowe, karboksylowe albo fosfonowe, przez estryflkecje lub-estryfikacje, wlacznie z sililowaniem albo stannylowaniem, a R? oznacza atom wodoru, zas R* oznacza przede wszystkim zeteryfikowana grupe wodorotlenowa R*r tworzaca wraz z ugrupowaniem -Ct=0)- dejaca sie rozszczepiac, zwlaszcza w lagodnych warunkach, zestryfikowana grupe karboksylowa, przy czym grupy funkcyjne, zawarte ewentualnie w grupie zabezpieczajacej grupy aminowe R^, moga byc ewentualnie zabezpieczone w znany sposób. Grupa R^ jest ewentualnie podstawiona, i zawiera jako podstawnik nizsza reszte alkoksylowa, np. metoksylowa, nizsza grupa 1-fenyloalkoksyIowa, jak podstawiona grupa benzyloksylowa albo dwufenylometoksylowa, np. benzylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylometoksylowa iub 4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylowa, jak równiez ewentualnie podstawiona atomami chlorowca nizsza grupa alkoksylowa, jak wielorozgaleziona w pozycji a nizsza grupa alkoksylowa, np. Ill-rzed.-butoksylowa, albo nizsza 2-chlorowcoalkoksylowa, w której chlorowcem moze byc np. chlor, brom lub jod, przede wszystkim 2,2,2*trójehloroetok*ylowa, 2-bromoetoksyIowa albo 2-jodoetoksylowa, nastepnie takze organiczna grupa sililo- ksylowa tub stannyloksyIowa, jak nizsza trójalkilosililoksylowa, np. trójmetylosililoksylowa.

Grupe metylenowa w zwiazku wyjsciowym o wzorze 5, rozklada sie przez utlenianie tego zwiazku ozonem do ozonku. Ozon stosuje sie przede wszystkim w obecnosci rozpuszczalnika, jak alkoholu, np. nizszego alkanolu, jak metanolu lub etanolu, ketonu, np. nizszego alkanonu, jak acetonu, ewentualnie chlorowcowanego weglowo¬ doru alifatycznego, cykloa I ifatycznego albo aromatycznego, np. nizszego ehlorowcoalkanonu, jak chlorku metylenu lub czterochlorku wegla, albo mieszaniny rozpuszczalnika, wlacznie z mieszanina wodna, jak równiez co najwyzej przy lekkim podgrzewaniu, przede wszystkim jednak przy chlodzeniu, to znaczy w temperaturze od okolo -90°C do okolo +40°C, zwlaszcza w temperaturze od okolo -70°C do okolo +10°C, przy czym94431 15 korzystniej w zakresie temperatur od okolo —10°C do okolo +10°C lub nawet w zakresie znacznie nizszych temperatur od okolo —70°C do okolo —40°C.

Ozonek, otrzymany jako produkt posredni, rozszczepia sie przez redukcje, przy czym jako srodki redukujace stosuje sie katalitycznie aktywowany wodór, jak wodór w obecnosci katalizatora uwodorniajacego z ciezkiego metalu, np. katalizatora niklowego, nastepnie palladowego, zwlaszcza umieszczonego na odpowied¬ nim nosniku, jak na weglanie wapniowym albo weglu, lub chemicznie redukujace srodki, jak metale ciezkie o dzialaniu redukujacym, wlacznie ze stopami lub amalgamatami metali ciezkich, np. cynk, w obecnosci donora wodoru, jak kwasu, np. kwasu octowego, albo alkanolu, np. nizszego alkanolu, sole nieorganiczne o dzialaniu redukujacym, jak jodki metali alkalicznych, np. jodek sodowy, w obecnosci donora wodoru, jak kwasu, np. kwasu octowego, lub zwiazki organiczne o,dzialaniu redukujacym, jak kwas mrówkowy. Korzystniejsze w uzyciu sa srodki redukujace, które ulegaja latwo przeksztalceniu w zwiazki tlenkowe, przy czym tlenki powstaja wskutek istnienia w czasteczce podwójnych wiazan miedzy atomami wegla, albo heteroatomu, podatnego do tworzenia tlenków, jak atom siarki, fosforu lub azotu. Zwiazkami takimi sa np. odpowiednio podstawione zwiazki etanu (które w wyniku reakcji zostaja przeksztalcone w zwiazki tlenku etylenu), jak czterocyjanoetylen, zwlaszcza odpowiednie zwiazki siarczkowe (które w wyniku reakcji zostaja przeksztalcone w zwiazki suIfotlen¬ kowe), jak nizsze siarczki dwualkilowe, przede wszystkim siarczek dwumetylowy, odpowiednie organiczne zwiazki fosforu, jak fosfina, która jako podstawniki moze zawierac ewentualnie podstawione alifatyczne lub aromatyczne reszty weglowodorowe (i która w reakcji zostaje przeksztalcona w tlenek fosfiny), jak nizsze trójalkilofosfina, np. trój-n-butylofosfina, albo trójarylofosfina, np. trójfenylofosfina, nastepnie fosforyny, które jako podstawniki zawieraja ewentualnie podstawione alifatyczne reszty weglowodorowe (i które w reakcji zostaja przeksztalcone wtrójestry kwasu fosforowego), jak nizsze trójalkilofosforyny, zwykle w postaci zwiazków addycyjnych z alkoholami, jak trójmetylofosforyn, lub trójamidy kwasu fosforowego, które jako podstawniki zawieraja ewentualnie podstawione reszty weglowodorów alifatycznych, jak nizsze trójamidy kwasu szescioalkiJo- fosforowego, np. trójamid kwasu szesciometylofosforawego, ten ostatni przede wszystkim w postaci zwiazku addycyjnego z metanolem, nastepnie odpowiednie zasady azotowe (które w reakcji zostaja przeksztalcone w odpowiednie N-tlenki), jak zasady heterocyklicznych zwiazków azotowych o charakterze aromatycznym, np. zasady typu pirydyny a zwlaszcza sama pirydyna. Rozszczepianie ozonku, którego zwykle nie wyodrebnia sie, zachodzi prawidlowo w warunkach stosowanych do jego wytwarzania, to znaczy w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika albo mieszaniny rozpuszczalników, jak równiez przy zastosowaniu chlodzenia lub lekkiego ogrzewania, przy czym proces prowadzi sie przede wszystkim w zakresie temperatur od okolo —10°C do okolo +25°C a reakcje konczy sie zwykle w temperaturze pokojowej; Zaleznie od sposobu prowadzenia ozonowania otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1, odpowiedni 1-tlenek tego zwiazku albo mieszanine obydwu zwiazków. Mieszanine taka mozna rozdzielic na zwiazek o wzorze 1 i odpowiedni 1-tlenek, albo utlenic ja calkowicie do 1-tlenku zwiazku o wzorze J.

Mieszanine zwiazku o wzorze 1 z odpowiednim 1-tlenkiem mozna rozdzielic na skladniki w zwykly sposób, np. przez frakcjonowanie, krystalizacje lub na drodze chromatograficznej (np. za pomoca chromatografii kolumnowej lub cienkowarstwowej).

Otrzymana mieszanine zwiazku o wzorze 1 oraz 1-tlenku tego zwiazku albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna dzialajac ozonem w opisanych warunkach ozonowania, dalej utlenic do odpowiedniego 1-tlenku.

Zaleznie od stosowanych warunków ozonowania otrzymuje sie 1a- albo 1 -0-tlenek lub ich mieszanine.

Sole zwiazków o wzorze 1 lub ich 1-tlenki mozna wytwarzac znanym sposobem. Sole takich zwiazków, zawierajace grupy o charakterze kwasnym, otrzymuje sie przez dzialanie zwiazkami metali, jatrtplami metali alkalicznych odpowiednich kwasów karboksylowych, np. sola sodowa kwasu a-etylokapronowego fub amonia¬ kiem albo odpowiednia amina organiczna, przy czym stosuje sie przede wszystkim stechiometryczna ilosc lub tylko niewielki nadmiar srodka tworzacego sól. Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1, zawierajacych grupy o charakterze zasadowym, otrzymuje sie przez dzialanie kwasem albo odpowiednim wymieniaczem jonowym. Sole wewnetrzne zwiazków o wzorze 1, zawierajacych grupe aminowa, tworzaca sole zwolna grupa karboksylowa, mozna wytwarzac przez zobojetnienie soli, jak soli addycyjnych z kwasami, do punktu izoelektrycznego, slabymi zasadami, lub przez dzialanie cieklymi wymieniaczami jonowymi. Sole 1-tlenków zwiazków o wzorze 1, mozna wytwarzac w podobny sposób.

Sole mozna przeksztalcac w wolne zwiazki w zwykly sposób, sole metali i sole amonowe np. przez dzialanie odpowiednimi kwasami, a sole addycyjne z kwasami np. przez dzialanie odpowiednimi srodkami zasadowymi.

Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzielac na poszczególne izomery znanymi metodami, mieszani¬ ny diasteroizomerów np. przez frakcjonowana krystalizacje, za pomoca chromatografii adsorpcyjnej (chromato-16 94 431 grafii kolumnowej albo cienkowarstwowej) lub odpowiednimi innymi metodami. Otrzymane racematy mozna rozdzielac na antypody w zwykly sposób, ewentualnie po wprowadzeniu odpowiednich grup podatnych do tworzenia solir np. przez tworzenie mieszaniny diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi srodkami podatnymi do tworzenia soli, rozdzielenie mieszaniny na diastereoizomeryczne sole i przeksztalcenie oddzielo¬ nych soli w wolne zwiazki albo przez frakcjonowana krystalizacje z optycznie czynnych rozpuszczalników.

Przede wszystkim nalezy stosowac takie substancje wyjsciowe i dobierac takie warunki reakcji, aby otrzymywac zwiazki, wymienione na wstepie jako szczególnie korzystne.

Stosowane wedlug wynalazku substancje wyjsciowe o wzorze 5 mozna otrzymac, jezeli w pochodnej o wzorze 6, w którym Rf przede wszystkim oznacza grupe zabezpieczajaca Rf grupy aminowej a R2 przede wszystkim oznacza grupe wodorotlenowa lecz takze grupe Rf, która przeksztalca sie w grupe acety toksymety Io¬ wa, np. przez hydrolize w slabo-za sadowym srodowisku, jak w roztworze wodnym wodorotlenku sodowego przy wartosci pH 9-10, lub przez dzialanie wlasciwa esteraza, jak odpowiednim enzymem z Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum albo Bacillus subtilis, w grupe hydroksymetyIowa, przeksztalca funkcyjnie w odpowiedni sposób wolna grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R2, np. zestryfikuje przez dzialanie zwiazkiem dwuazowym, jak dwufenylodwuazometanem, przeksztalca grupe hydroksymetyIowa, np. przez dzialanie srodkiem chlorowcujacym, jak srodkiem chlorujacym, np. chlorkiem tionylu albo srodkiem jodujacym, np. jodkiem N-metylo-N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w grupe chlorowcomelylowa, np. chlo- rometylowa lub jodometylowa. Grupe ehlorometyIowa przeksztalca sie w grupe metylenowa substancji wyjscio¬ wej o wzorze 5 albo bezposrednio, przez dzialanie odpowiednim zwiazkiem chromowym, jak nieorganiczna lub organiczna sola chromowa, np. chlorkiem albo octanem chromawym, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, jak sulfotlenku dwumetylowego, lub posrednio przez grupe jodometylowa (która mozna wytworzyc dzialajac na zwiazek ehlorometyIowy jodkiem metalu, jak jodkiem sodowym, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika jak acetonu, dzialajac na otrzymany zwaazek jodometyIowy odpowiednim srodkiem redukuja¬ cym, jak cynkiem w obecnosci kwasuoctowego. - ..

W zwiazku o wzorze 5, który mozna otrzymac ze zwiazków o wzorze 8 na drodze redukcji elektroche licz¬ nej albo przez redukcje solami chromowymi lub amalgamatem glinowym, mozna przeksztalcic zabezpieczona grupe aminowa w pozycji 7 w wolna grupe albo winna zabezpieczona grupe aminowa i/lub wolna grupe aminowa w pozycji 7 w zabezpieczona grupe aminowa, reakcje te wykonuje sie znanymi sposobami, takimi jak wyzej podano.

Jak juz wyzej podano, nowe zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane jako produkty posrednie do wytwarzania zwiazków o strukturze cefamu, które posiadaja cenne wlasnosci farmakologiczne lub moga byc stosowane z kolei takie jako produkty posrednie.

