DE2223667A1 - Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0] ocr-2-en- oder -3-en-Verbindungen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von β-Οχο-5-thia- 1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en- oder -3-en-Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-AmInO-S-OXO-S-^iCi-1-azabicyclo-[4,2,o]oct-2-en-2-carbonsäureverbindungen oder -3-en-2~carbonsäureverbindungen, insbesondere 7£-Amino-cephem~4-carbon~ säureverbindungen der Formel

0=0—0—R

(D ,

a tv

worin R Viasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R- darstellt, und R. für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R für Wasserstoff oder einen, zu-•minen ιαχΐ der -C ("O) -O -Gruppierung eine geschützte Carb-

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oxylgruppe bildenden organischen Rest R steht, und die in 2,3- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, sowie 1-Oxyden von solchen Verbindungen, in welchen die Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In Ceph-2-em-Verbindungen weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe in 4-Stellung vorzugsv/eise die α-Konfiguration auf.

Eine Aminoschutzgruppe R ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

A b Eine durch die Reste R₁ und R₁ zusammen gebildete

bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen DicarJxmsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest

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2 2 2 3 R ^Q 7

enthaltenden, α-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Nieder— alkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit

A b

dem Stickstoffatorn verbunden ist. Die Reste R₁ und R können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, eyeloalxphatischen, eycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R„ ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydriägruppe darstellen.

Die Gruppe R_ kann einen organischen Rest, vor—

4L

zugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclischaliphatische Reste.

Die Gruppe R_ kann auch für einen organischen Si-IyIrest, sowie einen organometallischen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphati-

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sehe Kohlenwasserstoffreste, substituierten SiIy1- oder Stannylrest stehen.

Ein mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte Anhydridgruppe bildender Rest R ist insbesondere der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen,cycloaliphatisch-aliphatischen,aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensaurehalbesters.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatisehe Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder NiederalkinyM, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Kiederalkoxy, Niederalkeny ] oxy , Niederalky]endioxy, gegebenenfalls .substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederaükoxy , Kiederalky.1 1 hio oder gegebenenfalls substituiertes J'henylthio oder Phenyl-

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niederarkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Diniederalkylanu.no, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in SaIzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyano, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie .Sulfamoyl oder in .Salzform vorliegendes SuIfο, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der bivalente aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Kost, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphaUisohcr Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rost in einer entsprechenden orgiinischon Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Yliden-

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rest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff atome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte alipheitische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalky!gruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten.aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituier tor aroraatlocher Kohlnnwasnerstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aroma-

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tischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenanntcn aliphatischen und cyclonliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituicrt sein kann.

Der divalente aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das· gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Der araliphatische Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischcr Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylnxederalkv]iden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B..wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder alipha-

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tischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclisch^, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-/ oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischcn oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin' der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaiiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohler.wasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrost eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder /5-Stellung, substituierton Nicderalkylhalbestors dor Koh-

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lensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-l,4rylen ist.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclooentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cyclo-

•cenyl z.B. Cyclopröpenyl,· 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2-oc r ß-Cyclohcxonyl, 3-Cycloheptcjnyl oder 1,1-Cyclohcxa-

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dienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylrnethylen.

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl- niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylraethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthy!methyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfeills substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Fury], bicycllEoh'¹ monoaza-, m.onooxa- oder monothia-

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cyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyriraidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-0xazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-. 3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2~yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Iletorocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.

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Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tcrt.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-nioderalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclniederalkoxy z.B. Pyriaylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

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Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.

Niedcralkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, η-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbampyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt. . ' -

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenami.no z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, und Azaniedereilkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoy!amino, Nieder-

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alkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guani.dinocarbonylaraj.no, Niederalkanoylamino, wie AcGtylamino oder Propionylamino, forner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalζform, vorliegendes Sulfoamino.

fliederalkanoyl ist z.B. Acetyl oder Propionyl.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Thenyloxycarbonyl.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaitbaron Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure entlialtener Acylrest Ac ist in or.ster Linie eine Gruppe der Formel

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ι ο

T-I »

[in

worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R ' und R Was-

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serstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen ge-

i · gcbenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische RGSt vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise veräthorte oder veresterte Ilydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,

III
und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls 'substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder arali-

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phatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel IA stehen z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substi-

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~ 18 —

tucnten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyioxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyioxy, enthaltende Pheny!gruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z.B. n-Butylthio-, oder Nxederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio- 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio-, 1,2,4~ThiaöiazoI-3-ylthio-, wie 5-Mothyl~l,2,4-thiadiazol-3~ylthio~, 1,3,4~Thiadiazol~2-ylthio-, wie 5-Methy 1-1·, 3, 4-thii.cliasoJ.-2- ylthio- , oder 5-Tetrazolylthio- , wie 1-Methyl- 5-tetrazolyl thicxjruppe , ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegcbonen·-

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falls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende SuIfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z.B. als Nieder alkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy- oder Phenyloxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder

TTT T TT

Brom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jede der Gruppe RjR¹ und R¹¹¹ für Niederalkyl, z.B.

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Methyl stehen.

Solche Äcylreste Ac sind z.B. Formyl,,Cyclopenty1-

carbonyl, a-rAminocyclopentylcarbonyl oder ct-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B.

gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbaraoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe) , 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl~4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl~4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl-^isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Mcthylthioacetyl, ButylthioucGtyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacotyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacctyl oder 5~Arnino-5~carboxyl-vaieryl (mit gegebonenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz~, oder in Ester-, wie Niedernlkyl-, z.B.

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Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbony!acetyl, N-Phenylcarbamoyl- acetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan~3,3~dimethyl~ acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl^ a-Azido-phenyl- acetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, ζ.Β» v^ie angegeben, substituierter Aminogruppen Phenacylcarbonyl_f Phenylo3cyacetyl, 4-Trifluor- methyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl^ Bromphenylthxoacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl„ cc-Aethoxy-phenylacetyl, a-Methoxy~3,4~äichlor-pheny!acetyl, α-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphe= nylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy~phenylg3.ycyl oder 3,5-Sichlor-4-hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben , substituiert sein kann), ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B., wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppo), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-CyanphenyD-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl_# 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumace- tyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppej, 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, a-Carboxy-2-thicnylacetyl oder a-Carboxy-3-thicnyl·- acetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thicnylace- tyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3-thionylacetyl

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-;s e ben, s ub ξ eic u ι e r -

(oegebeneni:ally ϊ.\~.ΐ< :-,A>r la oha,: -w «.»--. Arninogrupre) , ß~v :λ.·".·_- chenylae^yi (gegebenenfalls mit, • ·;. wie dl?' f^rhoxylgrui^e, funktionell abgewandelter Sulfo 3.: uppe) , 3--'fhienylacetyl_t 2-F-rylaceUyI, 1-lmidazolylacetyl, l-Tetrazolylacetyi, 3-Methy'.--2~Xinidazo:Lylth.i.oacetyl, 1,2,4-Triazol"3-yIthinr.-:.-v-r, 1, 1, '3,4--Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-i, ΐ.^-ΐηΐεν:¹::--..-.όΓ· v-ylthioacetyl,

3_S

fcln .le.'t.chl- abspaltbarer Λ■."-."/λ:. ..-..it Ac, insbesondere eines /ohlt^sK^re^sl^eiLers, ;·.-■;. .Li' >;rsttr Linie ein durch Heäv'htiOi::- z,f', hs'„hi Be h a ru ?.:.·-. j:o ' ein-a-i choivtische.-; Reeuktioa&iuit'-til, Oi?^£r durch SäureV.-ah-L aiung, z.B. mit TritlMcressigsEure, abFpaltbarer k:\flr-·.?.-v eir;cs Balbesters der Koh lensäura. vr-.e ein_? vor zu·:? 3^3.""..VC: αϊ α ;-tallur»g mehrf'ach vo.vzv.'cigter oder durch Acylcctr.oorjyi-, insbesondere Een^oylreste, oder ils ß--S'tc),.lung durch Halogenatome sub- sii tv\iex L er Ni. erler alkoxy cr> rbony 1 res t _c ζ , B, ter t. -- Bu ty loxycarbony 1, ter t, - Pen« y loxycarbony 1, Pher: acy loxycarbony 1, 2, 2,2~Trichloräthoxycarbor.yl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gcgebenenfalls substituiertes PhenylniederalV.dxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die α-Stellung vor zugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxy-

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carbonyl oder'α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Furylnioderalkoxy carbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.'

A b

Eine durch die beiden Reste R. und R gebildete

bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.

A b

Ein weiterer, durch die Gruppen R₁ und R- gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltener, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo-3-aza~l, 4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethy 1-2-phenyl.- 1-oxo-3-aü^- 1,4-butylen.

Ein organischer Rest R_?/ welcher zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für einen 2-Halogen-niederalkylrest R~, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbnre veresterte Carboxylgruppe und iet z.B. 2,2,2-Trichlor-

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äthyl oder 2-Jodäthyl, ferner 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, die sich leicht in letzteres überführen lassen.

A
Eine weitere Gruppe R , die zusammen mit der -C(=0)-

O-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe R , worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl.

A C

Die Gruppe R_ kann auch den Rest R_? darstellen,

welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der ~C(=0)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein solcher Arylrest enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste Ro sind in erster Linie 3- oder 4-MethoxybcnzyJ., 3, 5-Dimethoxy -benzyl, 2~Nitrobenzyl oder 4 , £">~Dimethoxy-2-nitro-benzyl.

2ine Gruppe '<„ kann auch den Roüt R,, darstellen, eier

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zusammen mit der -C(=0)~0-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rost R₅ ist in erster Linie eine Melhylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Koh3env/asse: Stoffreste polysubstiLuiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycyclaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff-• oder Schwefelatom darstellende Ringßlied bedeutet.

• Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen R_ sind z.B. tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclisahe Gruppe enthaltende Methylgruppe R» z.B. 4-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxy-benzyl, bzw. 2-Furyl ist. Ein polycycloalxphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Methylgruppe R ein, vorzugsweise dreifach verzv/eigtes Ringglied darstellt, ist z.B."Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest R^ ist 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihyclro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge..

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Der Rost R_ kann auch einen Rest R^ darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R^ ist vorzugsweise ein mit der -C (=O)-O~Gruppierur.g einen aktivierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylnicderalkyl, z.B. 4-Nitrobenzyi, Polyhalogenphenyl, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyl oder 2,3,4,5,6—Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z.B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.

Die Gruppe R kann auch einen, zusammen mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R₂ darstellen, und ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter a-Arylniederalkylrest, wie Benzyl, 4-Methoxy-benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 4,4-Dimethoxybenzhydryl.