I tak mozna przeksztalcac zwiazki o wzorze 1 w pochodne enolowe, przez dzialanie ewentualnie podsta¬ wionym dwuazozwiazkiem o charakterze alifatycznym, jak nizszym dwuazoalkanem, np. dwuazometenem, albo nizszym fenylodwuazoalkanem, jak fenylodwuazometanem, w eter enolowy, lub przez dzialanie kwasem albo przede wszystkim odpowiednia pochodna kwasu, jak halogenkiem, np. chlorkiem, lub bezwodnikiem, w ester enolowy i w otrzymanej w ten sposób pochodnej eno Iowej przeksztalcac zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R^ w znany sposób w wolna grupe karboksylowa i w ten sposób otrzymywac zwiazki eefemu o wzorze 7, zawierajace w pozycji 2,3 lub 3,4 podwójne wiazanie, w których Rf i Rj* maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza grupe wodorotlenowa albo reszte Rf tworzaca wraz z ugrupowaniem karbonylowym zabezpieczona reszte karboksylowa, a Rt oznacza ewentualnie podstawiona reszte weglowodorowa o charakterze alifatycznym lub grupe acylowa. Zwiazki o wzorze 7 zwlaszcza te, w których Rf oznacza reszte acytewa zawarta w farmakologicznie czynnych N-acylopochodnych zwiazków kwasu 6^-aminopenamokarboksylowego»3 i 7|ENmi- nocefemo-3-karboksylowego^ R? oznacza atom wodoru, a R2 grupe wodorotlenowa lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa, tworzaca wraz z ugrupowaniem karboksylowym dajaca sie odszczepiac w warunkach fizjologicz¬ nych grupe karboksylowa, a Rt ma wyzej podane znaczenie, przy czym zawarte ewentualnie w reszcie acylowej Rf grupy funkcyjne, jak aminowa, karboksylowa, wodorotlenowa i/lub sulfonowa, zwykle wystepuja w wolnej postaci, albo sole takich zwiazków, zawierajacych grupy tworzace sole, sa malo toksyczne i przy podawaniu pozajelitowym i/lub doustnym dzialaja skutecznie przeciwko drobnoustrojom, jak bakteriom gram-dodatnlm, np.

Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes i Diplococcus pneumaniae {np. u myszy w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,02 g/kg podskórnie lub doustnie), i bakteriom gram-ujemnym, np. Escherlchia coli, Salmonella typnimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumaniae, Enterobacter cloacae, Prote u s vulgaris, Proteus rettgeri i Proteus mirabilis (np. u myszy w dawkach od okolo 0,001 do okolo 0,15 g/kg podskórnie albo doustnie) zwlaszcza takze przeciw bakteriom odpornym na penicyline. Dlatego te nowe zwiazki moga byc stosowane np. w postaci preparatów o skutecznym dzialaniu antybiotycznym, do leczenia odpowiednich zakazen.

Nastepnie w zwiazku cefamu o wzorze 1 mozna zredukowac grupe ketonowa, w pozycji 3 do grupy94 431 17 wodorotlenowej, przez dzialanie odpowiednim kompleksowym wodorkiem metalu, jak borowodorkiem sodo¬ wym, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, jak alkoholi lub eteru a grupe wodorotlenowa przeksztalcic, w razie potrzeby w grupe wodorotlenowa zestryfikowana organicznym kwasem karboksylowym i/lub przeksztal¬ cic zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R^ w wolna grupe karboksylowa. W otrzymanym w ten sposób zwiazku o wzorze 8r w którym Rg oznacza atom wodoru albo reszte acylowa, mozna odszczepic elementy zwiazku o wzorze Rg-OH, to znaczy wody lub kwasu, w kwasnym lub zasadowym srodowisku, otrzymujac w ten sposób znany zwiazek o wzorze 9, w którym Rf, R? i R2 maja wyzej podane znaczenie, i reszty te moga byc w znany sposób wzajemnie przeksztalcone w siebie. Zwiazki o wzorze 9 albo ich sole wykazuja cenne wlasnosci farmakologicznie, zwlaszcza wlasnosci przeciwbakteryjne, przede wszystkim te, w których Rf oznacza reszte acylowa, zawarta w farmakologicznie czynnych N-acylopochodnych zwiazków kwasu 6$-aminopenamokarboksylowego-3 i kwasu 7^aminocefemo-3-karboksytowego-4, Ri oznacza atom wodo¬ ru, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa, tworzaca wraz z ugrupowa¬ niem karboksylowym grupe karboksylowa, dajaca sie odszczepiac w warunkach fizjologicznych, albo moga byc stosowane jako produkty posrednie do wytwarzania wyzej wymienionych zwiazków o wlasnosciach farmakolo¬ gicznych.

W wyzej opisanych przeksztalceniach zwiazków o wzorze 1 na zwiazki o wzorze 6 lub na zwiazki o wzorach 7 i 8, zwiazki o wzorze 1 nie musza byc wyodrebnione; mozna je przeksztalcac w postaci surowych mieszanin poreakcyjnych po otrzymaniu ze zwiazków o wzorze 5 bezposrednio w zwiazki o wzorze 7 lub 8 i 9.

Reszty organiczne okreslane w niniejszym opisie jako „nizsze" zawieraja w czesci alifatycznej do 7, przede wszystkim do 4 atomów.wegla; reszty acylowe zawieraja do 20, przede wszystkim do 12 atomów wegla.

Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.

Przyklad I. Na roztwór 0,50 g estru dwufenylornetylowego kwasu 3-metyleno-7jHenyloacetyloami- nocefamokarboktyiowego-4« w 100 ml alkoholu metylowego dziala sie w temperaturze —70°C w ciagu 6,5 mi¬ nut strumieniem mieszaniny tlenu i ozonu, o zawartosci ozonu 0,175 m moi/minute. Mieszanine reakcyjna zadaje sie 0,5 mi siarczku metylowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze -70°C, i w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszczona w ehforku metylenu poddaje adsorpcji selektywnej na 15 g zelu krzemionkowego. Za pomoca chlorku metylenu eluuje sie bezpostaciowy ester dwufenylornetyIowy kwasu 7/S-fenyloe^etyloamino-3-ketocefamokarboksylowego-4| chromatografia cienko¬ warstwowa {zel krzemionkowy) Rf 0,47 [uklad: toluen/aceton/alkohol metylowy/kwas octowy 80:1055], widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu) charakterystyczne pasma 2,95ji, 5,61ju, 5,77u, 5,85fu, 5,95p, 6,21ju i 6,87ju; zwiazek daje pozytywny odczyn z chlorkiem zelazowym co wskazuje na budowe enolowa.

Za pomoca chlorku metylenu zawierajacego 10% acetonu eluuje sie zwiazek polarny, który prawdopodob¬ nie jest Identyczny z tlenkiem estru dwufenylometylowego kwasu 7j3-fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksy- lowego-4$, chrometogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy) : Rf - 0,22 [uklad: toluen/aceton/alkohol metylowy/kwa* octowy 80:10:8:5], widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,96*1, 5,58p, 5,76/u (przegiecie), 5,83m, 5,97/u, 6,22^, 6,61/i; zwiazek daje pozytywny odczyn z chlorkiem zelazowym, co wskazuje m budowe enolowa.

Material wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób.

Roztwór 11,&2g surowej soli sodowej kwasu 3-hydroksymetylo-7/3-fenyloacetyloaminccefemo-3-karboksy- lowego-4 otrzymanej za pomoca enzymatycznego odecylowania soli sodowej kwasu 3-acetoksymetylo-7|3-fenylo- PcetyloamirMDcefemo-3-karboksyk)wego-4 oczyszczonym ekstraktem enzymu zBacillus subtilis, szczep ATCC 6633 i nastepnie przez liofilizacje mieszaniny reakcyjnej), rozpuszczonej w 200 ml wody zadaje sie 400 ml octanu etylu i zakwasza stezonym wodnym roztworem kwasu fosforowego do pH 2. Oddziela sie warstwe wodna i ekstrahuje dwukrotnie uzywajac po 150 ml octanu etylu. Zebrane organiczne ekstrakty przemywa woda czterokrotnie, stosujac kazdorazowo po 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza do objetosci okolo 400 ml, dodaje do roztworu nadmiar dwufenylodwuazometanu, pozostawia na trzy godziny w temperatu¬ rze pokojowej i odsacza ziarnisty, krystaliczny osad.

Przesacz zateza do objetosci okolo 200 ml, zadaje na goraco cykloheksanem i po ostudzeniu do temperatury pokojowej pozostawia na pewien czas w temperaturze okolo 4°. Osad odsacza sie i przekrystalizo- wuje z mieszaniny acetonu i cykloheksanu; otrzymany w ten sposób ester dwufenylornetyIowy kwasu 3-hydroksy metylo-7/?-fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4 topnieje przy 176—176,5° C (nie korygowane; [0f]p° = —6°±1° [c ¦» 1,231 % w chloroformie]; chromatogram (zel krzemionkowy); oznaczanie jakosciowe za pomoca par jodu w swietle ultrafioletowym X; Rf = 0,42 [uklad: chloroform/aceton 4 :1], Rf - 0,43 [uklad: 254 m toluen/aceton 2 :1 ] i Rf = 0,41 [uklad: chlorek metylenu/aceton 6:1].

Rozpuszcza sie w obecnosci azotu 1,03 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-hydroksymetylo-7j3-fenylo- acetyk>aminocefemo-3-karboksylowego-4 i 1,05 g jodku N-metylo-N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidowego18 94 431 w 25 ml czterowodorofu ranie i ogrzewa przez 1 godzine w 35°€. Nastepnie zhów 1,05 g jodku N-metylo N,N'- dwucykloheksykarbodwuimidowego w 15 ml czterowodorofuranu i pozostawia na 17 godzin pod azotem w tem¬ peraturze pokojowej. Z mieszaniny reakcyjnej usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, stosujac odparowywacz rotacyjny. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylu i przefiltrowuje przez kolumne z 50 g zelu krzemionkowego [z dodatkiem 10% destylowanej wody], przemywa za pomoca czterech porcji po 10 ml chlorku metylenu, eluat zageszcza do malej objetosci i poddaje adsorpcji chromatograficznej w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym (90 g dezaktywowanym za pomoca dodatku 10% destylowanej wody).

Niepolarne zanieczyszczenia wymywa sie zuzywajac ogólnie 900 ml mieszaniny 3 :7 toluen/chlorek metylenu.

Wymywanie dwiema porcjami po 200 mi chlorku metylenu daje eter d^oiferlylornety Iowy kwasu 3-jodorne- tylo-7/3-fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksyldwego-4; jednolite frakcje otrzymane za pomoca chromatografii cienkowarstwowej liofilizuje sie z benzenu; widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 3,00ju, 5,62/i, 5,82^, 5,95/u, 6,707*, 7,32ju, 8,16/u. Podany wyzej odczynnik jodowy przygotowuje sie nastepujaco.

W kolbie okraglodennej o pojemnosci 250 ml zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne, chlodnice zwrotna zamknieta pojemnikiem wypelnionym azotem, rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej 42 g swiezo oddestylo¬ wanego N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i bezbarwna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni w tempe¬ raturze 70° przez 72 godziny w atmosferze azotu. Po uplywie wyzej podanego czasu reakcji oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, z czerwono brunatnego roztworu nadmiar chlorku metylu i rozpuszcza w tempera¬ turze 40*C w 150 ml czystego toluenu czerwono-brunatna pozostalosc. W czasie kilku godzin samoczynnie wykrystalizowana mase krystalizacyjna przesacza sie za pomoca szklanego filtru Nutscha z nasadka z pojemni¬ kiem wypelnionym azotem, dla zapewnienia odciecia doplywu powietrza. Kolbe reakcyjna przeplukuje sie trzykrotnie, uzywajac kazdorazowo po 25 ml, czystego ostudzonego lodem toluenu i stosujac taki sam toluen przemywa zebrany na filtrze Nutscha osad o lekko zóltym zabarwieniu, az do odbarwienia osadu. Po godzinnym suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem przy 0,1 mm Hg, w temperaturze pokojówej otrzymujemy jodek N-metYlo-N,N'-dwucykloheksykarbodwuimidowy jako krysztaly bezbarwne, temperatura topnienia 111-^113°, widmo w podczerwieni (w chloroformie) : charakterystyczne pasma przy 4,72nu i 6,00^ W 15 ml 90% wodnego roztworu kwasu octowego rozpuszcza sie 0,400 g estru dwu Fenylometylowego kwasu 3-jodometylo-7]3-fenyloacetyloaminocefemo-3-karhoksylowego-4, chlodzi sie do temperatury 0°C na lazni z lodem i dodaje stopniowo 2,0 g pylu cynkowego. Po 30 minutach trwania reakcji w temperaturie 0°C odsacza sie nieprzereagowany pyl cynkowy przez saczek Nutscha z warstwa pelitu diatomowego; pozostalosc na saczku wielokrotnie rozbeltuje sie w nowo pobranym chlorku metylenu i ponownie saczy, Zebrane przesacze zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje czystym toluenem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Osad miesza sie w mieszaninie 50 ml chlorku metylenu i 30 mi 0,5 molowym roztworze wodorofosfo- ranu potasu, oddziela faze wodna, ekstrahuje dwukrotnie uzywajac po 30 ml chlorku metylenu i odrzuca.

Rozpuszcza w organicznym rozpuszczalniku ekstrakty przemywa wielokrotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha pozostalosc poddaje sie adsorbcji chromatograficznej w kolumnie wypelnionej 22 g zelu krzemionkowego (z dodatkiem 10% wody).

Ester dwufenylometylowy kwasu 3-metyleno-7j3fenyloacetyloaminocefamokarboksylowego-4 eluuje sie zawie¬ rajacym 2% octanu metylu chlorkiem metylenu i chlorkiem metylenu i krystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu. Temperatura topnienia 144—147°; [a]^0 - —18°±1° / c * 0,715 w chloroformie; widmo w utrafiolecie (w 95% alkoholu etylowym): Xmax - 254 m (£ =* 1540) i 260 m (£ ¦» 1550); widmo w podczer¬ wieni (w chlorku metylenu) : charakterystyczne widma w pasmach 2,94/u, 5,65yu, 5,74/u, 5,94*1,6,26/** 6,67/i.