Die Gruppe R kann auch einen, zusammen mit der Carboxy!gruppierung -C(=0)-0- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest Rl , in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl, darstellen.

Ein Silyl- oder Stannylrest R^ enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloali-

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phatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalky1-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in .erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstanr.yl, z.B. Tri-n-buty!stannyl dar,

Ein zusammen mit άαί. -C(=O)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acylrest ist z.B. der Aeylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I, in welchen R_ für Wasserstoff steht und in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, 2.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie /immoniunisalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cyclonliphatischaliphatische und araliphatische primäre, sekundäre cdor tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niedci— alkylamine, z.B. TriUthylamin, Hydroxy-niederalkyl amino, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amiη oder

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Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-AminobenEoesäure-2-diäthylaminoa'thylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzy!amine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen von Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z.B. R. und R₁ für Viasserstoff stehen oder die in einem Rest R. und R. eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I, worin Rp für Wasserstoff steht, und in denen R. und R Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest R₁ und R₁ eine basische Gruppe enthalten, können auch in Form eines inneren Salzes, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet wer-. den. Verbindungen der Formel I, worin R^ für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-.penam-3-carbonsäure- oder 7-Aminö-ceph-3-em-4-carboni;äu-

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9 9 9 9 R R 7

fur Wasserreverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R stoff stehen, und R₀ Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest R₀ bedeutet, und in denen sich die Doppelbindung in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aurenis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien wirksam. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.

Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Scellung einnimmt, und R₁, R₁ und R₂ die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen hat, oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4-Stellung einnimmt und die Reste R₁ und R₁ für Wasserstoff stehen oder R eine vom obgenannten Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und R₁ für Wasserstoff steht, oder RV und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R für Wasserstoff steht, oder R₁ und R₁ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R₀ für einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R₂ darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher

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Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die όί pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Besonders wertvoll sind Ceph-3-em-verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, .halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologfisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6-At?ino-penicillansäure- oder V-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, R, für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen Rest R₂, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, bei« Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder sehwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese, fiber fühlbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, und z.B. Trimethylsilyl, tert.-Butyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, Phenacyl, ^-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimcthoxy-dipheny.!methyl, 4-Nitrobenzyl oder Acetonyl darstellt, sowie die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

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In erster Linie steht in einer Ceph-3-em-, sowie Ceph-2-em-Verbindung der Formel I R?' für Wasserstoff oder einen, in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Aminopenaitt-3-carbonsäure- oder T-Amino-ceph-S-em^-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-pheny!acetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, 5-Amino-5-carboxy-valeryl_f n-Butylthioacetyl oder Allylthioacetyl, und insbesondere Phenylacetyl oder Phenyloxyacety 1, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph~3-•em~4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie

Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl oder 2-Thienylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor_#substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy- , 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgrup'pe, z.B. Ureido-

3
carbonyl oder N -Trichlormethylureidocarbonyl, oder

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eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbcm^l^Äp-^ ' pe z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbestors, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyl- '

oxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carba-I

moyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7-Aminogruppe durch eine,

Methylengruppe

gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl , elithaTtendeYverbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder l-Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe) , ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe) , ct-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere einer Acyloxygrup-

20 9850/ T 19.6 ο,,,β,κΜ. INSPECTED

pe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim deln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl bedeutet), z.B. für einen Acylrest der Formel IA, ferner für einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacylcarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder in letzteres überführbaren 2-Bromäthoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, und R„ stellt Wasserstoff oder einen Rest R_ dar, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder, vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen, hydrolytisch, ferner hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkylreste poly substituier tos Methyl, insbesondere tert.-Butyl oder Di-

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phenylmethyl, sowie 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, sowie Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, R- Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

Ii
Ar—CH—C— (Ia)

bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und worin R für Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, wie Acylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamxno, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2-Bromäthoxycarbonylamino oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, verestertes Carboxy, wie Diphenylmethoxycarbonyl, oder Acyloxy, z.B. tert,-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, steht, oder worin R die Acylgruppe der Formel Ia bedeutet, in welcher Ar die obige Bedeutung hat, und R ei.ae Aminogruppe

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darstellt, die mit R₁, welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R₃ für Wasserstoff, a-polyverzweigtes Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, 2-Eialogen-nieder- _t alkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, z.B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl steht, und worin sich die Doppelbindung des Cephemrings vorzugsweise in 3,4-Stellung, aber auch in 2,3-Stellung befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man die Verbindungen der Formel I erhalten kann, wenn man in einer 3-Formyl-cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel

(II)

CHO

O=CJ—0—R

die in 2,3- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthält, oder in einem 1-Oxyd einer Ceph-3-em-verbindung der Formel II die Formylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn er-

φ wünscht, in einer erhältlichen Verbindung eine Aminoschutz-

A

cn gruppe R. abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene ο -*-

_^ Verbindung der Formel I in eine andere der Formel I überführt,

CO und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindunq mit salzen

bildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder',

wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht

eine Aminoschutzgruppe R₀ insbesondere für eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy- oder Carboxygruppen, z.B. durch Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können, und R. für Wasserstoff, während R in erster Linie, insbesondere in Ceph-3-em-Ausgangsstoffen, einen, mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte, vorzugsweise eine unter milden Bedingungen spaltbare verester-

A
te Carboxylgruppe bildenden Rest R darstellt. Vorzugsweise

a
steht R₉ für den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols, wie eines, gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthaltenden Methanols; dieser enthält als Substituenten in erster Linie drei Reste aliphatischen Charakters oder 1 bis 3, vorzugsweise 2 Reste aromatischen Charakters, R_ stellt in erster Linie einen gegebenenfalls substitμierten, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Diphenylmethylrest, z.B. Benzhydryl oder 4,4'-Dimethoxy-benzhydryl dar, kann aber auch einen gegebenenfalls geeignet substituierten Benzylrest darstellen. Der Rest eines sterisch gehinderten Alkohols kann auch derjenige eines a-polyverzweigten Niederalkanols, z.B. eine tert.-Butylgruppe oder eines gegebenenfalls Endobrücken enthaltenden Cycloalkanols oder Cycloalkenols darstellen; solche Reste sind

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z.B. Adamantylgruppen, wie 1-Adamantyl. Vorzugsweise sind freie funktioneile Gruppen in einer Aminoschutzgruppe R, und/oder in einem Acylrest R, und/oder in einer Carboxylschutzgruppe R in an sich bekannter Weise geschützt.

Der Ersatz der Formylgruppe durch Wasserstoff in einem Ausgangsmaterial der Formel II wird durch Decarbonyllieren vorgenommen. Diese Reaktion wird in erster Linie durch Behandeln des letzteren mit einem Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Schwermetallkomplex durchgeführt. Solche Schwermetallkomplexe sind inobesondere Platinmetall-Komplexe, wobei man unter einem Platinmetall ausser Platin z.B. Iridium oder Rhodium, ferner auch Palladium und Osmium versteht. Ein Kohlenmonoxydaufnehmender Platinmetallkomplex enthält vorzugsweise organische Liganden, wobei diese ausser durch ein Kohlenstoffatom auch durch ein Heteroatom, insbesondere ein Phosphoratom , über die Nebenvalenzen (welche nicht-kovalente Bindungen bilden) des Platinmetallatoms mit diesem verbunden sein können. Der Komplex kann ausser diesen organischen Liganden noch über die Hauptvalenzen (d.h. kovalent gebundene) Substituenten, wie Heteroatome, insbesondere Halogen-, wie Chloratome, oder Carbonylgruppen enthalten. Kohlenmonoxyd-aufnehmende Platinmetallkomplexe dieser Art vermögen Kohlenmonoxyd via Hauptvalenzen, d.h. in kovalenter Bindung, aufzunehmen.

Als Platinmetallkomplexe verwendet man z.B. phosphorhaltige Platinmetallkomplexe, in erster Linie Phosphin-Platinmetall-Komplexe, welche ein, zwei oder mehrere Phosphine enthalten. Diese Phosphine enthalten als Substituenten vorzugsweise gegobenenfallo substituierte aliphatische, cycloalipha-

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tische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie Niederalkyl, z.B. η-Butyl, oder insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl, als Substituenten. Ausser den phosphorhaltigen Teilen, z.B. den Phosphinen, können die Platinmetallkomplexe weitere organische Liganden, insbesondere solche, die einen, zwei oder mehrere phosphorhaltige Liganden, wie Phosphine, in einem bestehenden phosphorhaltigen Platinmetall-Komplex ersetzen können, z.B. geeignete Nitrile, wie Acetonitril, in nichtkovalenter Bindung mit dem Metallatom, und/oder Halogenatome, z.B. Chlor, oder Carbonylgruppen in kovalenter Bindung mit dem Metallatom aufweisen.

Vorzugsweise verwendet man Bis-trisubstituiertes phosphin-platinhalogenide, Bis-trisubstituiertes Phosphincarbonyliridiumhalogenide oder Tris-trisubstituiertes Phosphin-iridiumhalogenide, in erster Linie Tris-trisubstituierte Phosphin-rhodiumhalogenide, worin die Substituenten des Phosphins vorzugsweise Niederalkyl, z.B. n-Butyl, und in erster Linie Phenyl darstellen, und die Halogenide in erster Linie Chloride sind. Solche Phosphinplatinmetall-Komplexe, welche Kohlenmonoxyd in kovalenter Bindung aufzunehmen vermögen, sind z.B. Bis-triphenylphosphin-platin-II-chlorid [(C-Hj₀P]₀PtCl oder Bis-triphenyl- ^{r c} 6 5 3 2 2

phosphin-carbonyliridium-ll-chlorid HC₆H₅I₃P]₂ Ir(CO)Cl, sowie Tris-triphenylphosphin-iridium-I-chlorid [(C_f.H_r) P]₃ IrCl, in erster Linie aber Tris-triphenyl-phosphin-rhodium-I-chlorid [ (C,H ) P] RhCl.

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Wenn erwünscht oder notwendig,kann die Decarbonylierung mit den obgenannten Schwermetallkomplexen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren oder Aktivierungsmitteln, z.B. Lewissäure, wie Bortrifluorid (das man z.B. zusammen mit dem Bis-triphenylphosphin-platinchlorid verwenden kann), ferner eines Perchlorats, wie Alkalxmetallperchlorats, z.B. Natriumperchlorat (das man z.B. zusammen mit Bis-triphenylphosphin-carbonyliridiumchlorid verwenden kann), durchgeführt werden.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, insbesondere von Kohlenwasserstoffen, wie aliphatischen oder cycloaliphatischen, insbesondere aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Chlorkohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid oder Chlorbenzol, Aethern, wie aliphatischen, cycloalipha tischen oder aromatischen, ferner gemischten Aethern, z.B. Di-n-butyläther, Dioxan, Diphenyläther oder Anisol, Nitrilen, wie aliphatischen oder aromatischen Nitrilen, z.B. Acetonitril oder. Benzonitril, oder Ketonen, insbesondere aliphatischen Ketonen, wie Niederalkanonen, z.B. Aceton, Aethylmethylketon oder Isobutylmethylketon, oder Gemischen von solchen Lösungsmitteln. Dabei wird die Reaktion unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei etwa 10 C bis etwa 150 C, wie bei etwa 40 C bis etwa 120 C, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

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Im erfindungsgemässen Verfahren können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelie Gruppen in den Ausgangsstoffen, z.B. freie Hydroxy-, Merciipl.o- und Aminogruppen, z.B. durch Acylieren, Tritylicren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl.' Sililierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Amino-

A b
schutzgruppe R, bzw. R , insbesondere eine leicht abspaltbare Acy.

gruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure unc; eir.o 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl-, 2-Jodäthoxycarbonyl- oder Pher.-acyloxycarbony.!gruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrc::_:- II--verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines', zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierehden Wasserstoff erzeugenden, Weisserstoff-abgebenden Kittels, vorzugsv;eise von v/asserhaltiger Essigsäure, abgespalten v/erden. Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung dor Pormol I, worin eine Carboxylgruppe -C(-O)-O-R vorzugsweise eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Si lylierur.g odor Stannylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeignete;: organischen Halogemjilicum- odor Halogcn-ziv.n-IV-verbindur.::,

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wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-bütyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe R. oder R^, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, . Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säur rehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpetahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorxd, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diarnins, wie eines Triniedcralkyl-amins, z.B, Trimethyl-, Triäthyl· oder Aethyldiisopropylaniin, ferner eines N,N,N ' ,N '-Tetranieder-

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alkyl-niederalkylendiamins, 2.B. Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyl-l,5-pentylen-diarein oder Ν,Ν,Ν' ,N'-Tetrainethyl-l^-hexyldiamin, eines mono- oder !acyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenarains, z.B. N-Methy!-piperidin oder N-Methy1-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-"pyrrolo[l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclcnonenj DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-aniiins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base_ä wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie . eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchloridj vorgenommen. Dabai kann man ungefähr äquimolare Mengen des Irnidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei' Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 7 5 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Da.s Imidhnl ogenidprodukt, wolchec man üblicherweise ohne Isolierung v/eitervcrarbeitf;t, wird vorfahrcnrjgernäss

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mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder· zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichloräthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol..Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa 10 C.

Das Iminoatherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organisches Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

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Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhaftervcise ohne Isolieren der Imidhalcgenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbeondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide-Reste R^ und R^ Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R^ und R, Acylgruppen darstellen, kann .eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

A b

In einer Verbindung der Formel I, worin R. und R. zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe tibergeführt werden.

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Ά
Gewisse Acylreste R, einer Acylaminogruppierung in

erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino—5-carboxy-valerylrest, worin die Carboxyl- und/oder die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im

A
5-Ämino-5-carboxy-valerylrest R, die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R, vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden,

Eine Formylgruppe R, kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

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Eine Triarylraetlv/l-_f wie die Trity!gruppe R kann z,Is. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden. In einer Verbindung aer Formel I, worin R und R₁ Wasserstoff darstellen, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acyiierungsmethoden_f z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Chlorameisensäure-niederalkyl-, wie -äthylestern, oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten NjN-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten Ν,Ν-Diacylamin, wie einem N,N-di~ acylierten Anilin, acyliert werden, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimides wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z.B. von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenenfalls auch von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, ausgehen kann.

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem

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man eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R, für Wasserstoff stehen, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, umsetzt, die entstandene Schiffsche Base z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäur edihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl) - bzw. N-(Haiogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, r..B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapt dimethylimidazol, oder Metallsalze«, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R. eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycy!gruppe, wie Phenylglycyl, und R, Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R^A und R zusammen einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten S-Oxo-l^-diaza-cyclopentylrest darstellt.

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In beiden Reaktionsteilnehmerη können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino- oder Carboxylgruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z.B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, bzw. in Form von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonylin eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse solche geschützten Gruppen spalten.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem·Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.

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In einer Verbindung der Formel I, worin R^ und R für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethy!gruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si-IyI- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierteh, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin, (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-{tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegenchrift 67/17107).

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In einer verfahrengemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Gruppe der Formel -C(=O)-O-R , worin R für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyldiaza-niederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen SuI-fonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht,

•im

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vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, **ie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Hiederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung

der Formel -C(=0)-CKR₅ in eine andere Gruppe dieser Formel Obergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl der Formel -Ct=O)-O-R^ durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

Durch organische Silyl- oder Stannylgruppen geschützte Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R_ für Wasserstoff steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit- einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Kr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R^ darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art dos veresterndon Restes R₃, in die freie Carboxylgruppe übergeführt

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werden, eine Gruppierung der Formel -Ci=O)-OR^ oder -C(=O)-OR z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines V7asserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden V'asserstoff zu erzeugen 'vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(=0)-OR ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine Gruppierung der Formel -C(O)-OR₂, z.B. durch Bestrahlen, vorzus-

weise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem

ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 πιμ, wenn R z.B. exnen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5~Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht arbeitet, z.B. über 290 ΐημ,'wenn R₂ z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine Gruppierung -C(=O)-OR₂ z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, v/ie Phenol oder Anisol, eine Gruppierung -C(=0)~0R durch Hydrolyse, z:B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwachbasischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einera wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung -C(=0)~0R„

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durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Ferner kann man abgewandelte funktioneile Gruppen, wie acylierte Aminogruppen oder veresterte Carboxygruppan, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen oder freie funktioneile Gruppen, wie Amino- oder Carboxygruppen, nach an sich bekannten Verfahren funktionell abwandeln, z.B. Acylieren bzw. Verestern, bzw. substituieren. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R. eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen.

Ferner kann man erfindungsgemäss erhältliche Ceph-2-em-Verbindungen »in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ceph-3-em-Verbindungen überführen, wobei man Ceph-2-em-Verbindungen der Formel I einsetzen kann, in welchen die Gruppierung der Formel -C(=0)-0-R₂ eine freie oder geschützte, in erster Linie veresterte oder als gemischte Anhydridgruppierung vorliegende Carboxylgruppe darstellt, oder

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;^:: 2 2 3 6 6 7 - 54 -

ν.·α-i: \ ä solche geschützte Carboxylgruppe während der Reak-■Uic"- :;i.bildet werden kann.

So kann man Ceph-2-em-Verbindungen der Formel I isomerisieren, Indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende Ceph-3-em-Verbindung isoliert. Geeignete Isomerisierungsmxttel sind s.B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z.B. solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederal'ky!aniline, z.B. N,N-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylaniiir..- oder tertiäre aliphatisch^, azacycloaliphatische oder arallphatische Basen/ wie Ν/Ν,ΐί-Triniederalkylaraine, z.B. KfKfN-Trimethylariin, N,N-Dir:iethyl-N-äthyla:r.in, N/N/K-Triäthylamin oder Ν,Ιί,ϊί-Diisopropyl-N-äthylaniin, N-K'iederalkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl-piperidin, oder W-

Phenyl-niederalkyl~N,N-diniederalkyl-amine, z.B. K-Benzyl-ΙΙ,Κ-dirnethylanin, sov;ie Gemische dcivon, wie das Gemisch einer )li\so.

vom Pyriäintyp und eines H,N,H-Tri-niederalkylanins, z.B. pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalinetall" oder Ammoniumsalze von Kiederalkancarbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthylarivr.oniu.T acetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sov/ie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet v/erden.

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Die obige Isomerisierung mit basischen Kitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -Chlorids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essig-Sciureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogeniertcn, z.B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatische!! oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgcmisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Rasen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorfcuyewcico in einem Temperaturboreich von etwa -30°C bis etwa +1OO°C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/ oder in einem geschlossenen Gefäss«

Die so erhältlichen Ceph-3-em-verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen Ceph-2-em-verbindungen abtrennen.

Die Isomerisierung von Ceph-2-em-verbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, wenn man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden Ceph-3-em-verbindungen reduziert.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von Ceph-2-em-verbindungen kommen anorganische

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Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskons tante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von

Wasserstoffperoxyd reit' katalytischen "engen einer Säure mit

-5 einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen/ z.B. 1-2S und weniger, aber auch grössere Kengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die !Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluorescicjüäure.

Die objße Oxydation kann in Gecenwart von Geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation

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mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer

-5

Dissoziationskonstante von wenigstens 10 katalysiert v/erden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trif luoressigsäure. Ueblicherwei.se verwendet -man mindestens äquirnolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Uebercchuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Ueberschüsse, d.h. bis zur 10-fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +1OO C, vorzugsv-Oise von etwa -10 C bis etwa +40 C durchgeführt.

In den so erhältlichen 1-Oxyden von Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen R.., R₁ und R die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen R., R und/oder R_ • innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und /3-1-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.

Die Reduktion der 1-Oxyde von Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels,■durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edclinetallkatalysatoren verwendet worden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten und die man gegebenen-

209850/1196 ^{8ÄD mmmi}

falls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohleoder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupferoder Mangankationen, welche in Forn von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-Il-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliurndithionit, Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen und phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechende Phosphor-Schwefelvcrbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatisch© Koste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Tripheny!phosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenyli^hosphinigsauremethy!ester, Diplienyl^-hlorphospliin, Phenyldichlorphosphin, Kenzolphosplionigsäuredincthylostcr, Butiinphosphonicisäurcir-^thy los tor, Phosphor i cjSfiu ro tr iphcnyl es tor, Phocphorigcclurotriincthylcstcr,

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SAD ORlGiNAL

Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende HaIogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciuinatoin gebundenes Viasserstoff atom auf v/eis en und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod_# auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Tri chlor si lan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Diiaethylchlorsilan, etc. ; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlorirtethylen~N,N-diäthyliminiuinchlorid oder K-Chlorir.ethylen-pyrDrolidiniminiumchlorid; und komplexe l-ietallhydride, v?ie Katriuihborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-11-chlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet v;erden, welche selber nicht Lev/issäuren-Eigenschaften aufweisen, d.h. die •in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalentcn Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der kcitalytischen Reduktion eingoset'/t v/erden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, forner Schwefel-, Phosphor- oder Silicium-

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halogenide nit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlcrid, Essigsäurechlorid oder -broinid, Chloressigsäurechlorid, Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsaurechlorid, Methansulfonsä.urochlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dirnethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Ausv;ahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die V7ahl des Reduktionsmittels bestiinint wird, so z.B. Hiederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und JJssigßäureäthy!ester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B.· Benzol, Methylcnchlorid, Chloroform ode:: HitroiTiethan, geeignete Säurederivate, v/ie l-Jicderiilkancarbonsäurcester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthy!ester oder /vcetonitril, oder.Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dime thy If orinairo'.d oder Hcxarnethylphor.phornnid, Aether, z.B. Di-