Przyklad II. Przez ostudzony do —60° roztwór 0,552f g 4-metyiofenylosulfonianu estru dwufenylo- metylowego kwasu 70-amino-3-metyl8nocefamokarboksylowego-4a w 50 ml alkoholu metylowego przepuszcza sie przez 4 minuty strumien tlenu i ozonu zawierajacy 0,35 m moli ozonu na 1 minute). Po nastepnych minutach dodaje sie do roztworu o barwie slabo niebieskiej. 0,3 ml siarczku metylowego. Mieszanine miesza sie przez 15 minut w temperaturze —70°, przez 1 godzine w temperaturze —12° i przez 1 godzine na lazni z lodem i nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci chlorku metylenu i po dodaniu eteru etylowego az do wystapienia zmetnienia i pozostawia do odstania. Odf iltrowuje sie dróbnokrystaliczny osad o wygladzie proszku, bedacy 4-metylofenylosulfonianem estru dwufenylometylowego kwasu 7-j3-aminocefemo-3* -karboksylowego-4^, który w formie enolowej wystepuje jako 4-metylofenylosulfonian estru dwufenylornetylo- wego kwasu 70-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4, temperatura topnienia * 143—145° (przy jedno¬ czesnym rozkladzie) chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy) Rf 0,28 (uklad: octan etylu/pirydy¬ na/woda 85:10:5); widmo w ultrafiolecie (w alkoholu etylowym): Xmax - 262 m (£ - 3050) i 282 m/u (f = 3020) widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 5,58/i, 5,77ju, (przegie¬ cie), 6,02jLt, 6,2Ax.94431 19 Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco. Do ostudzonego do temperatury —15° roztworu 2,0 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7j3-fenyloacetyloaminocefemokarboksylowego-4a w 80 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu dodaje sie 3,2 ml czystej pirydyny i 32 ml 8% roztworu pieciochlorku fosforu w chlorku metylenu i miesza w atmosferze azotu 1 godzine w temperaturze miedzy —10° —5°.

Mieszanine reakcyjna studzi sie do —25°, zadaje 25 ml czystego alkoholu metylowego i miesza 1 godzine w temperaturze —10°, nastepnie zas miesza 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Zadaje sie 80 ml 0,5 molo¬ wego wodnego roztworu fosforanu jednopotasowego, ustala pH za pomoca 20% wodnego roztworu kwasu fosforowego na pH = 2 i miesza mieszanine 30 minut w temperaturze pokojowej.

Oddziela sie warstwe soli organicznych, warstwe wodna ekstrahuje dwukrotnie, uzywajac kazdorazowo po 150 ml chlorku metylu, roztwory w organicznych rozpuszczalnikach zbiera, suszy nad siarczanem sodu i odparo¬ wuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza w 25 ml octanu etylu i zadaje w temperaturze 0°C roztworem 1,14 g wodzianu kwasu 4-metylofenylosulfonowego w 25 ml chlorku metylenu.

Wytracony o duzej objetosci osad, odfiltrowuje sie, przemywa zimnym octanem etylu i eterem etylowym, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorku metylu i eteru etylowego. Otrzymuje sie w ten sposób w postaci bezbarwnych igtel 4-metylofenylosulfonian kwasu 7/3-amino-3-metylenocefemokarboksyk)wego-4a, temperatura topnienia 153—155°; [ot]^ = —14°±1° (c = 0,97 w alkoholu metylowym); widmo w ultrafiolecie (w alkoholu etylowym) :Xmax * 2B7/1 (£ =* 1500); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu)charakterystyczne pasma przy 3,Ai, 5,6Q/u, 5,7$i, 8f5fyi, 9,6Ai i 9,92ju.

Przyklad III. Przez roztwór estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7jS-{D^a-trzeciarzeckDwego- butoksykarbonyloaminofenyloacetyloamino)- cefemokarboksylowego-4a w,500 ml chlorku mety tenu przepusz¬ cza sie przy ciaglym intensywnym mieszaniu w czasie 1 godziny strumien tlenu i ozonu, zawierajacy 0,21 m moli ozonu/na minute. Po nastepnych 10 minutach dodajemy do mieszaniny reakcyjnej 3 ml siarczku metylowego i miesza przez 1 godzine w temperaturze —65°, po tym przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt zawierajacy ester dwufenylometyiowy kwasu 7-0-[D^a-trreciorze dowego-butoksykeTbonyloamm^ 150 ml alkoholu metylo¬ wym zadaje sie w 0° nadmiarem dwuazometanu w eterze etylowym, miesza 15 minut i w koncu odparowuje.

Otrzymany szlam o barwie zóltej, poddaje adsorpcji chromatograficznej na 200 g zeiu krzemionkowego.

Za pomoca mieszaniny toluenu, octanu etylu 3 :1 eluuje sie bezpostaciowy ester dwufenylometyiowy kwasu 3-metoksy-7^[DsHII*zed.-butoksykarbonylo^ chrornatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf ^ 0,22 (uklad: toluen/octan etylu 3:1); widmo podczerwieni (w ehforku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,94/*, 5,60 Produkt wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco. Kolumne chromatograficzna (o srednicy 3 cm) wypelnia sie wsypujac 350g grysiku cynkowego, amalgamuje wciagu 10 minut za pomoca 0,1 molowego roztworu chlorku rteciowego w 0,1 m kwasie solnym i przemywa duza iloscia wody, a w koncu mala iloscia 1 n kwasu solnego. Do kolumny reakcyjnej wprowadza sie roztwór 55 g szesciowodnego chlorku chromowego w 55 ml wody i 11 mi kwasu siarkowego, z szybkoscia tak uregulowana, ze do naczynia reakcyjnego, w atmosferze azotu splywa kroplami roztwór chlorku chromowego o czysto niebieskim zabarwieniu. Nastepnie roztwór chlorku chromowego o niebieskim zabarwieniu zadaje sie roztworem 92 g octanu sodu rozpuszczonym w wodzie nie zawierajecej powietrza, przy czym roztwory zmieniaja zabarwienie na czerwono i wytraca sie drobno krystaliczny octan chromowy.

Po zakonczeniu wytracania sie osadu, usuwa sie roztwór znad osadu i przemywa dwukrotnie octan chromowy, uzywajac po 250 ml wody nie zawierajacej powietrza. Mokry octan chromowy zadaje sie 10,0g kwasu 3-acetyiometyk>-7/3-[D-a-lIl-rzed.-butoksykarbonylo-a-aminofenyioacetyioamino]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 w 200 ml aulfotienku metylowego i miesza przez 15 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej.

Dla dokonania dalszej przemiany przepuszcza sie przez mieszanine reakcyjna przez 30 minut powietrze i po dodaniu 1000 g wymieniacza jonowego z kwasem polistyrenosulfonowym w formie Na* (Dowex 50 W), i 1000 ml wody miesza przez 1 godzine. Po usunieciu wymieniacza jonowego ustala za pomoca dodawania do kwasu solnego pH roztworu na pH * 2 i nastepnie ekstrahuje dwukrotnie warstwe wodna uzywajac kazdorazowo po 200 ml octanu etyiu. Ekstrakty w rozpuszczalniku organicznym przemywa sie jednokrotnie, uzywajac 1000 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.

Otrzymany produkt surowy rozpuszcza sie w 100 ml alkoholu metylowego i miesza przez 1 godzine w temperaturze pokojowej z roztworem 6 g dwufenylodwuazometanu w 30 ml benzenu. Otrzymany po odparo¬ waniu surowy produkt poddaje sie adsorpcji chromatograficznej na 500 g zelu krzemionkowego; ester dwufenylo¬ metyiowy kwasu 3-metyleno-7j3-[D-a-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyk)amino] -cefemokarboksy- lowego*4a eluuje sie eterem naftowym w mieszaninie 4:1, po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 156—158° [a]p = —50±1° (c = 0,713, chloroform),20 94 431 widmo w uitrafiolecie (w 95% alkoholu etylowym): Xmax = 258ju (£ = 990) widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma 2,94/i, 5,64/i, 5,74/i, 5,88/i (przegiecie) i 6,71/i.

Przyklad IV. Na roztwór 1,0 g estru dwufenylowego kwasu 3-metyieno-7j3-fenyloacetyloaminofcefa- mokarboksylowego- w 250 ml chlorku metylenu dziala sie w temperaturze —70°C przez 8 1/2 minut strumie¬ niem mieszaniny tlenu i ozonu (0,265 m moli ozonu/minute).

Miesza sie przez 30 minut w temperaturze —70°C, 1 1/2 godziny w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Sucha pozostalosc zawierajaca mieszanine estru dwufenylometylowego kwasu 7-^fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksylowego-4a oraz 1-tlenku estru dwufenylometylowego kwa* su 7-^fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksylowego-4a, rozpuszcza sie w 50 ml alkoholu metylowego i zada¬ je w temperaturze 0° nadmiarem dwuazometanu (w postaci roztworu w eterze etylowym). Miesza sie w tempera¬ turze 0° przez 1 godzine i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie adsorpcji chromatograficznej w kolumnie wypelnionej 50 g zelu krzemionkowego. Za pomoca mieszaniny 4 :1 toluenu i octanu etylu eluuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7j3-fenyloacetyioamrnocefemo-2-karb0ksylo- wego-4a przy Rf = 0,57 (uklad: toluen/octan etylu 1 :1); temperatura topnienia 174—177° po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i pentanu; widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylo¬ wym); Xmax = 258m/i (5 = 4310); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne widma w pasmach 2,96/i, 5,60/i, 5,71//, 5,92/i, 6,15/i i 6,66/i; oraz eluuje sie nastepnie przy Rf - 0,37 (uklad: toluen/octan etylu 1:1) ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7-]3*fenyloacetyioaminocefeTno-3-karboksy- lowego-4; widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); Xmax = 258 m/i (£ * 6340), ^ = 264mju (£ = 6350) i przegiecie = 261 m/x (£ = 5600); widmo w podczerwieni (w chlorku rnstyteriu) charakterystyczne pasma przy 2,94/i, 3,02/i, 5,62m, 5,67/i (Schulter), 5,81/i, 6,23ju i 6,67/i; i za pomoca octanu etylu tlenek 1 estru dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7/?-fenyloacetyloaminocefemo*3-karboksykyw«go-4 przy Rf = 0,31 (uklad: octan etylu); temperatura topnienia po krystalizacji z mieszaniny acetonu i eteru etylowego 152-155°, widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); Xrnax * 28§m/x (£ = 3610) i przeciecie = 247m/i, widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu) charakterystyczna pasma przy 2,94//, 5,59/i, 5,81ju, 6,22/i i 6,61/i.

Przyklad V. Na roztwór 0,50 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyl«no-7|S-fenyloacety1oami- nocefamokarboksy!owego-4a w 50 ml alkoholu metylowym dziala sie w temperaturze —70° mieszanina tlenu i ozonu do rozpoczecia wystapienia barwy niebieskiej. Nadmiar ozonu przepedza sie azotem; zadaje sie 0,5 ml siarczku metylowego i miesza przez 1/2 godziny w temperaturze pokojowej- Mieszanine reakcyjna zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7^ifenyloacetyioamino-3ik«tocefamo- karboksylowego-4£ i 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 7^-fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksy- lowego-4£ odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza osad w 10 ml pirydyny, zadaje ml bezwodnika kwasu octowego i pozostawia w spokoju na 16 godzin w temperaturze 0°. Nastepnie odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, sucha pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, przemywa otrzymywany roztwór nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie adsorpcji chromatograficz¬ nej w kolumnie z 30 g zelu krzemionkowego, po czym eluuje mieszanina 4 :1 toluenu i estru etylowego ester dwufenylometylowy kwasu 3-acetoksy-7/3-fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4.

Produkt krystalizuje z mieszaniny acetonu i eteru etylowego, temperatura topnienia 158—160°, widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym) :Xmax ¦ 258m/i (£ * 6580) i 264 nip (| * 65S0) widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu) w pasmach 2,95ju, 5,59/i (przegiecie), 5,78/i, 5,91/i, 6,08/i (przegiecie) i 6,67/i.

Przyklad VI. Na roztwór 1,0g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyieno-7^-fenyloac«tylo«mi- nocefamokarboksylowego-4a w 100 ml alkoholu metylowego dziala sie w temperatura —70° mieszanina tlenu i ozonu do rozpoczecia wystapienia barwy niebieskiej, nadmiar ozonu przepedza sie azotem. Do mtemniny reakcyjnej dlodaje 0,4 ml siarczku metylowego i miesza przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie studzi do 0° mieszanine reakcyjna zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7j3-fenyloacetyloamino-3-ketoce- famokarboksylowego-4£ i 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-fenyloacetyloamino-3-k«tooefamokar- boksylowego-4£ i zadaje roztworem 0,10 g chlorku sodu w 5 ml wody.

Pozostawia sie w 0°C na 30 minut do przereagowania, koryguje pH za pomoca dodania kwasu octowego na pH = 6 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, przemywa otrzymany roztwór nasyconym wodnym rozporem kwasnego weglanu sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje adsorpcji chromatograficznej w kolumnie z 50 g zelu krzemionkowego.

Eluuje sie mieszanina toluenu i octanu etylu 2 :1 ester dwufenyloetylowy kwasu 3-hydroksy-7j?-fenyloace- ty!oaminocefemo-3-karboksylowego-4£./ 94 431 21 Produkt krystalizuje sie z mieszaniny acetonu i eteru etylowego, temperatura topnienia 157-160° : [a]D = +80±1° (c = 492 w dioksanie) Xmax = 258m/x (£ = 850): widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu) charakterystyczne pasma w 2,82/u, 2,94m, 5r63/ir 5,74/i, 5,92/u, 6,25/li i 6,63jz.

Przyklad VII. Roztwór 0,400 g estru dwufenylornetylowego kwasu 7-0/D-a-IM-rzed.butoksykarbonylo amlno-a-fenyloacetyloamino]-3-metylenocefamokarboksylowego-4a w 40 ml chlorku metylenu studzi sie do 0° I zadaje 0,0835 czterocyjanoetylenem. Przez zólty roztwór przepuszcza sie w temperaturze 0° mieszanine ozonu i tlenu do zuzycia 0,773 m soli ozonu i nastepnie odparowuje w 35° pod mocno zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc zawierajaca ester dwufenylornetyIowy kwasu 7-0-[D-cH I l-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloace tyloamino]-3-ketocefamokarboksylowego-4£ rozpuszcza sie w 50 ml metanolu, zadaje roztworem dwuazometanu w eterze etylowym do utrzymujacego sie zóltego zabarwienia i nastepnie odparowuje w 35° pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie adsorpcji chromatograficznej (zel krzemionkowy: uklad octan etylu/toluen 1 :1) i otrzymuje przy Rf = 0,5 ester dwufeny lornetyIowy kwasu 3-metoksy-70-[D-a-lll-rzed.-butoksykarbonylo. amino-a-fenyloacetytoaminocefemo-3-karboksylowego-4, identyczny do produktu wymienionego w przykla¬ dzie IV; przy Rf ¦ 0,6 otrzymujemy ester dwufenylometylowy kwasu 7p-[D-a-lllerzed.-butoksykarbonyloamino- a-fenyloacetyloamino)-3-metylenocefamokarboksylowego-4a.

Przyklad VIII. Roztwór 0,2 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-fD-cHIl-rz^d.*butóksykarbpnylo amino-a-fenyloacetyloamino]-3-metylenoocefamokarboksylowego-4a w 3 ml chlorku metylenu studzi sie do temperatury —22° i dodaje studzac z poczatku 0,026 ml pirydyny i nastepnie przepuszcza mieszanine ozonu i tlenu az do zuzycia 1,31 m mola ozonu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej; przy Rf « 0,5 dla estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-fD-oH I l-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-feny loacetyloamino]-3-ketocefamoka- rboksylowego-4£ (zel krzemionkowy: uklad: toluen/aceton/alkohol metylowy/kwas octowy 80.-1055); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,92/i, 3,40/u, 5,62/i, 5,77/li, 5,75-5,95/ti (w szerokie pasmo), 6,21 ju i 6,6%.

Przyklad IX. Ester dwufenylometylowy kwasu 7$-[D tyloamino]-3-ketocefarnokarboksylowego4£ otrzymuje sie z estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-[D-a-lll-rzed.- butoksykarbonyk)amino-a-fenyloacetyloamino]-3-metylenocefamokarboksylowego-4a metoda ciagla w naste¬ pujacy sposób.

Przez kolumne reakcyjna o srednicy 3 cm z wypelnieniem (np. pierscieniami Raschiga), ostudzona do 0° przelewa sie ostudzony do 0° 1% roztwór estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-[D-cHII-rzed.-butoksykarbony loamino-a-fenyloacetyloamino]-3-metylenocefamokarboksylowego-4a w chlorku metylenu i przepuszcza w przeciwpradzie mieszanine tlenu i ozonu z szybkoscia 0,245 m moli ozonu na minute. Przeplyw gazu tak reguluje sie, ze wciagu godziny przeplywa przez kolumne 700 ml mieszaniny gazów. Tym samym czas przebywania w kolumnie roztworu estru dwufenylometylowego kwasu 7-^-[D-a-IM-rzed.-butoksykarbonyloamino- a-fenyloacetyloamino]-3-metyleno€efamokarboksylówago-4a wynosi 15sek. Roztwór poreakcyjny, zawierajacy ozonid wprowadza sie bezposrednio do odbieralnika z roztworem siarczku metylu w chlorku metylenu, do¬ póki roztwór ten zawiera nadmiar 5% siarczku, Po osiagnieciu tego nasycenia zmienia sie odbieralnik.

Otrzymany w ten sposób roztwór estru dwufenylometylowego kwasu 7^D^-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino- Of-fenyloacetyloamino]-3-ketocefamokarboksylowego-4f odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem przy 35°, zas pozostalosc rozpuszcza sie np. tak jak opisano w przykladzie IV w alkoholu metylowym i dziala roztworem dwuazometanu w eterze etylowym. W ten sposób otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7-j3- [D^r-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino]-cefemo-3-karboksylowego-4 identyczny jak pro¬ dukt otrzymany w przykladzie IV: Przyklad X. Na mieszanine 5 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-70-[D-oHN-rzed.-buto ksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino] -c^famokarboksylowego^ w 500 ml chlorku metylenu dziala sie wedlug opisanych w poprzednich przykladach sposobów, w temperaturze -70° 1,15 równowaznikami ozonu, w koncu zadaje sie 2 ml siarczku metylowego i miesza przez 1 godzine w temperaturze -70°C i nastepnie 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7-a-[D-a-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino]- 3-ketooefamokarboksyk>wego-4| rozpuszcza sie w 150 ml alkoholu metylowego i dodaje w temperaturze 0° roztworu dwuazo-n-butanu w eterze etylowym do trwalego zóltego zabarwienia. Po 15 minutach odparowuje sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza metoda chromatograficzna (zel krzemionkowy: 1,5 mm grubosci: plytki 16X100 cm; uklad: toluen/octan etylu) 75/25 przy Rf okolo 0,35 widoczne pasmo w ultrafiolecie daje ester dwufenylometylowy kwasu 3n-butoksy-7/MD loacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4, , który nastepnie oczyszcza sie ponownie chromatograficznie na zelu krzemionkowym i liofilizuje z dioksanu [a]p° ¦ +11°±1° (c = 0,98 w chloroformie); widmo w ultrafiolecie22 94 431 [w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym] Xmax = 264m/x (£ = 6100) widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu) charakterystyczne pasma przy 2,82/z, 5,63/ir 5,84/li (przegiecie), 5,88jx, 6,26/x i 6',21jLt.

Przyklad XI. Na roztwór 0,258 g 1-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7/3-fenylo- acetyloaminocefamokarboksylowego-4a w 50 ml alkoholu metylowego dziala sie w temperaturze —65° miesza¬ nina tlenu i ozonu ai do trwalego zabarwienia niebieskiego (20 m moli ozonu na minute). Do mieszaniny reakcyjnej dodajemy 0,5 ml siarczku metylowego, miesza sie 20 minut w temperaturze -65° i 30 minut w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawierajaca 1-tlenek estru dwufenylometylo kwasu 7-j3-fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksylówego-4£ rozpuszcza sie w 20 ml alko¬ holu etylowego i dodaje w temperaturze 0° rozpuszczony w eterze etylowym dwuazometan az do utrzymujacego sie zabarwienia zóltego. Po 15 minutach odstania mieszaniny, odparowuje sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatograficzna warstwe widoczna w ultrafiolecie (X = 254mjU przy Rf m 0,20) uklad: octan etylu, identyfikacja za pomoca jodu) eluuje sie mieszanina 1 :1 acetonu i alkoholu metylowego i w ten sposób otrzymuje 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7j3-fenyloacetylo- aminocefemo-3-karboksylowego-4, widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); Vtióx * 276m/u/e - 7500); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,94/i, 6,68*1, 5,81/u, 6,92ju, 6,22ju i 6,67/i.

Opisany w powyzszym przykladzie produkt wyjsciowy mozna przygotowac w nastepujacy sposób: ostudzony do 0° roztwór estru dwufenylometylowego kwasu 3*metyleno-7]3-fenyloacetyloaminocefamokarboksy- lowego-4a w 50 ml chlorku metylenu zadaje sie roztworem 0,19 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 10 ml chlorku metylenu i miesza przez 30 minut w atmosferze azotu na lazni z lodem.

Mieszanine reakcyjna rozciencza sie dodajac 100 ml chlorku metylenu, przemywa dwukrotnie, uzywajac roztworów wodnych 50 ml nasyconego kwasnego weglanu sodu i 50 ml nasyconego chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc podaje adsorbcji chromatograficznej w kolumnie z 50 g zelu krzemionkowego, 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7j3-fenyloace- tyloaminocefamokarboksylowego-4a eluuje sie chlorkiem metylenu zawierajacym 3—5% acetonu i krystalizuje z mieszaniny acetonu, estru etylowego i heksanu: temperatura topnienia F = 172—175°; [a]p° = 68° (c = 0,925 w chloroformie); chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: identyfikacja jodem); Rf = 0,25 (uklad: toluen/octan etylu 1 :1); widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); bez specyficz¬ nej adsorbcji; widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,96/i, 5,6Q|U, 5,74/x, ,92/i, 6,24/i, 6,6Au i 9,60^.

Przyklad XII. Na ostudzony do —70° roztwór 8,2 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-j3-[D-a-l 11-( *rzed.-butok$ykarbonyloamino-Q£-fenyloacetyloamino]-3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 800 ml chlorku metylenu dziala sie przez 34 minuty strumieniem tlenu i ozonu (0,49 m mola ozonu wciagu 1 minuty) dodaje sie 3,5 ml siarczku metylowego i mieszany przez 1 godzine w temperaturze —70° i przez 2 godziny w temperatu¬ rze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozostalosc zawierajaca ester dwufenylo¬ metylowy kwasu 70-[D-oH I l-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino]-3-ketocefamokarboksylowego- -4£ rozpuszcza sie w 300 ml benzenu, zadaje 3,28 g 1-acetylo-3-(4-metylofenylo)-triozenem, gotuje przez 1 godzine w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje adsorbcji chromatograficznej na 360 g zelu krzemionkowego, eluuje za pomoca mieszaniny toluenu i octanu etylu 4:1, uzyskujac bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 3-etoksy-7-0-[D-a-IM-rzed.-butoksy karbonyloamino-a-fenyloacetyloamino]-cefemo-3-karboksylowego-4; chromatografia cienkowarstwowa (zel krzemionkowy); Rf - 0,28 uklad: toluen/octan etylu 3:1); widmo w ultrafiolecie (w 95% alkoholu zawieraja¬ cym wode); Xmax ¦ 258rTyi (e - 7000) i Xmax = 264m/x (e ¦ 6900); widmo w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu), charakterystyczne pasma przy 2,96jli, 5,64/x, 5,90fi, 6,28// i 6,73ju.

Przyklad XIII. Na roztwór 15g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7j3-[D-a-lll-rzed.-bu- toksykarbonyloamfno- a-fenyloacetyloamino]-cefamokarboksylowego-4a dziala sie w temperaturze —65° w cia¬ gu 62 minut mieszanina tlenu i ozonu o zawartosci ozonu 0,5 m moli na 1 minute i nastepnie dodaje w tempera¬ turze —70° 8,7 ml siarczku metylu. Miesza sie przez 1 godzine w temperaturze —70°, nastepnie 2 godziny w temperaturze pokojowej {odparowuje pózniej pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawierajaca surowy ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-[D-cHII-rzed.- butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino]- 3-ketocefa- mokarboksylowego-4| rozpuszcza sie w 350 ml benzenu, zadaje 11 g 1 -bonzylo-3-[4-metylofenylo]-triazenem i gotuje 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Po ostudzeniu przemywamy za pomoca 100 ml kwasu solnego 2n i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu; warstwe organiczna i suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje adsorpcji chromatograficznej na 650 g zelu krzemionkowego; eluuje za pomoca toluenu, zawierajacego 15% octanu etylu uzyskujac chromatograficznie jednolity, bezpostacio¬ wy ester dwufenylometylowy kwasu 3-benzyloksy-7/?-[D-a-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami-94 431 23 no]-cefemo-3-karboksylowego-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; wywolywanie za pomoca Jodu); Rf^O^M (uklad: toluen/octan etylu 3:1); [a]™ = +7±1° (c = 0,97 w chloroformie):^x = 258 m/i (e = 6800) i 264 m/i (e = 6800) i nr,J = 280 m/i (e = 6300); widmo w podczerwieni (w chlorku metyle- fiu); charakterystyczne pasma przy 2,96/i, 5,63/i, 5,88//, 6,62/i i 6,72/i.