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ei thylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Diir.ethyl-Eulfon oder Tetrair.ethylensulfon, etc., zusammen irtit den chemischen Reduktionsmitteln, v.'obei diese Lösungsmittel vorzugsv.'eise kein Kasser enthalten. Dabei arbeitet man gevöhnlicherv/eise bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 100 C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen viktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt v/erden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der cc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbin-

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düngen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise., gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diasteroisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die reatlischen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden die Ceph-2-em-Verbindungen der Formel

^x CH-—GH CH

I I H (iß) ,

O=C E CH

O=C—0—R

worin R , R₁ und R_ die oben gegebenen, insbesondere die bevorzugten Bedeutungen haben, und in erster Linie diejenigen Verbindungen der Formel Ib, worin R. Wasserstoff darstellt, R Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel Ia darstellt, worin Ar und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R₁ die Acylgruppe der Formel la bedeutet, in welcher Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R,, welches für Methylen oder Isopfopyliden steht, verbunden ist, und R_ Wasserstoff, tert.-Butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl, 2-Bromäthyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl, ferner Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z.B. die Ausgangsstoffe der Formel II nach dem in der holländischen Auslegeschrift

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Nr. 68.15631 beschriebenen Verfahren erhalten, z.B. indem man in einer Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung der Formel

(III)

0=0—0—R

worin R vorzugsweise für Wasserstoff steht, die Acetyloxymethylgruppe, z.B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacterium subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, diese zu einer Formylgruppe oxydiert, und, wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung ein Wasserstoffatom R durch einen geeigneten organischen Rest ersetzt. Die Oxydation kann z.B. nach dem im USA-Patent Nr. 3 351 596 beschriebenen Verfahren, d.h. durch Behandeln mit oxydierenden Metallverbindungen, wie -oxyden,-z.B. Chromtrioxyd oder Mangandioxyd, ferner mit 2, 3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, oder vorteilhafterweise durch Behandeln mit aliphatischen Sulfoxyden, wie Dxniederalkylsulfoxyden, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylenaulfoxyden, z.B. Tetramethylensulfoxyd, in Gegenwart von aliphatischen Carbonsäurean-

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hydriden, z.B. Essigsäureanhydrid, vorzugsweise unter Verwendung eines Ueberschusses des Sulfoxyds und einer, verglichen mit dem SuIfoxyd, äquimolaren Menge des Anhydrids, und bei Temperaturen von etwa -50°C bis etwa +70°C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.

Die Ceph-2-em-Ausgangsstoffe der Formel II kann man auch totalsynthetisch, z.B. nach der in den österreichischen Patenten Nr. 263 768 und 264 537 beschriebenen Methode erhalten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die l~Oxyde von Verbindungen der Formel I₁ worin die Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung steht, und in welcher R , R und R die oben gemachten, insbesondere die bevorzugten Bedeutungen haben, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Die in der erfindungsgemässen Reaktion einzusetzenden Kohlenmonoxyd-aufnelimenden Schwermetallkomplexe können in an sich bekannter Weise hergestellt v/erden, z.B. indem man die entsprechenden Schwermetallhalogenide, wie Rhodiumchlorid oder Iridiumchlorid, gegebenenfalls in Form von Hydraten, mit einem Phosphin, wie Triphony!phosphin, vorzugsweise mit einem Uoberschuss eines Phosphins, in Gcgenweirt eines geeigneten Lösungsmittels, wie oinos Niedoralkanols, z.B. Aethanol, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur umsetzt; üblicherweise kann der gewünschte Komplex in kristalliner Form erhalten v/erden.

Die Erfindung wird in don nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die TemperaLuron r;ind in Cclaiusgradon angegeben.

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Beispiel 1: -

Eine unter Erwärmen hergestellte Lösung von 1,088 g S-Formyl-Tß-phenylacetylamino-ceph-S-em-^carbonsäurediphenylmethylester in 150 ml absolutem Benzol wird mit 2,0 g Tristriphenylphosphinrhodium-I-chlorid versetzt; die goldgelbe Lösung färbt sich braun und wird während einer Stunde bei 7 5-80 gerührt. Man lässt während 16 Stunden stehen, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen; der nadeiförmige, gelbe Kristallniederschlag wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert und an 150 g Silikagel (mit 5% Wasser desaktiviert und in einem l:l-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid aufgeschlämmt) chromatographiert. Mit dem l:l-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Nebenprodukte, u.a. Triphenylphosphin,ausgewaschen und der 70-Phenylacetylamino-ceph-S-em-^-carbonsäure-dipheny line thy lester mit Methylenchlorid eluiert. Das leicht bräunliche,schaumartige Material wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther, verdünnt mit Cyclohexan kristallisiert und in Form von fast farblosen, verfilzten Nadeln erhalten, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch und nach 18-stündigem Trocknen bei 35 im Hochvakuum bei 163,5-164,5 schmelzen? ία] = +30 _+ 1 (c = O,S68 in Dioxan) ; Dünnschicht-

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chromatogramm (Silikagel; Identifikation im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf = 0,55 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf β 0,35 (System: Toluol/Aceton 9:1) und Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: X β 258 ταμ {£ - 6¹IOO) und X . = 240 mp {£ = max ■ mxn

5250) (in Methylenchlorid) und X = 259 mp (<£ = 6050) und X . = 239 πιμ (£ = 4950) (in 95%-igem wässrigem Aethanol) ; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,90μ, 5,57μ, 5,76μ, 5,91μ, 6,Ο9μ, 6,66μ, 7,13μ, 8,12μ, 8,63μ, 9,07μ, 1Ο,43μ und 12,22μ (in Methylenchlorid) und 3,Ο1μ, 5,60μ, 5,82μ, 6,04μ; 6,08μ (Schulter), 6,51p,und 7,13μ (in Mineralöl).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxy™ methyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carboiisäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes von 3-Acetyloxymethyl-7i3-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure m: Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacterium subtilis. Stamm ATCC 6633, und nachfolgender Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen,

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über Magnesiumsulfat getrocknet und vereinigt, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt das Konzentrat mit einem Ueberschuss einer Diphenyldiazomethanlösung in Diäthylather, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann die ausgefallenen körnigen Kristalle ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur bei 4 stehen gelassen. Der als Niederschlag erhältliche 3-Hydroxymethyl-Tß-phenylacetylamino-ceph-S-em-^-carbonsäure- diphenylmethylester wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet; nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 176-176,5 (unkorr.); [α] = -6 ± 1 (c = 1,231 in Chloroform); Dünnschichtchroma-

JJ *

togramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder Ultraviolettlicht bei 254 mp): Rf = 0,27 (System: Chloroform/Aceton 4:1); Rf S= 0,20 (System: Toluol/Aceton 3:1); und Rf = 0,53 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).

Eine Lösung von 0,2 g 4-Hydroxymethyl-7/3-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 5 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft die grünlich-braune Reaktionslösung im Hoch-vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Toluol und dampft die Lösung erneut zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird

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in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an einer Säule aus 10 g Silicagel (Zusatz von 5 % Wasser) chromatogr.aphiert. Der S-Formyl^ß-phenylacetylamino-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid eluiert. Die dünnschichtchromatographxsch einheitlichen Fraktionen werden in Methylenchlorid gelöst und in der Wärme mit Cyclohexan versetzt, wobei sich ein gallertiger Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mit Diäthyläther und Pentan gewaschen und · ■ auf der Nutsche getrocknet. Das so erhaltene hellgelbe Pulver schmilzt bei 123-125 .(unkorr.). Zur Analyse wird das Produkt im Hochvakuum während 20 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet; es enthält laut Kernresonanzspektrum noch ca. 1/5 Mol Cyclohexan; Infrarotspektrum: charakteristische Banden bei 2,90μ, 3,39μ, 5,54μ, 5,77μ, 5,91μ (Schulter), 5,97μ, 6,22μ, 6,68μ, 7,28μ und 8,16μ (in Methylenchlorid), und bei 3,02μ, 5,54μ, 5,77μ, 5,89μ, 6,Ο2μ, 6,23μ, 6,5Ομ und 8,Ο2μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% iVethanol) : λ = 310 πιμ (£ = 9^f25O) und ^_min = 255 ΐημ (£ = 4'950); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Nachweis mit Ultraviolettlicht bei 254 πιμ): Rf = 0,75 (Sy stem: Essigsäureäthylester/Toluol 1:1).

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Beispiel 2:

Eine Lösung von 1,05 g S-Formyl-^ß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 250 ml absolutem entgastem Benzol wird unter Argon mit 1,87 g Tris-tripheny!phosphin-rhodiumchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird nach zweistündigem Erwärmen auf 70 und 5V2 Stunden bei Rückflusstemperatur während 16 Stunden stehengelassen. Ein feiner Niederschlag wird abfiltriert; das Filtrat wird mit Kohlenmonoxyd begast, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen. Nach 20-minütigem Stehen bei 4 wird der zitronengelbe Niederschlag, enthaltend Bis-triphenylphosphin-carbonylrhodiumchlorid, abfiltriert, mit Pentan gewaschen und getrocknet. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und an 75 g Silicagel chromatographiert. Der dünnschichtchromatographisch reine, amorphe 78-Phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid eluiert; mit einem 3:7-Gemisch von Toluol und Methylenchlorid wird unverändertes Ausgangsmaterial eluiert.