Przyklad XIV. Na roztwór 1,59 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-j3-(5-benzoiloamino-5-dwufeny |ometoksykarbonylowaleryloamino)-3-metylenocefamokarboksylowego-4a w 150 ml chJorku metylenu ostudzone¬ go do —70°, dziala sie przez 12 minut 43 sekundy mieszanina ozonu i tlenu, o przeplywie 0,2 m moli ozonu w czasie 1 minuty i nastepnie dodaje 1 ml siarczku metylowego. Miesza sie przez 5 minut w temperaturze —70° i nastepnie przez 30 minut w temperaturze pokojowej i po tym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7j3-[5-benzoiloamino-5-difenylometoksykarbonylowalerylóamino]- »3-ketocefamokarboksylowego-4£ rozpuszcza sie w 40 ml alkoholu metylowego, studzi w lazni z lodem i do¬ daje roztwór dwuazometanu w eterze etylowym do trwalego, zóltego zabarwienia.

Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc poddaje adsorpcji chromatograficznej na 100 g zelu krzemionkowego. Eluuje sie za pomoca mieszaniny toluenu i octanu etylu 1 :1 bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 7-^[5-benzoilo-5-dwufenylometoksykarbonylowaleryloamino]- 3-metok$ycefemo-3-karboksylowego-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy); Rf = 0,45 (uklad: toluen/octan etylu 1:1), widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); przegiecie " 258 W '€ " 7450>' 264 "^ 'e * 7050' ' 268 W (e « 6700); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 5,65/i, 5,78/i, 6,03/i i 6,64/i.

Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco. Roztwór 50 g soli sodowej cefalosporyny C w 1500 ml wodnego roztworu wodorofosforanu potasowego rozciencza sie 1200 ml acetonu i dodaje w temperaturze 0° —21 g chlorku benzoilu. Miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0° i nastepnie 45 minut przy 20°, przy czym dodajac stale 50% roztwór fosforanu potasu utrzymujac pH na wartosci pH = 8,5. Zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo polowy objetosci; przemywa octanem etylu, zakwasza 20% wodnym roztworem kwasu fosforowego do pH ¦ 2,0 i ekstrahuje octanem etylu.

Wyciag organiczny suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc prz©krystalizowana z acetonu, jak N-benzoilocefalosporyna C, temperatura topnienia 117—119°, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy); Rf = 0,37 (uklad: alkohol butylowy) kwas octowy (woda 75 :7,5 :21) f Rf - 0,08) uklad: octan etylu) pirydyna/kwes octowy/woda 62; 21 :6 :11).

Roztwór 4,7 g N-benzoilocefalosporyny C w 85 ml 0,5 molowego wodnego roztworu wodorofosforanu potasu i 9 ml dwumetyloformamidu miesza sie przy pH m 6,0 i temperaturze 45° z 4,7 g amalgamatu glinu, przy czym utrzymuje sie pH na stalym poziomie dodajac 20% wodny roztwór kwasu fosforowego. Dodaje sie 100 ml lodu, zalewa zimnym octanem etylu i za pomoca dodatku stezonego kwasu fosforowego ustala na pH = 2.

Mieszanine nasyca sie chlorkiem sodu, oddziela warstwe rozpuszczona w rozpuszczalniku organicznym, zas warstwe wodna przemywa dwukrotnie octanem etylu. Wszystkie ekstrakty przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i otrzymana po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc krystalizuje z octanu etylu.

Rozciencza sie powoli za pomoca mieszaniny 2:3 octanu etylu i heksanu, po 2godzinnym staniu w temperaturze -5° filtruje i otrzymuje po rekrystalizacji z mieszaniny 1 :4 octanu etylu i eteru etylowego kwas 7^-[5-benzoiloamino-5-karboksylowaleryloamino]-3-metylenocefamokarboksylowego-4a temperatura topnienia 82—89° (z Jednoczesnym rozkladem); chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy), Rf » 0,53 (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda 75:7,5:21); Rf - 0,08 (uklad: octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda 02:21 :6:11>.

Zastosowany powyzej amalgamat glinu mozna otrzymac w nastepujacy sposób: mieszanine 3,3 g grysiku glinowego i 100 ml 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego wstrzasa sie przez 30 sekund; po oddekanto- waniu plynu przemywa sie grysik trzykrotnie woda, uzywajac kazdorazowo po 300 ml wody. Na tak przygotowany grysik dziala sie przez 3 minuty 130 ml 0,3% wodnym roztworem chlorku rteciowego i przemywa trzykrotnie woda, uzywajac kazdorazowo po 300 ml. Wszystkie czynnosci powtarza sie i w koncu przemywa amalgamat trzykrotnie za pomoca czterowodorofuranu. Produkt przenosi sie do naczynia reakcyjnego za pomoca ml octanu etylu.

Do roztworu 2,3 g kwasu 7-j3-[5-benzoiloamino-5-karboksywaleryloamino]-3-metylenocefamokarboksylow- ego-4a w 25 ml dioksanu wprowadza kroplami w ciagu 10 minut roztwór 2,5 dwufenyiodwuazometanu w 10 mi n-pentanu. Miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej; rozklada nadmiar dwufenyiodwuazometanu za pomoca kilku kropli kwasu octowego (lodowatego) i odparowuje roztwór pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc poddaje adsorpcji chromatograficznej na 80 g zelu krzemionkowego i eluuje mieszanina 3 :1 toluen24 94 431 i octan etylu ester dwufenylometyiowy kwasu 7-j3-/5-benzoiloamino-5-dwufenylometoksykarbonyiowalerylo]-3- metylenocefamokarboksylowego-4a, który to ester rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu, temperatura topnienia 180—181°; chromatografia cienkowarstwowa (zel krzemionkowy); Rf = 0,24 (uklad: toluen/octan etylu 2:1); widmo w.ultrafiolecie (w 95% alkoholu etylowym zawierajacym wode); nie ma charakterystycznych pasm; widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 5,66^, ,76>, 5,95ju, 6,64ju i 6,70>.

Przyklad XV. Na ostudzony do 0° roztwór 0,400 g estru dwufehylornetylowego kwasu 7-j3-[D^- -lll-rzed.-butoksykarbonyloamino-a- fenyloacetyloamino]- 3-mety!enocefamokarboksylowego-4a w 40 ml chlor¬ ku metylenu dziala sie w ciagu 3,6 minut mieszanina ozonu i tlenu o przeplywie 0,21 m moli ozonu na minute.

Nastepnie dodaje sie 0,5 ml siarczku metylowego i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawierajaca ester dwufenylometyiowy kwasu 7-j3-[D^K-f I l-rzed*- butoksykarbonyloarnino^a -fenyloacetyloamino] 3-ketocefamokarboksy!owego-4| rozpuszcza sie w 10 ml alkoholu metylowego i zadaje roztworem dwuazometa nu w eterze etylowym do utrzymujacego sie zabarwienia zóltego. Odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i poddaje pozostalosc selektywnej chromatografii adsorpcyjnej (zel krzemionkowy: uklad: toluen/octan etylu 1 :1, identyfikowanie za pomoca ultrafioletu X = 254). Otrzymuje sie w ten sposób mieszanine estru dwufenylo- mety lowego kwasu 7$-[D-a-l I l-rzed.- butoksykarbonyloarnino- ^-fenyloacetyloamino j-3-metyleirocefamókarbo¬ ksy!owego-4ce i estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-[D-a-in-rzed.- butoksykarbonyloarnino- tv fenyloacetylo¬ amino] -3-metoksycefemo- 2-karboksylowego-4o:, obydwa przez Rf = 0,55, nastepnie ester dwufenylofnetylawy kwasu 7-0-[D-a-i M-rzed.-butoksykarbonylo-amino-a- fenyloacety!oamino]-3-metoksycefemo-3-karboksylowe- go-4 przy Rf = 0,45 i w koncu mieszanine 1-tlenku estru dwufenylometylowago kwasu 7$-/D-0!- Mi-rzed.-huto- ksykarbonyloamino-a- fenyloacetyloamino]- 3-metoksyceferno-3-karboksylowego-4 przy Rf^O,!? i tlenku la-przy .Rf « 0,07.

Zamiast estru dwufenylornetylowego kwasu 7-/3-[D-a -ill-rzed.-butokgykarbonyloamirio^ a-fenyloacetylo- amino]-3-metylenocefamokarboksylowego-4a mozna otrzymac niniejszym sposobem ester 4-nitrobenzytówy kwasu 7 0-[D-a ~l i l-rzed.-butoksykarbonyioamino- a-fenyloacetyloamino] -3-metyleno^efamokarboksybwego-4cx lub ester 2,2,2 trójchloroetylowy kwasu 7-0-[D<* -I (l-rzed.-butoksykarbonyloamino-a -fenytoacetytoarnino] -3-metylenocefamokarboksylewego-4 otrzymano przez reakcje soli sodowej kwasu 7$-(D-& -lll-rzed.-butoksykar- bonyioaminoa -fenyloacetyloamino] -3-mety!enocefamokarboksylowego-4a z bromkiem 4-nitrobenzylowym ew¬ entualnie przez dzialanie bardziej czynnego chemicznie bezwodnika kwasu 7-/3-[D*& -llhrzed.-butoksykarbonylo- a-fenyk>aeetyk>amino] -3-metylenocefamokarboksylowego-4a z 2,2,2-trójchloroetanolem lub poprzez ester 4-ni- trobenzylowy kwasu 7f-[D-a 'llirzed.-butoksykarbonyloamino-Q{lfeny!oacetyloamino]-3- ketoeefamokarbo- ksyiowego-4a ewentualnie poprzez ester 2,2,2-trójetylowy kwasu 7-j3-[D^- lll-rsed.-butoksykarbonylo] -3-meto ksy-3-ketocefamokarboksylowego-4£ otrzymuje ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-j3~[D-cH!l- rzed.-butoksykarbo- nyloamino-a -fenyloacetyloamino] -3-metoksycefemo-3-karboksylowego*4<* ewentualnie ester 2,2,2trójchloroe¬ tylowy kwasu 7j3-[D-a-lll- rzed.-butoksykarbonyloamino-a -fenyloacetyloamino] -3-metoksyoefem0-3-karbokty- lowego-4.

Przyklad XVI. Roztwór 0,250 g soli 4-metylofenylosulfonowej kwasu estru dwufenylornetytewego kwasu 7-0-amino- 3-ketocefamokarboksylowego-4^, która na ogól wystepuje w formie enolowej sulfonianu 4-metylo fenyiowego estru dwufenylometylowego kwasu 7$-amino-3- hydróksy-Gefemo-3-karboksylowag©-4, w 10 ml chlorku metylenu zadaje sie 0,063 ml trójmetylochlorosilanami 0,044 ml pirydyny miesza w temperatu¬ rze pokojowej przez 30 minut i studzi nastepnie do 0°. Nastepnie dodaje sie 0,088 ml pirydyny i 0,092 ml chlorobezwodnika kwasu fenylooctowego i prowadzi reakcje przez 1 godzine w0° i nastepni© godzine w tempe¬ raturze pokojowej, rozciencza 5 mi mieszaniny dioksanu i wody 1 :1 i miesza 10 minut. Rozciencza sie za pomoca 50 mi chlorku metylenu, rozdziela fazy i przemywa warstwe organiczna nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje selektywnej adsorpcji chromatograficznej i eluuje za pomoca chlorku metylenu ester dwufenylometyio¬ wy kwasu 7-0 fenyloacetyloamino- 3-ketocefamokarboksylowego-4£; chromatogram cienkowarstwowy (zel krze¬ mionkowy); Rf = 0,55 (uklad: octan etylu/pirydyna/woda 85 :10 : 5); widmo w ultrafiolecie (w 95%/ zawieraja¬ cym wode alkoholu etylowym); 2L„ = 283 m/i (e - 4400); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,94ju, 5,1Ai, 5,77ju, 5,94ju, 6,21ju i 6,63ju.

Przyklad XVII. W analogiczny sposób dobierajac odpowiednie produkty wyjsciowe mozna otrzymac nastepujace zwiazki: ester dwufenylometyiowy kwasu 7/3-[D-oH I l-rzed, butoksykarbonyioamino^-(4-hydroksyfe- nylo) -acetyloamino]-3-ketocefamokarboksylowego 4£. Ester dwufenylometyiowy kwasu 7$-[D-eHI!-rzed. :buto- k$ykarbonyloamino-a:-(2-t)enylo) -acetylQamino]-3-ketocefamokarboksylowego-4£, ester dwufenylometyiowy kwasu 7-j3-[D-cHIl-rzed. -butoksykarbonyloamino-a-(3-tienylo) 'acetyloamino]-3-ketocefamokarboksylowego-4|, ester dwufenylometyiowy kwasu 7-0-[D-a-l I l-rzed -butoksykarbonylo-a-(2-furylo) -acety!oamino]-3-ketocefamo-94 431 25 karboksylowego-4£, ester dwufenylornetyIowy kwasu 7-j3-[D-a-lll-rzed. -butoksykaibonyloamino-a(4-izotiazoli- \o) -metyloamino]-3-ketocefamokarboksylowego-4£, ester dwufenylornetyIowy kwasu 7-0-[D-a-lll-rzed. -butoksy karbonyloamino-or-(1,4-cykloheksadienylo)- acetyloamino]-3-ketocefamokarboksylowego-4£, ester dwufenylo- metyiowy kwasu 7^-(2-tienylo)-acetyloamino-3-ketocefamokarboksylowego-4£, ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-(1-tetrazolilo)- acetyloamino-3- ketocefamokarboksylowego-4£, ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-(4-piry- dylotio)- acetyloamino- 3-ketocefamokarboksylowego-4£, ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-(4-aminop[rydy- niowoacetyloamino) -3-ketocefamokarboksylowego-4£ i ester dwufenylometylowy kwasu 7-0[D-a-(2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonyloksy) -a-fenyloacetyloamino] -3-ketocefamokarboksylowego-4£.

Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki moga byc dalej przetworzone nastepujaco.

Przyklad XVIII. Roztwór 0,050 g estru dwufenylornety lowego kwasu 7-0-fenyloacetyloamino-3-keto- cefamokarboksylowego-4£ i 0,020 g 1-metylo-3-(4-metylofenylo)-triazenu w 5 ml benzenu gotuje sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Po ostudzeniu odparowuje sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje oczyszczeniu metoda cienkowarstwowej adsorpcji chromatograficznej (zel krzemionkowy); 1X20 cm; uklad: toluen/octan etylu 3:1). Widoczna w swietle ultrafioletowym (X = 254/i) warstwe (Rf okolo 0r18) eluuje sie acetonem i otrzymuje ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7j3-fenyloacetyloaminocefa- mo- 3-karboksyk>wego-4, widmo w ultrafiolecie (w alkoholu etylowym): ^ax = 264m (e = 6300); widmo w pod¬ czerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,94ju, 5,63zi, 5,83/1, 5,92u, 6,267* i 6,68/z.

Przyklad XIX. Do roztworu w 25 ml alkoholu metylowego 0,50 g 4-metylofenylosulfonianu estru dwufenytometylowego kwasu 7-0-amino- 3-ketocefamokarboksylowego-4£ obecnego przewaznie w formie enolo- wej, to znaczy jako 4-metytofenylosulfonian estru dwufeny lornetylowego kwasu 7-j3-amino-3-hydroksy-cefemo-3- -karboksylowego-4, dodaje sie w temperaturze 0°C roztworu dwuazometanu w eterze etylowym do utrzymujace¬ go sie zóltego zabarwienia. Miesza sie przez 10 minut i nastepnie odparowuje. Pozostalosc poddaje adsorpcji selektywnej na zelu krzemionkowym. Mieszanina toluenu i octanu etylu eluuje sie, otrzymujac oleisty ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-amino- 3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, chromatograrn cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: wywolanie parami jodu); Rf okolo 0,39 (uklad: octan etylu); widmo w ultrafiolecie (w alkoholu etylowym); m^x - 265/i (e^lOO); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterys¬ tyczne pasma przy 3,33/i, 5,63*i, 5,81ji, i 6,23*i.

Dalsze eluowanie za pomoca octanu etylu daje oleisty ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-dwumetyloami- no-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, chromatograrn cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; wywolywanie parami jodu); Rf okolo 0,20 (system: octan etylu); widmo w ultrafiolecie (w alkoholu etylowym); 3»v = 265*i (e «* 5900); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,98^1, 3,33*/, 5,62/4, ,81ju i 6,24/u.

Ostudzony do 0* roztwór.0,253 g kwasu D-a-ll I-rzed. -butoksykarbonyloamino-a-(1,4-cykloheksadienylo)- -octowego w 75 ml chlorku metylenu wraz z 0,097 ml N-metylomorfolina i 0,129 ml estru izobutylowego kwasu chlorooctowego mieszany w atmosferze azotu przez 30 minut, nastepnie studzi sie do —10°C i dodaje kolejno 0,30 g estru dwufenylornetylowego kwasu 7-0-amino-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4 i 0,085 g N-metylo- morfoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez okres 30 minut w temperaturze —10°C i przez nastepne 90 minut w temperaturze 0°C, dodaje 30 ml wody i ustala za pomoca 40% wodnego roztworu wodórofosforanu dwupotasowego pH na 7,9. Nastepuje rozdzielenie warstw. Warstwe wodna ekstrahuje sie za pomoca chlorku metylenu i zebrane roztwory organiczne przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie stosujac adsorpcje selektywna (zel krzemionkowy; uklad: eter etylowy; identyfikacja w ultrafiolecie X - 254 m/u; Rf okolo 0,39).

Otrzymuje sie bezpostaciowy jednorodny chromatograficznie ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-[D-«-lll-rzed. - butoksykarbonyloamino-a-(1,4-cykloheksadienylo) -acetyloamino]-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4; chro¬ matograrn cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja eterem etylowym); Rf okolo 0,39) uklad: eter dwumetylowy); [oi\h° ** +1°±1° (c - 0,745 w chloroformie); widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); ^ = 263 mju (e - 6700) i „„L^„^ m 280 m/i (e - 6300); widmo w podczerwieni nn9x prz6Qicci& (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,967*, 5,64/*, 5,86ju, 5,90/z (przegiecie), 6,27/i i 6,73xi.

Wciagu 15 minut miesza sie w temperaturze 0°C mieszanine 0,200 g estru dwufeny lornetylowego kwasu 7-£N[D ksylowego-4, 0,5 ml anizolu i 10 ml ostudzonego kwasu trójfluorooctowego, w koncu dodaje sie 50 ml zimnego toluenu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z eterem etylowym i osad w postaci proszku odsacza i suszy. Otrzymana w ten sposób sól kwasu 7-0-[D-a-amino-a-(i,4-cykloheksadienylo)- -acetyloamino]-3-metoksycefemo- 3-karboksylowego-4 z kwasem trójfluorooctowym rozpuszcza sie w 6 ml wo-26 94 431 dy, zakwasza przez dodanie 2n kwasu solnego do pH = 1,5, przemywa wodny roztwór 20 ml octanu etylu i koryguje do pH = 5,0 dodajac kroplami 20% roztwór trójetyloaminy w alkoholu metylowym. Rozciencza sie dodajac 20 ml acetonu i 20 ml eteru etylowego i pozostawia w spokoju w temperaturze 0° na 16 godzin.

Wydzielony osad odfiltrowuje sie, przemywa acetonem i eterem etylowym i suszy. W ten sposób otrzymuje sie kwas 7-0-[D-a-amino-a-(1,4-cykloheksadienylo) -acetyloamino]-3-metoksycefemo- 3-karboksylowego-4 jako sól wewnetrzna, temperatura topnienia 170°C (z jednoczesnym rozkladem); chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikowanie jodem); Rf okolo 0,26 (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda 67 :10 :23) i Rf okolo 0,58 (uklad: izopropanol/kwas mrówkowy/woda 77:4:19); widmo w ultrafiolecie; ^ = 267 m/z (e = 6100) w 0,1 n kwasie solnym i.m^x = 268 m/i (e = 6600) w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu.

Przyklad XX. Dodaje sie do 256,3 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7/HQ-cHI l-rzed.- butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami no)- cefem'o-3-karboksylowego-4 mieszanine 250 ml anizolu i 1200 ml chlorku metylenu i dziala w temperaturze 0°C ostudzonym poprzednio do temperatury 0°C 1200 ml kwasu trójfluorooctowego. Pozostawia mieszanine reakcyjna w spokoju przez 30 minut i rozciencza mieszanina reakcyjna wciagu 15 minut 12000 ml ostudzonej uprzednio do 0°C mieszaniny eteru naftowego i eteru dwuetylowego 1:1. Odsacza sie wytracona sól kwasu trójfluorooctowego i kwasu 3-metoksy-70-(D-crfenyloglicy- loamino)- cefemo-3-karboksylowego-4, przemywa eterem dwuetylowym, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w 1900 ml wody. Celem usuniecia zanieczyszczen o barwie zóltej przemywa sie 900 ml octanu etylu; organiczny rozpuszczalnik z przemywania odrzuca sie, roztwór wodny (o pH okolo 1,5) doprowadza za pomoca 20% roztworu trójetyloaminy w alkoholu do pH = 4,5. Sól dwuwodna wewnetrzna kwasu 3-metoksy-7-~ 0-(D-a-fenyloglicyloamino)- cefemo-3-karboksylowego-4 krystalizujaca wformie bezbarwnych pryzmatów odfiltrowuje sie po dodaniu 1800 ml acetonu i 2 godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C, temperatura topnienia 175—177°C (z jednoczesnym rozkladem); [a]fc° = +138°±1° (c = 1 w 0,1 n kwatie solnym); widmo w ultrafiolecie (0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu); \ = 265 m/i (e = 6500); widmo w pod- czerwieni (woleju mineralnym); pasma przy 2,72/i, 2,87/i, 3,14/1, 3,65/i, 5,68/i, 5,50/i, 6,1§|Li, 6,27/i, 6,37/i, 6,56/li, 6,9Ai, 7,167i, 7,58/i, 7,74/1, 7,86/1, 8,1 Ai, 8,30/i, 8,43/li, 8,52/i, 8,65/1, 8,95/1, 9,36/1, 9,55/i, 9,70/i,10,0?/i, #38i(ti# 10,77/1, 11,70/i, 12,01/1, 12,15/i, 12,48/1, 12,60/1, 12,87/1, 13,45/i i 14,30/i; mikroanaliza (C16H1705N3S-2H20; ciezar molowy 399,42); obliczono: C -48,11%, H - 5,30%, N - 10,52% i S -8,03%; oznaczono: C - 47,86%, H - 5,27%, N - 10,47% i S - 8,00%.

Przyklad XXI. Mieszanine estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7-j3-fenyloacetyloaminoce- femo- 3-karboksylowego-4 i 0,05 ml ani/.olu i1 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie przez 5 minut w temperaturze pokojowej w spokoju i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc dwukrotnie suszy mieszanina 1 :1 toluenu i chloroformu i poddaje adsorpcji selektywnej, stosujac 5g zelu krzemionkowego (zawierajacego okolo 5% wody). Eluuje sie chlorkiem metylenu zawierajacym 30—50% acetonu bezpostaciowy kwas 3-metoksy-70-fenyloacetyloaminocefemo- 3-karboksylowy-4 i liofilizuje z dioksanu, widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode w alkoholu etylowym); \ = 259 m/i (e = 4970) i 265 m/i (e = 4950), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 3,03/i, 5,60/1, 5,74/i, ,92/1, 6,24/1 i 6,67/x.

Przyklad XXII. Mieszanine 0,312 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-£-hydroksy-7j3-fenyloacety- loaminocefemo- 3-karboksylowego- w 15 ml pirydyny i 7 ml bezwodnika kwasu octowego pozostawia sie w spokoju w temperaturze 0°C i po dodaniu 50 ml toluenu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, roztwór w rozpuszczalniku organicznym przemywa nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie oczyszczeniu za pomoca selektywnej, cienkowarstwowej adsorpcji chromatograficznej, stosuje sie plytke z zelu krzemionkowego o dlugosci 100 cm i wywoluje mieszanina toluenu i octanu etylu 1:1. Otrzymuje sie ester dwufenylometyIowy kwasu 3£-acetoksy- 7/J-fenyloacetyloaminocefemo- 3-karboksylowego-4£ z Rf = 0,47, który po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i pentanu topi sie w temperaturze 162—164°C; [a]£>° = +55°±1° (c = 0,492 w chloroformie); widmo w ultrafiolecie (w 95% alkoholu etylowym); X = 253 m/i (e = 700), 258 m/i (e = 820) i 265 m/i (e = 660); fTlfl X widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,95/1, 5,66/1, 5,77/1, 5,97/1,6,28/1 i 6,61/i.

Mieszanine 0,150 g estru dwufenylometylowego kwasu 3£-acetoksy-7^fenyloacetyloaminocefemo- 3-kar- boksylowego-4£ i 5 ml chlorku metylenu zadaje sie 0,1 ml trójetyloaminy i pozostawia w spokoju na 16 godzin.

Mieszanine reakcyjna rozciencza sie dodajac 100 ml chlorku metylenu, warstwe organiczna przemywa za pomoca 50 ml 2 n kwasu solnego i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie stosujac selektywna adsorpcje chromato-94 431 27 graficzna (2 plytki o dlugosci 20 cm z zelu krzemionkowego; uklad: toluen/octan etylu 3 :1). Przy Rf = 0,36 otrzymuje sie olej o zabarwieniu jasno zóltym, który krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu.

Produkt jest estrem dwufenylometylowym kwasu 7j3-fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4 o tempera¬ turze topnienia 161-163°C. [a]h° = +30°±1° (c = 0,968 w dioksanie); chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja w ultrafiolecie i parami jodu); Rf = 0,55 (uklad: toluen/aceton 4 :1), Rf = 0,35 (uklad: toluen/aceton 9 :1) i przy Rf = 0,40 (uklad: toluen/aceton 4:1); widmo w ultrafiolecie ^x = 258 m/i (e = 6100) i ^ = 240 m/i (e = 5250), (w chlorku metylenu) ij= 259 m/i (e = 6050) i V = 239 m/i m in m 3x rn in (e = 4950), (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); widmo w podczerwieni; charakterystyczne pasma przy 2,90/i, 5,57/i, 5,76/*, 5,91/i, 6,09/i, 6,66/i, 7,13/i, 8,12/i, 8,63/i, 9,07/i, 10,43/i i 12,22/i (w chlorku metylenu) i 3,01/i, 5,60/i, 5,82/i, 6r04/ir 6,03/i (przegiecie), 6,51/i> i 7r13/i (w oleju mineralnym).