Das Analysenprodukt des 70-Phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters wird nochmals mittels Chromatographie an Silicagel gereinigt, aus Dioxan lyophilisiert und während 30 Stunden im Hochvakuum bei Raumtem-

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peratur getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Platten; Entwickeln mit Joddampf; Identifikation mit Ultraviolettlicht mit λ 254πιμ) : Rf = 0,53 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,75 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf = 0,73 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) , Rf = 0,56 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 2:1) und Rf = 0,36 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: λ ^{= 248 m}H (£ = ^52OO> ^und λ™ά« ^{= 242 111}J-¹ (£ = ^5O5°) <ⁱⁿ

ItIxXi

95% wässrigem Aethanol) , und ^\ = 247 ταμ {£ = 5300) und

max

X . = 243 mu [£ = 5'25O) (in Methylenchlorid); Infrarotmxn

absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4.92μ, 5.62μ, 5.72μ, 5.93μ, 6.23μ, 6.64μ, 6.68μ, 6.88μ, 7.16μ, 7.58μ, 8.14μ, 8.35μ, 8.50μ, 8.65μ und 1Ο.18μ,

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Aufschlämmung von 3,40 g 3-Acetyloxymethy1-73-phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure in 70 ml destilliertem Wasser wird unter Rühren mit einem Vibromischer bis zum pH-Wert von 7.3 mit 1-n. wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Lösung wird im Thermostatenbad auf erwärmt und mit 0,4 g des Zell-Lyophilisats aus Bacillus subtilis ATCC 6633 in 3 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1-n. wässriger Natriumhydroxydlösung konstant auf 7,4 gehalten; nach etwa 2-^2 Stunden ist die Hälfte des theoretischen Natriumhydroxydverbrauchs erreicht. Man lässt ausreagieren, bis keine Lauge mehr verbraucht wird,

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und der pH-Wert der Reaktionslösung sich auch nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur nicht mehr verändert. Man überschichtet mit 300 ml gekühltem Essigsäureäthylester und säuert unter gutem Rühren mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an. Die wässrige Phase wird nach der Trennung der Schichten mit Natriumchlorid gesättigt und mit zwei weiteren Portionen von je 250 ml kaltem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit je 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus chromatographisch einheitlicher S-Hydroxymethyl-Tß-phenylacetylamino-ceph^-em^a-carbonsäure, die nach mehrmaligem Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan in Form von weissen nadeiförmigen Kristallen bei 156-156,5 schmilzt.

Eine Lösung von 2,79 g 3-Hydroxymethyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure in 85 ml absolutem Dioxan wird mit 2,29 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon versetzt. Das klare Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei 45 stehengelassen und hierauf während 2 Stunden bei etwa 5° aufbewahrt. Das in kristallinen Plättchen ausgefallene 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-hydrochinon wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung filtriert. Die auf 240 ml verdünnte Essigsäureäthylesterlösung wird unter Kühlen einmal mit 120 ml und

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zweimal mit je 90 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Man wäscht die wässrigen Phasen mit 2 Portionen zu 150 ml Essigsäureäthylester nach, überschichtet sie mit 250 ml eiskaltem Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert unter gutem Rühren mit konzentrierter Phosphorsäure auf 2,1 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 150 ml und 130 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 70 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so ein dünnschichtchromatographisch fast einheitliches, amorphes Produkt, das an 180 g Silicagel chromatographiert wird. Mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester wird die dünnschichtchromatographisch reine 3-Pormyl-7ß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten): Rf = 0,39 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,27 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40:10:40). Aus den unreinen Fraktionen kann durch wiederholte Säulenchromatographie eine weitere Menge des reinen Produkts isoliert werden. Die Substanz kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid unter Einschluss von Methanol, F. 137,5-138,5°; [a]J° = +580 + 1° (c = 1,168 % in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum

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(in 95% Aethanol) : λ = 288 ΐημ (£ = 18'85O) und Λ . =

max mxn

246 ΐημ (£ = 2 Ό75) .

Eine Lösung von 10 g S-Formyl^ß-phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure in 250 ml eines 4:1-Gemisches von Dioxan und Methanol wird mit einer Lösung von 1,5 Mol Aequivalenten Dipheny!diazomethan in Cyclohexan versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die rotviolette Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Methylenchlorid aufgelöst; die Lösung wird in der Wärme mit Cyclohexan verdünnt, und man erhält den 3-Formyl-7j3—phenylacetylamino-ceph-2~em-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in praktisch quantitativer Ausbeute in Form von feinen farblosen, verfilzten Nadeln, F. 175,5-176 (unkorr.,

Zersetzen)? [a]^° - +513° + 1° (c = 1,084 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 80:20) und Rf = 0,58 (System: Toluol/Aceton 65: 35); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% Aethanol): λ = 289 ηιμ (£ = 2O'2OO) und ^_min = 245 ταμ (£ = 2¹IOO) ;

Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.92μ, 3.53μ, 5.59μ, 5.72μ, 5.91μ, 6.34μ, 6.61μ und 6.67μ (in Methylenchlorid) und bei 3.00μ, 5.63μ, 5.76μ, 5.95μ (Doppelbande) , 5.99μ, 6.07μ und 6.58μ (in Mineralöl).

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Beispiel 3:

Eine Lösung von 1,67 g 3-Formyl-7ß-(D-5-diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-n-valeroyl-aminoJ-ceph-S-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 220 ml absolutem, entgastem Benzol wird mit 1,86 g Tris-triphenylphosphin-rhodium-I-chlorid versetzt und unter einer Atmosphäre von Argon während 2 Stunden auf 70 und während 6 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Man spült mit Kohlenmonoxyd, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Das gelbe Bis-triphenylphosphin-carbonylrhodium-I-chlorid wird abfiltriert und das Filtrat an einer Säule aus 150 g Silicagel chromatographiert. Der dünnschichtchromatographisch reine 7/3- (D-S-Diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-n-valeroylamino)-ceph-3—em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid, enthaltend 3-4% Essigsäuremethylester eluiert und aus Dioxan lyophilisiert; Dünnschichtchromatogramm (Silicagelplatten; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,62 (System: Toluol/Aceton 4:1); Rf = 0,80 (System: Toluol/Aceton 2:1) und Rf = 0,79 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Aufschlämmung von 20,0 g 3-Acetyloxymethyl- 7ß- (D-S-carboxy-S-phthaJLimido-n-valeroyl-amino) -ceph-3-em-

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4-carbonsäure in 400 ml destilliertem Wasser wird mit 71
ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Die entstandene Lösung wird nach Zugabe von 0,4 g der Acetylesterase aus Bacillus subtilis ATCC 6633 während 20 Stunden bei 37 unter Konstanthaltung eines pH-Wertes von 7,3 gerührt; die bei der enzymatischen Verseifung freiwerdende Essigsäure wird mit 32 ml 1-n. wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Nach Beendigung der Reaktion gibt man Essigsäureäthylester und, unter Kühlen auf 0 und Rühren, 20%-ige wässrige Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 2,3 zu. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und noch
dreimal mit 300 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Die so erhaltene rohe 7/3- (D-5~Carboxy~5-phthalimido-n-valeroyl-amino)-S-hydroxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure wird in 320 ml Dioxan und 80 ml Methanol aufgenommen, portionenweise mit 18 g Diphenyldiazomethan versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur
Trockne eingedampft und zweimal mit 400 ml Diäthyläther digeriert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 200 g
säuregewaschenem Silicagel chromatographiert; (Säulenchromatographie; Kolonnendurchmesser % 4,-15 cm); es werden Fraktionen zn je 100 ml entnommen, Kan wäscht mit 300 ml Benzol,

300 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 300 ml eines 5:5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester; diese Fraktionen werden verworfen. Mit den nächsten 400 ml des 5:5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird der 7ß- (D-S-Diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-n-valeroyl-amino)-S-hydroxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester eluiert, der nach kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Cyclohexan bei

113-115° schmilzt; [α]?⁰= +5° +1° (c = 1,131 in Chloroform);

Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% Aethanol): λ =

ΙΏ3.Χ

259 ΐημ (£ = 9¹IOO) und λ. = 241 ΐημ (£ = 14 "600); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Jod): Rf = 0,11 (System: Toluol/Aceton 4:1).

Eine Lösung von 0,77 g Iß-(D-5-Diphenylmethoxycarbonyl-5-phthalimido-n-valeroyl-amino)-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxyd und 15 ml Acetanhydrid wird während 6 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Das bräunlichgelbe Reaktionsgemisch wird unter Zusatz von absolutem Toluol im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silicagel chromatographisch gereinigt. Der dünnschxchtchromatographisch reine, amorphe Iß-(S-D-Diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-n-valeroylamino)-S-formyl-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit Methylenchlorid, enthaltend 2-3% Essigsäuremethylester eluiert; die einheitlichen Fraktionen werden

209850 / 1 19G

vereinigt, aus Dioxan lyophilisiert und im Hochvakuum getrocknet : Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90μ, 5.55μ, 5.62μ, 5.74μ, 5.81μ, 5.89μ, 5.93μ, 6.23μ, 6.68μ, 7.2Ομ, 8.16μ, 8.47μ und 9.15μ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder Ultraviolettlicht X_ot-_A )^: Rf = 0,63 (System: Toluol/Aceton 4:1); Rf = 0,84 (System: Toluol/Aceton 2:1) und Rf = 0,82 (System: Toluol/Essigsäureäthy!ester 1:1).

Beispiel 4:

Eine Lösung von 1,25 g Rohkristallisat von 3-Formyl-7/3-[N-tert.-butyloxycartoonyl-D-(α) -phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 250 ml entgastem, absolutem Benzol wird mit 1,86 g Tris-triphenylphosphin-rhodium-I-chlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird unter einer Atmosphäre von Argon während 2 Stunden auf 70 und während 5^/2 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach etwa 30 Minuten scheidet sich ein feinkristalliner Niederschlag ab, der sich im Verlauf von etwa 3 Stunden wieder auflöst. Nach beendeter Reaktion spült man während 10-15 Minuten mit Kohlenmonoxyd und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und während einer Stunde bei etwa 4 stehengelassen. Das zitronengelbe,

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22236G7

kristalline Bis-triphenylphosphin-carbonylrhodium-I-chlorid wird abfiltriert, mit kaltem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Das Filtrat und die Waschlösungen werden eingedampft und durch Säulenchromatographie an Silicagel (Zusatz von 10% Wasser) gereinigt. Der chromatographisch reine 7j3-[N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyll-amino-ceph-S-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit reinem Methylenchlorid eluiert; Nachweis auf Silicagelplatten, Systeme: Toluol/Aceton 4:1 und Toluol/Essigsäureäthylester 2:1. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan in Form von farblosen Nadeln und schmilzt bei 126-128 (unkorr.); eine klare Schmelze wird

bei 145° beobachtet; Ia]^⁰ = -4O° ± 1° (c = 1,081 in Chloroform) ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten; Identifikation mit Joddampf): Rf = 0,39 (System: Toluol/Äceton 19:1), Rf - 0,56 (System: Toluol/Aceton 14:1) und Rf = O,61 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1);Ultraviolettabsorptionsspektrum

(in 95%-igem Aethanol) : λ 255 πιμ (£ = 575O) und X .

HiAA mi χι

238 πιμ (£ = 4950) ; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.89μ, 2.97μ, 5.62μ, 5.77μ, 5.83μ, 5.89μ, 6.11μ, 6.45μ, 6.69μ, 7.3Ομ, 7.72μ, 8.18μ, 8.56μ, 9.52μ, 9.71μ, 1Ο.36μ, 13.19μ, 13.71μ und 14.36μ (in Mineralöl) und bei 2.70μ, 2.91μ, 5.58μ, 5.78μ, 5.82μ (Schulter), 5.88μ, 6.09μ, 6.61μ (Schulter) und 6.69μ.

Das Äusgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

2 0 9 8 5 0 / Vl ■ J £

Eine Aufschlämmung von 4,0 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-[N-tert.-butyloxycarbonyl-D-(α)-phenylglycylJ-amino-ceph-S-em-4-carbonsäure in 50 ml Wasser wird mit 7,7 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Die Tclare Lösung wird mit 0,1 g gereinigter Esterase aus Bact. subtilis Stamm ATCC 6633 (vgl. engl. Patent 1 080 904) behandelt. Man rührt bei 35 und hält den pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von 0,5-n. wässriger Natriumhydroxydlösung auf 7,3; nach Verbrauch von 14,4 ml der 0,5-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung ist die Reaktion beendet (etwa 5 Stunden). Die Reaktionslösung wird mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 6,5 gestellt, mit Aktivkohle geklärt, dann mit etwa 120 ml Essigsäureäthylester überschichtet und unter Rühren mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2,2 angesäuert. Man sättigt die mit Eis gekühlte Lösung mit Natriumchlorid und trennt die Phasen; die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden viermal mit je 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und kurz über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach Filtration wird die so erhaltene Lösung der 3-Hydroxy7inethy 1-7/3-[N-tert.-butyloxycarbonyl-D- (α) -phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure mit einem Ueberschuss von Diphenyldiazomethan in Cyclohexan versetzt und während 45 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Man engt die noch schwach rötlich gefärbte Lösung auf ein Volumen von etwa 200 ml ein, versetzt mit Diäthyläther und lässt während

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16 Stunden bei etwa 4 stehen. Das dabei ausgefallene farblose Kristallisat wird abfiltriert und in der Kälte mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Der so erhältliche kristalline 3-Hydroxymethyl-7j3-[N-tert.-butyloxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-S-em-^carbonsäurediphenylmethylester zersetzt sich bei 128°. Die eingedampfte Mutterlauge enthält eine weitere Menge des Produkts, das durch Säulenchromatographie an Silicagel isoliert werden kann.

Eine Lösung von 11,5 g 3-Hydroxymethyl-7£-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-ceph-S-em-^carbonsäurediphenylmethylester in 150 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 100 g Benzoesäureanhydrid versetzt, und während 5 Stunden im Dunkeln bei 20 stehengelassen. Das orange-braun gefärbte Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 1500 ml Petroläther gewaschen (die Petrolätherlösung wird verworfen), und die Dimethylsulfoxydlösung unter Rühren auf ein Gemisch von lOOO ml Diäthyläther, 500 ml einer 10%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und etwa 300 g Eis gegossen. Nach gutem Rühren wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 500 ml Diäthyläther nachextrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden nacheinander mit zwei Portionen von je 500 ml einer 5%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung, mit 500 ml Wasser und zweimal mit je 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird dreimal mit je 500 ml Pe-

209850/1196

troläther diegeriert. Die Petrolätherphase wird verworfen; der Rückstand wird in etwa 60 ml Diäthyläther gelöst und während 16 Stunden bei 0 aufbewahrt. Die schwach beige gefärbten Kristalle werden abfiltriert, mit einem gekühlten Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche Rohkristallisat, F. 177-178° (Zersetzung; unkorr.) enthält den 3-Formyl-7/3- (N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester und wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial verwendet.

Die Mutterlaugen enthalten eine weitere Menge des gewünschten 3-Formyl-7£-(N-tert.-butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycylJ-amino-ceph-S-em^-carbonsäure-diphenylmethylesters und werden durch Säulenchroraatographie an der etwa 40-fachen Menge Silicagel (Zugabe von 10% Wasser) gereinigt; das Produkt wird mit 8:2- und 9:!-Gemischen von Methylenchlorid und Toluol eluiert. Das Analysenpräparat wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Cyclohexan kristallisiert und während 18 Stunden im Hochvakuum bei 35 getrocknet; die farblosen Kristalle schmelzen unter Zersetzen bei 181,5-183° (unkorr.) ,· ία3^° = -175° + 1° (c =* 1,029% in Chloroform) ; Dünnschichtchromatographie (Silicagel; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,66 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : A =2 92 ταμ {£,- 13'9OO) und X . = 242 ΐημ (£ = 3'50O); Infrarotabsorp-

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tionsspeTctrum: charakteristische Banden bei 2.92μ, 5.54μ, 5.78μ, 5.88μ, 5.97μ, 6.22μ, 6.68μ, 7.28μ, 8.15μ, 8.59μ, 9.14μ, 9.49μ, 9.98μ und 14.58μ (in Methylenchlorid) und bei 2.98μ, 3.02μ, 5.56μ, 5.83μ, 5.92μ, 5.98μ, 6.28μ, 6.55μ, 7.98μ, 8.5Ομ, 9-14μ und 9.44μ.

Beispiel 5:

Eine Lösung von O, 566 g 7/3-Phenylacetylamino-ceph-3-em~4~carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-inolarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure angesäuert. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trock-

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ne ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7jB-Phenylacetylamino-ceph~3~em-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20% Essigsäuremethylester eluiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäuremethy!ester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht) : Rf = 0,58 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5! 21), Rf = 0,265 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50), Rf - 0,53 (System: n-Butiinol/Essigsäure/Wasser 40:10:40), Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Escigsäure/ Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).

Beispiel 6:

Eine Lösung von 0,485 g 7j3-Phenylacetylaminoceph-2-em-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml absolutem Methylenchlorid wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und mit 0,190 g gereinigter 3-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Man lässt die klare Lösung während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 10 ml Methylen-

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Chlorid und extrahiert nacheinander mit je zwei 10-ml-Portionen einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung, eines 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatpuffers und destilliertem Wasser; die wässrigen Phasen werden mit wenig Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zugabe von Diäthylather und wenig Cyclohexan in der Wärme scheidet sich das 1-Oxyd des 7£-Phenylacetylamino-ceph-S-em-'l-carbonsäure-diphenylmethylesters als voluminöses, farbloses Kristallisatab, F.192-200 (Zersetzen). Sowohl das Kristallisat, als auch die Mutterlaugen enthalten laut Dünnschichtchromatogramm (Silicagelplatten); System Toluol/Aceton 4:1) noch eine kleine Menge Ausgangsmaterial.

Das Produkt wird an 25 g Silicagel chromatographiert. Mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester wird eine kleine Menge unverändertes Ausgangsmaterial isoliert, während man mit 9:1- und 6:1-Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäuremethylester das 1-Oxyd des Vß-Phenyläcetylamino-ceph-S-em-carbonsäurediphenylmethylesters eluiert. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von kugeligen Agregaten, welche nach Trocknen im Hochvakuum bei 35 während 17 Stunden unter Zersetzen bei 198-202° (unkorr.) schmelzen; [α] ° = +112° ,+ 1° (c= 0,667 in Chloroform);

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Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwickeln mit Joddampf) : Rf = 0,08 (System: Toluol/Essigsäureäthy!ester 2:1), Rf = 0,17 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,20 (System: Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,57 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1); Ultraviolettabsorption (95% wässriger Aethanol) : λ = 264 mu (£ = 6 '86O) und X . = 240 ³ max ^ *~ mm

πιμ (<£ = 3'93O); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.93μ, 5.54μ 5.77μ, 5.92μ, 6.09μ, 6.68μ, 7.15μ, 8.13μ, 8.69μ, 9.1θμ, 9.62μ, 9.84μ, 1Ο.18μ und 1Ο.23μ (in Methylenchlorid) und bei 3.02μ. 5.53μ, 5.83μ, 6.06μ, 6.11μ, 6.52μ, 7.13μ, 7.76μ, 7.88μ, 8.57μ, 9.69μ und 1Ο.44μ (in Mineralöl).

Beispiel 7:

Eine Lösung von 0,50 g des 1-Oxyds des 70-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-^diphenylmethylesters in 10 ml entgastem Dimethylformamid wird unter Stickstoff auf etwa -30 abgekühlt, dann mit 0,7 ml (1,1 g) Phosphortrichlorid versetzt und während 20 Minuten bei -20 bis -2 5 gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml eisgekühlter 1-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung verrührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert,

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Die vereinigten organischen Auszüge werden zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand, welcher Dimethylformamid enthält, wird in der Wärme mit etwa 40 ml Diäthyläther und mit wenig Cyclohexan versetzt, worauf sich feine verfilzte Nadeln bilden. Man lässt bei 4 stehen, filtriert ab und wäscht mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pen tan. Der so erhältliche ^/J-Phenylacetylamino-ceph-S-em—4-carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 163-164 (unkorr.) .

Beispiel 8:

Eine Lösung von 0,50 g amorphem 73-Phenylacetylaminoceph-2-em-4a-carbonsäure~diphenylmethylester in 25 ml absolutem Pyridin wird während 17 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff stehengelassen. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mehrmals mit absolutem Toluol versetzt und erneut zur Trockne eingedampft. Der praktisch farblose, glasartige Rückstand, welcher laut Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System Toluol/Essigsäureäthylester 4:1 oder Toluol/Aceton 9:1) fast ausschliesslich aus 7ß-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Rf-Werte 0,35 bzw. 0,39, besteht, und enthält nur Spuren von Ausgangsma-

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terial, Rf = 0,31 bzw. 0,35, wird in wenig Methylenchlorid gelöst und in der Wärme mit Diathyläther und Cyclohexan versetzt. Der gewünschte 7/3-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4~carbonsäure-diphenylmethylester kristallisiert in Form von feinen verfilzten Nadeln, welche bei 162,5-164 schmelzen. Das Analysenprodukt wird nochmals aus demselben Lösungsmittelgemisch kristallisiert und während 18 Stunden im Hochvakuum bei 35 getrocknet, F. 163,5-164,5 (unkorr.).

Beispiel 9:

Eine Lösung von 1,65 g amorphem, fast farblosem

7 ß-(D-S-Diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-n-valeroylamino) ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Spülen mit Stickstoff auf etwa -20 abgekühlt und nacheinander mit 1,93 ml absolutem Pyridin und 15,8 ml einer 8%~igen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach einstündigem Stehenlassen bei -5 bis -10 kühlt man die schwach gelbbraun gefärbte Lösung auf unter -20 ab und gibt unter gutem Rühren 13,4'ml absolutes Methanol so zu, dass die Innentemperatur nicht über -10 ansteigt. Man lässt 1 Stunde bei dieser Temperatur und 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren,

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bevor unter starkem Rühren etwa 20 ml einer 1-molaren wässrigen Kaliumhydrogenphosphatlösung zugegeben werden. Das zweiphasige Gemisch wird tropfenweise mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 2,0 versetzt, tfach 20 Minuten gutem Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 35 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird an 100 g Silicagel (Zusatz von 5 % Wasser) chromatographiert. Der farblose 7£~Amino-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester wird mit Methylenchlorid, enthaltend 2-3% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther kristallisiert, F. 152,5-154 (unkorr.); U]^° = +53° ±1° (c = 0,981 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem Aethanol): X

= 255 mu (£ = 5'50O) und ^X . = 236 mu {f = 4'65O); Infra-

min r- κ.,

rotabsorptionsspektrum (in MethylenchlorLd) ; charakteristische Banden bei 2.91μ, 5.61μ, 5.78μ, 6.11μ, 7.14μ, 8.15μ, 8.29μ, 9.14μ und 9.83μ.

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Beispiel 10:

Eine Lösung von 19,50 g 70-[N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-(α)-phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in einem Gemisch von 200 ml Trifluoressigsäure und 40 ml Anisol wird während 10 Minuten bei 2O stehengelassen. Nach Zugabe von 2OO ml absolutem Toluol wird das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 300 ml Diäthylather digeriert und filtriert. Der farblose pulverige Niederschlag wird gründlich mit Diäthyläther gev/aschen und im Wasserstrahlvakuum getrocknet; man erhält so das Salz der 7j3-[D- (α) -Phenylglycyll-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure.

Das obige Produkt wird in 70 ml eines 6:3:1-Gemisches von Methanol, Diäthyläther und Wasser gelöst und unter Kühlen auf 0 bis 5 mit einer 50%-igen Lösung (v/v) von Triäthylamin im gleichen Lösungsmittelgemisch versetzt, bis ein pH-Wert von 4,5 erreicht wird. Die dabei resultierende Suspension wird nach 2 Stunden bei 0-5 filtriert. Der feine weisse Niederschlag wird mit wenig eisgekühltem Lösungsmittelgemisch der obigen Zusammensetzung und gründlich mib Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Nach zusätzlichem Trocknen während 16 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur und über Phosphorpentoxyd erhält man die Ίβ-[Ό-(α)-Phenylglycyl]-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure

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in zwitterionischer Form, F. 178-179,5° (Zersetzen; unkorr.); [α] = +116 _+ 1 (c = 0,864 in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung); Dünnschichtchroraatogramm (Silicagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht, Λ_Οκα ^oder Ninhydrin): Rf = 0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19) und Rf = O,13 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum

(in Wasser): \ = 253 mu (£ =4'95O) und ^ . = 277 mu max ¹^ mm ^r

(£ = 4'55O) j Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 2.83μ, 3.1θμ, 3.25μ (Schulter), 3.78μ, 5.59μ, 5.90μ, 6.10μ (Schulter), 6.38μ, 7.05μ, 7.35μ, 7.77μ, 7.98μ, 8-32μ, 8.5Ομ, 8.82μ, 1Ο.θ8μ, 12.15μ, 13.20μ, 13.66μ, 13.90μ und 14.33μ-

Die Mutterlaugen werden mit etwa 20 ml Aethanol versetzt und während 16 Stunden bei 0-5 stehengelassen. Die schwach-beige gefärbten Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Aethanol und mit Diäthyläther gewaschen und im Wasserstrahlvakuum getrocknet; das schwach gefärbte Zweitkristallisat ist dünnschichtchromatographisch mit dem obigen Produkt identisch.

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Beispiel 11:

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung folgende Verbindungen erhalten:

7i3-Phenylacetylamino-ceph-3-ein-4-carbonsäure- [di- (4-methoxypheny 1) -methyl] -ester;

Tß-Phenylacetylamino-ceph-S-em-^-carbonsäure-benzylester;

7ß-Phenyloxyacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21);

7ß-(ß-Thienylacetyl-araino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8,50); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung) : X bei 237 ταμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5.62μ.

7β-(1-Tetrazolylacetyl-amino)-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol) : λ bei 255 ΐημ;

max

7β- (l-Methyl-2-imidazolylthio-acetyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf - 0,3-

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0,4 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): Λ bei 252

IU 3 X

IU 3. X

7/3- (a-Phenyl-a-2 ,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetylamino) ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester;

7/3- (a-Hydroxy-a-phenylacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carbonsäure;

7)3- (4-Pyridylthioacetyl-amino) -ceph-3-em-4-carbonsäure_/ amorphe; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf =0,35-0,45 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30), InfrarοtabsorptionsSpektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5.62μ;

7/3-Acetoacetyl-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel); Rf = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-m. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): λ

max

bei 238 ταμ und 265 πιμ;

7ß-Cyanacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel); Rf = 0,45-0,55 (System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung) : /I bei 254 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum

max

(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4.32μ und 5.6θμ;

7jB-a-Cyanpropionyl-amino-ceph-3-ern-4-carbonsäure, Dünnschichtp-r oma tog ramm (Silicagel): Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/

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Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): ,Λ bei 255 ίαμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44μ und 5,62μ;

7/3- (α-Cyan-phenylacetyl) -amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) ; Rf = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung) : Λ bei 260 ΐημ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42μ und 5,62μ?

7j3-[a- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-amino) -α-2-thienyl-acetyl] -amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) : Rf = 0,5-0,6 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 62:21:6:11);

70- (a-Amino-a-2-thienylacetyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure als Zwitterion, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System: Essigsäureäthylester/Methyläthylketon/Ameisensäure/Wasser 50:30:10:10); und

7i3-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, F. 198-202° (unkorr.); Ia]^⁰ = +112° ± 1° (c = 0,667 in Chloroform); Ultraviolettabsorption (95% wässriger Aethanol) : Λ = 264 ιημ (E = 6'860) und X. = 240 mμ (S =

ΓΠ3.Χ IU-LIl

ΓΠ3.Χ

3'93O).

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Beispiel 12:

Eine Lösung von 0,955 g 7£~Phenylacetyl-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in 60 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,720 g Trimethylchlorsilan und 0,474 g absolutem Pyridin versetzt. Man rührt während 60 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt das Gemisch auf unter -20 ab, und gibt dann nacheinander eine Lösung von 3,20 g absolutem Pyridin in 30 ml absolutem Methylenchlorid und 23,4 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in absolutem Methylen-

o ο chlorid zu. Man rührt während 60 Minuten bei -10 bis -12 , kühlt erneut auf etwa -20 ab und lässt dann 15 ml absolutes Methanol zufliessen. Man rührt während 25 Minuten bei -10 , dann während 35 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 15 ml Wasser zu, erhöht den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von Tr iä thy land, η von 1,8 auf 2,2 und rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird durch erneute Zugabe von Triethylamin auf 3,8 erhöht, das zweiphasige Gemisch wird während 90 Minuten unter Kühlen im Eisbad gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand -wird mit Methanol, Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhält so die 7fJ-Amino-ceph-3-em~4-carbonsäure in amorpher Form; das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

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Beispiel 13:

Eine Lösung von 1,94 g TjS-Phenylacetylamino-ceph-3~em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -15 abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -10 und während weiteren 30 Minuten bei -5 gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf -20 ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so

ο rasch zu, dass die Innentemperatur nicht über -10 ansteigt.

Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -10 gerührt, während einer weiteren Stunde bei 25-30 stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20%-iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem 'Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel {5% Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid PhenylessigsäureiTiethylester und mit Methylenchlorid, enthal-

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tend 3% Essigsäuremethylester, den 7ß-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadeiförmige Kristalle) , mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet, F. 153-154°; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf.= 0,65 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,33 (System: Toluol/Diäthyläther 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: λ = 257 πιμ (£ = 8150) und /^. . = 245 πιμ (£. = 7730) (in Methylenchlorid) und λ = 255 πιμ (£ = 5500) und !λ . = 236 πιμ (£ = 4650) . (in 95% Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.91μ, 2.97μ, 5,61μ, 5.78μ, 6.11μ, 7.14μ, 8.15μ, 8.29μ, 9.14μ.υηα 9.83μ (in Methylenchlorid) und bei 2.98μ, 5.65μ, 5.77μ, 6.08μ, 7.14μ, 7.74μ, 7.84μ, 8.08μ, 8.53μ, 9.14μ, 9.85μ und 1Ο.35μ (in Mineralöl).

Beispiel 14:

Man übergiesst 0,380 g 7£-Amino-ceph-3-em-4-carbon~ säure-diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ...1 absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit To-

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luol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthylather und 0,5 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5%— igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthylather gewaschen und unter vermindertem Druck bei 35 getrocknet. Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7/3-Aminoceph-3-em-4-carbonsäure zersetzt sich bei 215 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf = O,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,28 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) und Rf = 0,21 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Banden bei 3.12μ, 3.80μ, 4.12μ (Schulter), 4.92μ, 5.54μ, 6.05μ (Schulter), 6.19μ, 6.55μ, 7.05μ, 7.42μ, 8.23μ, 8.79μ, 9.55μ, 12.08μ, 12.69μ und 13.04μ.

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Beispiel 15:

Die im Beispiel 12 beschriebene 7/3-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in 7-(N-Ac-amino)-ceph-S-em-^-carbonsäuren übergeführt werden:

Variante A: 0,4 mMol einer Säure (AcOH) wird in 4 ml absolutem Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,056 ml (0,4 mMol) Triethylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf -15 abgekühlten Lösung wird 0,0452 ml (O,4 mMol) Trichloressigsäurechlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stamrnlösung 22,6 ml (200 mMol) Trichloressigsäurechlorid, mit Methylen-Chlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei -15 gerührt. Die Lösung mit dem gemischten Anhydrid [Ac-O-C (--O)-CCl ] wird mit einer feindispersen, auf -15 abgekühlten Aufschlämmung von 0,040 g (0,2 rnMol) 7-Amino-ccph-3-om-4-carbonsäure und 0,056 ml (0,4 mMol) Triäthylamin in 4 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei -15 und dann während 30 Minuten bei 20 im Ultraschallbad vibriert. Die üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml einer 10%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 8,9) und 5 ml Essigsäurc-

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äthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit 20%-iger wässriger Phosphorsaure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystern während 2-5 Stunden auf einer Dünnschichtplattc an ßilicagel präparat!ν chromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphare wird die unter dem Ultraviolettlicht (25Ί mp) absorbierende Silicagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis 30 ml Methanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die 7ß~Ae~amino- :eph-:3-eia-^-carbonsäure als beigen oder als fast f a rb 1 ο s 3 r, V: äck η t and.
Falls die Dünnschichtplatte mehr als eine, im Ultraviolettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Material wird im Plattcndiffusionstest gegen ^j^aj^y_bD_cp^cus__aujre_U[S getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Dünnschichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch einheitliche Produkt isolieren kann.

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Variante B: 0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa] in 2 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichloracetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7ß-Amino-ceph-3~em-4-carbonsäure und 0,2 mMol Triethylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.