Roztwór 1,94 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-j3-fenyloacetyloaminocefemo-3-karboksylowego-4 w 100 ml czystego chlorku metylenu studzi sie do temperatury —15°C, dodaje 3,86 ml czystej pirydyny i 31,6 ml 8% roztworu pieciochlorku fosforu w chlorku metylenu i miesza przez 30 minut w temperaturze —10°C i nastepnie 30 minut w temperaturze —5°C. Studzi roztwór o zabarwieniu zlocistym do temperatury —20°C i dodaje 26,8 ml czystego alkoholu metylowego z taka szybkoscia, aby temperatura masy nie przekroczyla —10°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godzine w temperaturze —10°C i pozostawia w spokoju na dalsza godzine w temperaturze 25—30°C i nastepnie dodaje w czasie silnego mieszania 80 ml 0,5 molowego wodnego roztworu dwuwodórofosfora nu potasowego, pH mieszaniny reakcyjnej rozdzielonej na dwie warstwy ustala sie przez dodanie kroplami 20% kwasu fosforowego na pH = 2, miesza w temperaturze pokojowej przez okres 20 minut i rozdziela warstwy. Warstwe wodna przemywa dwukrotnie chlorkiem metylenu, polaczone roztwory w rozpuszczalniku organicznym przemywa dwukrotnie uzywajac kazdorazowo po 20 ml wody i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem; oleista pozostalosc przepusz¬ cza przez kolumne z 110 g zelu krzemionkowego (zawierajacego 5% wody). Eluujeza pomoca chlorku metylenu ester metylowy kwasu fenylooctowego i za pomoca chlorku metylenu zawierajacego 3% octanu etylu ester dwufenylometylowy kwasu 7-0-aminocefemo- 3-karboksylowego-4, który po rozpuszczeniu w malej Ilosci chlorku metylenu i dodaniu do roztworu na cieplo eteru etylowego krystalizuje (krysztaly w formie igielek), przemywa za pomoca zimnego eteru dwuetylowego i suszy, temperatura topnienia 153—154°C, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf = 0-50 (uklad: toluen/aceton 4 :1), Rf - 0,65 (uklad: toluen/aceton 2:1), Rf ¦ 0,40 (system toluen/aceton etylu 1 :1), Rf.¦ 0,33 (uklad: toluen/eter dwuetylowy 1 :1), widmo w ultrafiolecie; m£x = 257 m/i (e » 8150) i mj^ = 245 m/i (e - 7730) (w chlorku metylenu) i m*x« 2B§ m/i (e = 5500) i m?^ = 236 m/i (e - 4630) (w 95% alkoholu etylowym); widmo w podczerwieni; charakteryttycine pasma przy 2,91/i, 2,97/i, 5,61/i, 5,7Au, 6,11ju, 7,14/i, 8,15m, 8,29/i, 9,14/i I 9,83/i (w chlorku metylenu) i przy 2,9%i, 5,6§/i, 5,77/i, 6,0Au, 7,14/i, 7,74/i, 7,84/i, 8,08/i, 8,53/i, 9,14/i, 9,85/i i 10,35/i (w oleju mineralnym). 0,380 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-0-aminocefemo-3-karboksylowego-4 zalewa sie 2 ml anizolu i 8 ml czystego kwasu trójfluorooctowego, pozostawia przezroczysty roztwór na 10 minut w temperaturze pokojowej i rozciencza potem wlewajac okolo 20 ml czystego toluenu. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc odparowuje dwukrotnie do sucha dodajac toluenu i nastepnie dysperguje sie w 5 ml metanolu, 5 ml eteru dwuetylowego i 0-5 ml wody, pH zawiesiny koryguje sie na pH ¦ 3,5 przez dodanie kroplami 5% roztworu trójetyloaminy w metanolu, pozostawia sie na 30 minut na lazni z lodem I sAczy drobny osad poprzez odpowiedni saczek szklanej nuczy. Lekko zabarwiony na kolor bezowy osad ha saczku przemywa sie z poczatku mieszanina alkoholu metylowego i chlorku metylenu, a nastepnie eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Otrzymany w ten sposób drobno krystaliczny proszek kwasu 7-j3^minocefemo-3-karboksylowego-4 ulega rozkladowi w temperaturze 215°C; chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy); wywolywanie jodem, Rf = 0,12 (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda 67 :10 : 23), Rf « 0,23 (system n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda 40 :24 :6 :30) i Rf - 0,21 (uklad octan etylu/n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda 42 :21 :6 :10); widmo w podczerwieni (woleju mineral¬ nym); charakterystyczne pasma przy 3,12/i, 3,80/i, 4,12/i (przegiecie) 4,92/i, 5,54/i, 6,05/i (przegiecie), 6,1Au, 6,55/i, 7,05/i, 7,4Ai, 8,23/i, 8,79/i, 9,55/1, 12,08/i, 12,69ju i 13,04/i.

Breje 0,070 g kwasu 7-0-aminocefemo-3-karboksylowego-4 w 2 ml czystym chlorku metylenowym zadaje sie 0,031 g trójetyloaminy w 0,35 ml czystym chlorku metylenowym, zawiesine rozciencza 5 ml czystego tetrahydrofuranu i miesza od czasu do czasu przez 30 minut za pomoca ultradzwieków.

Rozpuszcza sie 0,102 g IIl-rzed.-butoksykarbonylo-D-a-fenyloglicyny w 5 ml czystym chlorku metylenu, zadaje sie 0,040 g 4-metylomorfoline i rozciencza dodajac 10 ml acetonu. Studzi sie do -20°C i dodaje mieszajac 0,060 g estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego, po czym w czasie 15 minut w temperaturze -15°C nastepuje reakcja. Po pewnym ostudzeniu do granicy —20°C dodaje sie mleczna zawiesine soli trójetyloaminio- wej kwasu 7-j3-aminocefemo-3-karboksylowego-4. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut w temperatu-28 94 431 rze —15°C, nastepne 30 minut w temperaturze 0°C i w koncu 2 godziny w temperaturze pokojowej. Saczy sie, przemywa acetonitryiem, chlorkiem metylenu i eterem dwuetylowym i suszy przesacz, odparowany do sucha.

Pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i wodzie i mieszanine zakwasza do pH = 2 przez dodanie 5 molowego wodnego roztworu kwasu fosforowego. Warstwe z rozpuszczalnikiem organicznym oddziela sie i przemywa czterokrotnie za pomoca malej ilosci nasyconego roztworu chlorku sodu, Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylu, polaczone ekstrakty organiczne suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostalosc poddaje adsorpcji selektywnej na 10 g zelu krzemionkowego (kolumna: dodatek 5% wody). Eluuje sie otrzymujac z poczatku nieprzereagowana HI-rzed.butoksykarbonylo-D-a-fenyloglicyne, chlorkiem metylenu i chlorkiem metylenu zawierajacym po wiekszajaca sie ilosc acetonu i w koncu o bezpostaciowej budowie kwas 70-{D-a-lll-rzed.-butoksykarbonyla- <*-fenyloacetyloamino)-cefemo-3-karboksyiowy-4, widmo w ultrafiolecie ( w 95% alkoholu etylowym); ^ - 252 m/i (e = 5100); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 5,61/r d,85/i, 5,92/z i 6,12/*; chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy C; wykrywanie parami jodu); Rf = 0,6-0,7 (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda 44 : 12 :44).

Roztwór 0,02 g kwasu 7-/3 (Dal I Irzed. -butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino) -cefemo-3-karbo- ksylowego-4 w 3 ml czystego kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie na 15 minut w temperaturze pokojowej.

Otrzymany roztwór odparowuje sie rotacyjnie, pozostalosc celem calkowitego odpedzenia kwasu trójfluoro¬ octowego suszy dwukrotnie po zadaniu kazdorazowo po 20 ml mieszanina 1 :1 chloroformu i toluenu i nastepnie suszy przez 12 godzin przy cisnieniu 0,0001 mm Hg. Gdy dodaje sie do roztworu w alkoholu metylowym i wodzie soli otrzymanej z kwasu trójfluorooctowego i równowaznikowej ilosci trójetyloaminy, odparowujemy, pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, to otrzymuje sie jako bezpostaciowy proszek o barwie zóltej kwas 7-j3-(D-a-fenylogiicyioamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; wywolywanie solami jodu); Rf = 0,20 (system: n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda 40 :24 : 6 : 30); widmo w ultrafiolecie (w wodzie); ^ = 250 m/i (e » 4300).

Przyklad XXIII. Mieszanine 0,5 g estru dwufenylornetylowego kwasu 3-n-butoksy-7-/HD-cHM-rzed.-bu toksykarbonylo-amino-a-fenyloacetyloamino) -cefemo-3-karboksylowego-4,1 ml anizolu i 15 ml kwasu trójfluo¬ rooctowego pozostawia sie w spokoju w temperaturze 0°C przez okres 15 minut, potem rozciencza za pomoca 200 ml zimnego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza z eterem etylowym, odfiltrowuje drobny osad, przemywa eterem etylowym i suszy pod silnie zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana w ten sposób sól kwasu trójfluorooctowego kwasu 3-n-butoksy-7(3-(D-a-fenyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksyl- owego-4 rozpuszcza sie w 8 ml wody. Roztwór przemywany dwukrotnie uzywajac po 10 ml etylu i ustalamy za pomoca dodawania roztworu trójetyloaminy w metanolu pH warstwy wodnej na pH = 5,0. W koncu roztwór odparowuje sie pod.zmniejszonym cisnieniem; pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci acetonu i rozciencza eterem dwuetylowym do wystapienia zmetnienia. Odsacza sie krystaliczny osad soli wewnetrznej kwasu 3-n-butoksy-7/3- -(D-a-fenyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksyowego-4, temperatura topnienia 141—142°C; chromatogram cienko¬ warstwowy (zel krzemionkowy); Rf = okolo 0,21 (uklad: octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda 61 :21 :6:11); widmo w ultrafiolecie (w0,1n roztworze wodnym kwasnego weglanu sodu); m^,x* 267/z (e = 7300).

Przyklad XXIV. Mieszanine 2,70 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-etoksy7|3-(D-cHI!-rzed.-bu toksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)- cefemo-3-karboksylowego-4, 6,7 ml anizolu i 67 ml kwasu mrówkowego miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 200 ml toluenu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc suszy pod silnie zmniejszonym cisnieniem, wylugowuje eterem dwuetylowym i odsacza. Otrzymany o zabarwieniu brunatnym proszek bedacy mrówczanem kwasu 3*etoksy-7j5- -(D-a-fenyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksylowego -4 rozpuszcza sie w 8 m! wody, warstwe wodna zakwasza 2n roztworem kwasu solnego, przemywa za pomoca 10 ml octanu etylu, ustala dodajac roztworu 10% trójetyloaminy w alkoholu metylowym odczyn na pH = 5 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza w malej ilosci alkoholu metylowego i wytraca za pomoca dodania chlorku metylenu i eteru dwuetylowego bezpostaciowa, o zabarwieniu jasno zóltym, wewnetrzna sól kwasu 3-etoksy-7j3-(D-a-fenylaglicy- loarnino)-cefemo-3-karboksylowego-4, chromatogram cienkowarstwowy/zel krzemionkowy); Rf okolo 0,17 (uklad octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda 62 :21 :6 :11; widmo w ultrafiolecie (w 0,1 molowym wod¬ nym roztworze kwasnego weglanu sodu); X = 263 m/i (e = 3500).

Przyklad XXV. Mieszanine 4,6 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-benzylok$y-7j3-(D-a-M l-rzed.- butoksykarbonyioamino-a-fenyloacetyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, 10 ml anizolu i 100 ml kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i nastepnie rozciencza 250 ml ostudzonego toluenu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc suszy pod silnie zmniejszonym cisnieniem.94 431 20 Miesza sie produkt z eterem dwuetylowym i otrzymuje drobny proszek osadu trójfluorooctanu kwasu 3-benzylo ksy-7jMD-a-fenyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, który odsacza sie i rozpuszcza w mieszaninie w63y lalkohoiu metylowego 9:1. Za pomoca 2n roztworu wodnego kwasu solnego ustala sie odczyn na pH = 2; przemywa dwukrotnie dodajac po 30 ml octanu etylu (ekstrakty organiczne odrzucamy) i ustawia pH warstwy wodnej przez dodanie roztworu trójetyloaminy w metanolu na wartosc 5. Odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, miesza pozostalosc z mieszanina acetonu i dwuetylowego, odsacza drobny osad i przemywa nastepnie acetonem i eterem dwuetylowym. W ten sposób otrzymuje sie kwas 3-benzyloksy-7/3-(D-a- -fenyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksyfowego4 o budowie amfoterycznej chromatogram (zel krzemionkowy); Rf = 0,17 (uklad: octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda 62 :21 :6 :11); widmo w Jtrafk)lecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu); m£x = 266 m/i (e - 6500).