Variante C: Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Saurechlorids lAcCl] in 2 ml Methylenchlorid wird zu einer auf -15 abgekühlten Lösung von 0,040 g (0,2 mMol) 70-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt " und aufgccirbeitet.

Beispiel 16:

Eine Aufschlämmung von 0,20 g N-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl)-D-a-pheny!glycin in 6 ml eines 1:!-Gemisches von Tetrahydrofuran und Acetonitril wird mit 0,085 ml Triäthylamin versetzt. Nach Abkühlen auf -10 tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss 0,08 ml Chlorameisensäureisobutylester zu und rührt während 15 Minuten bei -10 . Zur Lösung des gemischten Anhydrids wird eine Lösung, bestehend aus 0,160 g 7ß-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,081 ml Triäthylamin in 2 ml eines 1:1-Gemisches von Wasser und

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Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Innentemperatur
nicht über 0 ansteigt. Das Reaktionsgemisch v/ird während
30 Minuten bei 0 und während 90 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, dann die Hauptinenge der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit 5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogcnphosphatlösung und 5 ml Essigsäureäthyl ester verdünnt. Ungelöstes Material wird mit Hilfe einer Glasfilternutschc
und eines Diatomeenerdepräparats abfiltriert. Die Schichten des Filtrats v/erden getrennt; die organische Phase v/ird reit der Dikaliumhydrogenphosphatlösung nachextrahiert und verworfen. Die wässrigen Phasen werden mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase v/ird abgetrennt und mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriuir.chloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 ml
Essigsäureäthylester nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an 10 g Silikagel chromatographiert. Unverändertes N-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl)-D-a-phenylglycin wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol/Essigsäureäthylester eluiert. Die 7ß- (N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-a-glycyl)-amino-ceph-B-em-^carbonsäure

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wird mit dom Toluol-Essigsäxsreäthylester-Gemisch eluiert, wobei man gegenüber avm 4:!-Verhältnis steigende Anteile Essigsäureäthylester verwendet, Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl)j charakteristische Bänden bei 5,61μ, 5,86μ, "5,92μ und 6,12μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : λ = 252 ιημ? Dünnschichtchromatogramm (Silikagel;

JXl el X

Entwicklung mit Joddampf} ; Rf <-v 0,8 (System; n-Butanol/Essigsäure/Wa.'sser „71,5:7,5:21).

Eine Lösung von 0,120 g 7ß- (H-2_f2-,.2-Trichlor-S thoxycarbonyl -D-a-phenylglycyl) -amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in 6 ml Dirae thy !formamid v?irä mit 10 ml 90%-iger wässriger Essigsäure versetzt und dann mit O₅600 g Zinkstaub behandelt, Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert dan unreagisrten Sinkstaub ab„ wäscht mit Dimethylformamid «ach und- verrührt das Filtrat während etwa 10 Minuten mit 25 ml eines Ionenaustauschers (Dowex 50-16; 20-50 mesh; Sulfonsäure Typ in der H-Ionenform). Der Austauscher wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat dampft man im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von weniger als 30° (Rotationsverdampfer) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 5 ml eines 8:2-Gemisches von Methanol und Wasser gelöst und mit einer 1%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,3 gestellt. Man rührt während 1 Stunde im Eisbad, dampft zur Trockne ein und digeriert den Rückstand mit Methylenchlorid.

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- 3 04 -

22235G7

Man filtriert ab, wäscht gründlich mit Methylenchlorid und trocknet am Hochvakuum. Man erhält so die 7/3- (D-a-Phenylglycyl-amino)-ceph-3~em-4-carbonsäure, die mit der nach dem Verfahren des Beispiels 10 erhältlichen Verbindung identisch ist.

2 f) 9 η '■ >■ / 1 ί '■■ ·;■

Claims (96)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel

(D

O=C—0—R

worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organisehen Rest R steht, und die in 2,3- oder 3-4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, in welchen die Ringdoppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 3-Forjnyl-cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel

(H)

0=0—0—R

die in 2,3- oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthält, oder in einem 1-Oxyd einer Ceph-3-em-verbindung der Formel II die Formylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung eine Aminoschutzgruppe R abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7/3-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R₁, R und R die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und die in 3,4-Stellung eine Doppelbindung enthalten, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 3-Formyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-verbindung der Formel II gemäss Anspruch l_f worin r| und R die im Anspruch 1 gegebenen

Bedeutungen haben, und R„ für einen, zusammen mit der -C(=0)~ O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R_ steht, die Formylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung die Gruppe R₁ und/oder den eine Acylgruppe Ac darstellenden Rest R oder eine durch R₁ und R gebildete bivalente Aminoschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe schützt, und/ oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppierung der Formel -C(=0)-0-R in die

freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylic

gruppierung der Formel -C(=0)-0-R" überführt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R» überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 verwendet, worin R^ für eine Acylgruppe und R für Wass. _toff

2098BO/1196

A
stehen, und R einen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 ver-

A b

wendet, worin R. für eine Acylgruppe und R für Wasserstoff stehen, und R„ einen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols steht.

6. Verfahren 'nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R„ für den organischen Rest eines sterisch gehinderten Alkohols steht.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R für einen gegebenenfalls substituierten Diphenylmethyl- oder Benzylrest, z.B. Benzhydryl oder 4,4'-Dirnethoxybenzhydryl, steht.

209850/1196

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R für einen gegebenenfalls substituierten Diphenylmethylrest, z.B. Benzhydryl, steht.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Formylgruppe durch Decarbonylieren durch Wasserstoff ersetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Formylgruppe durch Decarbonylieren durch Wasserstoff ersetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Schwermetallkomplex decarbonyliert.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Schwermetallkomplex decarbonyliert.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Platinmetallkomplex decarbonyliert.

209850/1196

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Kohlenmonoxyd-aufnehmenden Platinmetallkomplex decarbonyliert.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Platinmetallkomplex das Platinmetall Platin, Iridium oder Rhodium bedeutet.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Platinmetallkomplex das Platinmetall Platin, Iridium oder Rhodium bedeutet.

17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Platinmetallkomplex organische Liganden enthält, die ausser durch ein Kohlenstoffatom auch durch ein Heteroatom über die Nebenvalenzen des Platinmetallatoms mit diesem verbunden sind, und zudem über die Hauptvalenzen Substituenten enthalten kann.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Platinmetallkomplex organische Liganden enthält, die ausser durch ein Kohlenstoffatom auch durch ein Heteroatom über die Nebenvalenzen des Platinmetallatoms mit diesem verbunden sind, und zudem über die Hauptvalenzen Substituenten enthalten kann.

209850/1196

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man phosphorhaltige Platinmetallkomplexe verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man phosphorhaltige Platinmetallkomplexe verwendet.

21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphin-Platinmetallkomplexe verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphin-Platinmetallkomplexe verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten.

25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphine Niederalkyl oder Phenyl als Substituenten enthalten.

2098S0/1196

2223G67

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphine Niederalkyl oder Phenyl als Substituenten enthalten.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 21, 23 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphin-Platinmetallkomplexe ausser den Liganden kovalent gebundenes Halogen oder Carbonyl enthalten.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22, 24 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphin-Platinmetallkomplexe ausser den Liganden kovalent gebundenes Halogen oder Carbonyl enthalten.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 21, 23, 25 und

27, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-trisubstituiertes phosphin-platinhalogenide, Bis-trisubstituiertes phosphincarbonyl-iridiuitthalogenide, tris-trisubstituiertes phosphiniridiumhalogenide oder Tris-trisubstituiertes phosphin-rhodiumhalogenide, worin die Substituenten des Phosphine Niederalkyl oder Phenyl bedeuten, verwendet.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 22, 24, 26 und

28, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-trisubstituiertes phoephin-platinhalogenide, Bis-trisubstituiertes phosphin-

209850/1196

carbonyl-iridiumhalogenide oder Tris-trisubstituiertes phosphin-rhodiumhalogenide, worin die Substituenten des Phosphins Niederalkyl oder Phenyl bedeuten, verwendet.

31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-triphenylphosphin-platin-II-dichlorid, Bis-triphenylphosphin-carbonyliridium-II-chlorid oder Tris-triphenylphosphin-iridium-I-chlorid verwendet.

32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-triphenylphosphin-platin-II-dichlorid oder Bistriphenylphosphin-carbonyliridium-II-chlorid verwendet.

33. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man Tris-triphenylphosphin-rhodium-I-chlorid verwendet.

34. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man Tris-triphenylphosphin-rhodium-I-chlorid verwendet.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 29, 31 und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Katalysatoren oder Aktivierungsmitteln arbeitet.

36. Verfahren nach einem der /Ansprüche 30, 32 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Katalysatoren oder Aktivierungsmxtteln arbeitet.

2098 B0/1196

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 11, 13, 15,

17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches arbeitet.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 12, 14, 16,

18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 und 36, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches arbeitet.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 11, 13, 15,

17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35 und 37, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur arbeitet.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 12, 14, 16,

18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur arbeitet.

41. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man bei etwa 10 C bis etwa 150 C arbeitet.

42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass man bei etwa 40 C bis etwa 120 C arbeitet.

209850/119 B

2223P67

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 11, 13, 15,

17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 und 41, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre durchführt.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 12, 14, 16,

18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre durchführt.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39,

41 und 43, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhal-

A tenen Verbindung der Formel I eine Äminoschutzgruppe R und/ oder eine Acylgruppe R abspaltet.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 33, 40,

42 und 44, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhal-

A tenen Verbindung der Formel I eine Äminoschutzgruppe R. und/ oder eine Acylgruppe R abspaltet.

47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C(=0)-0-R„ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, geschützte Carboxylgruppe

209850/1196

b A

und R Wasserstoff darstellen, die Amxnoschutzgruppe R eine geeignete Acylgrupxne Ac darstellt und man diese durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenide mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium abspaltet.

48. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C(=0)-0-R^ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, geschützte Carboxylgruppe

b A

und R₁" Wasserstoff darstellen, die Aminoschutzgruppe R₁ eine geeignete Acylgruppe Ac darstellt und man diese durch Behandeln mit. einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalcgenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium abspaltet.

49. Verfahren nach Anspruch 45 und 47, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die unsubstituierte Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, schützt.

50. Verfahren nach Anspruch 46 und 48, dadurch gekennzeichnet, dass metn in einer erhaltenen Verbindung die unsubstituierte Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, schützt.

209850/119 0

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39,

41, 43, 45, 47 und 49, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer leicht in die freie Carboxylgruppe überführbaren geschützten Carboxylgruppe -C(=0) 0-R» diese in die freie Carboxylgruppe überführt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,

42, 44, 46