Przyklad XXVI. Do ostudzonego do temperatury —10° roztworu 0,263 g estru dwufenylometylowe- go kwasu 7/M5-benzoNoamino-5-dwufenylometoksykarbonylowaleryloamino)-3-metoksycefemo-3-karboksylowe- go-4 w 15 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,132 ml pirydyny i 3,32 ml 8% roztworu pieciochlorku fosforu w chlorku metylenu. Miesza sie godzine w temperaturze —10°C, studzi do —30°C, dodaje szybko 2,2 ml ostudzonego do temperatury —30°C alkoholu metylowego i miesza po 30 minut w temperaturze —10°C l nastepnie —5°C. Potem dodaje sie do mieszaniny rearkcyjnej 6,5 ml 0,5 molowego wodnego roztworu dwuwodorofosforanu potasowego, miesza przez 5 minut w temperaturze pokojowej i rozdziela warstwy.Warstwe wodna przemywa chlorkiem metylenu i zlane razem warstwy chlorku metylenu z rozdzielenia i przemywania, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w alkoholu metylowym i dodaje eteru dwuetylowego do wystapienia zametnienia. Otrzymuje sie w ten sposób bezpostaciowy osad estru dwufenylornetylowego kwasu 7-^-amino-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy); Rf = 0,17 (uklad: octan etylu; wywolywanie jodem); widmo w ultrafiolecie (w 95% zawierajacym wode alkoholu etylowym); „^ = 258 m/i (#,= 5700); widmo w podczerwieni (w dioksanie); charakterystyczne pasma IT19X przy 2,87/i, 6,6Ai, 5,85ju i 6,26//.

Przyklad XXVII. Do ostudzonego do temperatury 0°C roztworu 0,63 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metokiy-7/MD^-MI-rzed.-butoksykarbonyloamino-crfe^ w 25 ml chlorku metylenu dodaje sie roztwór 0,20 g kwasu 3-chloro-nad benzoesowego w chlorku metylenu.

Mieszanine miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0°C, dodaje 50 ml chlorku metylenu, przemywa kolejno uzywajac po 25 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i nasyconego roztworu chlorku sodu.

Suszy warstwe organiczna nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru etylowego; otrzymuje sie w ten sposób bezbarwne igly 1-tlenku estru dwufenyLornetylowego kwasu 3-metoksy-7^-(D-a-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyl- oamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, temperatura topnienia 172—175°C; chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy); Rf okolo 0,44 (system: octan etylu; wywolanie parami jodu); widmo w ultrafiolecie (w alkoho¬ lu etylowym); m^x«277m/i (r« 7200); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,96/x, 5,56/i, 5,7 1/u, 5,83/i, 5,90/i, 6,27ju i 6,67/i.

Do ostudzonego do temperatury —10°C roztworu 1-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7j3- -(DH»-MI-rze^.-butoksykarbonyloamino-a-fenylGacetyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4 w 30 ml dwumetylo- formamidu dodaje sie bez dostepu powietrza 2,80 g pieciochlorku fosforu. Po 15 minutach stania mie szaniny reakcyjnej wylewa sie mieszanine reakcyjna na mieszanine lodu i wodnego roztworu wodorofosforanu dwupotasowego. Wodna mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie uzywajac po 100 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparo¬ wuje. Pozostalosc poddaje sie adsorpcji selektywnej, chromatograficznej; feluujeza pomoca eteru dwuetylowego bezpostaciowy ester dwufenyloetyIowy kwasu 3-metoksy-7p(D-a-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino^-fenyloacet- yfoamino)-€efemo-3-karboksylowego-4 jako czysty wedlug analizy cienkowarstwowej chromatograficznej, Rf okolo 0,39 (system: eter dwuetylowy, wywolywanie parami jodu); [a]o ™ 10±1° (c « 0,981 w chloroformie); widmo w ultrafiolecie (w alkoholu etylowym); \= 264 m/i (e = 6300); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu); charakterystyczne pasma przy 2,94)U, 5,62/i, 5,84ju, 5,88/1, 6,25m i 6,70/i.

Claims (21)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 70-amino-3-ketocefamokarboksylowego-4, o wzo¬ rze 1, w którym Rf oznacza atom wodoru lub grupe Rf zabezpieczajaca grupe aminowa, a R? oznacza atom30 94 431 wodoru lub grupe acylowa Ac, lub R? i R? razem oznaczaja dwuwartosciowa grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, R^ oznacza reszte tworzaca wraz z ugrupowaniem karbonylowym —C(=0)—zabezpieczona grupe karboksylowa lub soli takich zwiazków, znamienny tym, ze pochodna cefamu o wzorze 5 albo sól tego zwiazku przeprowadza sie przez dzialanie równowaznikowej ilosci ozonu w odpowiedni ozonek, który nastepnie rozszczepia sie przez redukcje, dzialajac srodkiem takim jak siarczek dwuniskoalkilowy, korzystnie siarczek dwumetyIowy i oddziela sie zwiazek o wzorze 1, lub jego sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R^ oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupe 1-fenyloaIkoksyIowa taka jak grupa dwufeny lorne¬ toksy Iowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R^ oznacza ewentualnie podstawiona chlorowcem nizsza grupe alkoksyIowa, taka jak a-wielorozgale- ziona nizsza grupa alkoksylowa, zwlaszcza lll-rzed.-butoksylowa lub nizsza grupa 2-chlorowcoal koksyIowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksylowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na ester dwufenylometylowy kwasu 7j3-fenyloacetyloamino-3-metylehc>cefamokarbóksylowego-4C i wy¬ tworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca siarczku dwumetylu, otrzymujac ester dwufenylo¬ metylowy kwasu 7j3-fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksylowego-4|, po czym. oddziela sie otrzymany zwiazek.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na ester dwufenylometylowy kwasu 7/Mr>^-IM-rzed.-butyloksykarbonylo^ metylenocefamokarboksylowego-4£ i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca siarczku dwumetylowego, otrzymujac ester dwufenylometylawy kwasu 7j3-(D^-lll-riPd.-butyloksykarbonyioarhino-afe- nyloacetyloamino)-3-ketocefamokarboksylowego-4£, po czym otrzymany zwiazek oddziela sie.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ' ozonu na ester dwufenylometylowy kwasu 7/3-amino^3-metylenocefamokarboksylowego-4| lub jego sól taka jak 4-metylofenylosulfonian i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca siarczku dwumetylu, otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7/3-amino-3-ketocefamokarboksylowego-4| lub jego sól taka jak 4-metylofenylosulfonian, po czym otrzymany zwiazek oddziela sie.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na ester dwufenylometylowy kwasu 7^-(5-benzoiloamlno-5-dwufenylometoksykarbonyk)waleryloamino)' 3-metylenocefamokarboksylowego-4£ i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca siarczku dwumetylu, otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7/3-(5-benzoiloamino-B waleryloamino)-3-ketocefamokarboksylowego-4£, po czym otrzymany zwiazek oddziela sie.

8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 70-amino-3-ketocefamokarboksylowego-4 o wzorze 1, w którym Rf oznacza atom wodoru lub grupe Rf zabezpieczajaca grupe aminowa R? oznacza atom wodoru lub grupe acylowa Ac lub Rf i R? lacznie oznaczaja dwuwartosciowa grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, R? razem z grupa karbonyIowa -C(=0)- oznacza zabezpieczona grupe karboksylowa lub soli tych zwiazków, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na pochodna cefamu o wzorze 5 lub sól tego zwiazku i przeprowadza go w odpowiedni ozonek, który rozszczepia sie przez redukcje za pomoca odpowiednio podstawionego etenu, takiego jak czterocyjanoetylenu, lub za pomoca zawierajacej azot heterocy¬ klicznej zasady o charakterze aromatycznym, korzystnie zasady typu pirydyny, takiej jak pirydyna, po czym zwiazek o wzorze 1 lub sól tego zwiazku oddziela sie.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R^ oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupe 1-fenyloaIkoksyIowa, taka jak grupa dwufeny lorne¬ toksyIowa.

10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R^ oznacza ewentualnie podstawiona chlorowcem nizsza grupe alkoksylowa, taka jak a-wieiorozgale- ziona nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie lll-rz-d.-butoksylowa lub nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksyIowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksylowa.

11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na ester dwufenylometylowy kwasu 7j3-(D-a-l II-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3- metylenocefamokarboksylowego-4£ i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca cztero¬ cyjanoetylenu, otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7/3-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyla acetyloamino)-3-ketocefamokarboksylowego-4^, po czym otrzymany zwiazek oddziela sie.94 431 31

12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na ester dwufenylornetyIowy kwasu 7/3-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3- metylenocefamokarboksylowego-4£ i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca pirydyny, otrzymujac ester dwufenylornetyIowy kwasu 7^-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)- 3-ketocefamokarboksylowego-4f i otrzymany zwiazek oddziela sie.

13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 70-amino-3-ketocefamokarboksylowego-4 o wzo¬ rze la, w którym Rf oznacza atom wodoru, lub grupe Rf zabezpieczajaca grupe aminowa, R^ oznacza atom wodoru lub grupe acylowa Ac, lub R? i R? lacznie oznaczaja dwuwartosciowa grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, Rf oznacza reszte tworzaca wraz z grupa karbonylowa —C(=0)- zabezpieczona grupe karboksylowa lub soli tych zwiazków, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca nadmiaru ozonu na pochodna cefamu o wzorze 5 lub za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na 1 -tlenek tego zwiazku lub jego sól i przeprowadza w odpowiedni ozonek, który rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca dzialania nizszego siarczku dwualkilo- wego, takiego jak siarczek dwumetylu, po czym otrzymany zwiazek oddziela sie.

14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5 lub jego 1-tlenek w którym to wzorze Rf oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupe 1-fenyloaIkoksyIowa, taka jak grupa dwufenylometoksylowa.

15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, lub Jego 1-tlenek, w którym to wzorze Rf oznacza ewentualnie podstawiona chlorowcem nizsza grupe a I koksyIowa, taka jak a-wielorozgaleziona nizsza grupe alkoksyIowa, korzystnie lll-rzed.-butyloksylowa lub nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksylowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksyIowa.

16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca nadmiaru ozonu na ester dwufenylornetyIowy kwasu 7^fenyloacetyloamino-3-metylenocefamokarboksylowego-4£ i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca siarczku dwumetylu, otrzymujac 1-tlenek estru dwufenylometylow- ego kwasu 7^fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksylowego-4£, po czym wytworzony zwiazek oddziela sie.

17. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 7j3-fenyloacetyloamino-3-metylenocefamokarboksylowego- -4f i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca siarczku dwumetylu, otrzymujac 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 70-fenyloacetyloamino-3-ketocefamokarboksylowego-4£, po czym otrzymane zwiazki Oddziela sie.

18. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na ester dwufenylometylowy kwasu 70-(D-cH ll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3- metylenocefamokarboksylowego-4£ i wytworzony ozonek rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca siarczku dwumetylu, otrzymujac 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 7/MD-a-IN*zed.-butyloksykarbonyloamino- a-fenyloacetyloamino)-3-ketocefamokarboksylowego-4£, po czym otrzymany zwiazek oddziela sie.

19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7j3-amino-3-ketocefamokarboksylowego-4 o wzo¬ rze 1a, w którym R? oznacza atom wodoru, lub grupe Rf zabezpieczajaca grupe aminowa, R? oznacza atom wodoru lub grupe acylowa Ac, lub Rf i R? lacznie oznaczaja dwuwartosciowa grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, Rf oznacza reszte tworzaca wraz z grupa karbonylowa -C(=0)- zabezpieczona grupe karboksylowa lub soli tych zwiazków, znamienny tym, ze dziala sie za pomoca nadmiaru ozonu na pochodna cefamu o wtórze 5 lub za pomoca równowaznikowej ilosci ozonu na 1-tlenek tego zwiazku lub jego sól i przeprowadza w odpowiedni ozonek, który rozszczepia sie w czasie redukcji za pomoca dzialania odpowiednio podstawionego etenu, 'takiego jak czterocyjanoetylen, lub za pomoca zawierajacej azot heterocyklicznej zasady o charakterze aromatycznym, korzystnie zasady typu pirydyny, takiej jak pirydyna, po czym zwiazek o wzorze 1a lub sól tego zwiazku oddziela sie.

20. Sposób wedlug .zastrz. 19, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, lub jego 1-tlenek, w którym to wzorze Rf oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupe 1 -fenyloalkoksylowa, taka jak grupa dwufenylometoksylowa.

21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5 lub jego 1-tlenek, w którym to wzorze Rf oznacza ewentualnie podstawiona chlorowcem nizsza grupe alkoksylowa, taka jak a-wielorozgaleziona nizsza grupe alkoksylowa, korzystnie lll-rzed.-butyloksylowa lub nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksylowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksylowa.94431 K \ r; 0^—N f o=c~rJ WzóM W. "5 N. 0 oj-nJuo o=c-r5 O-1—N^-OH Wzór 13 1 . 0-C-R, Wzór 2 R" I R" 0 I -c — (X)—CH—C — m | Wzór 3 Wzór U R. \ O *: *;. r; \ N fb o-1—n^^-ch, o=c-r} R? Ws^ Hzór5 ? Ny^cHj-o-c-ch, 0=C-Ra Hzó>6 R? \ ^yU-R, 0 O-C-R, OCR, Hzór8 Hzór7 ^ 0=C-R, Wzór 9 • Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl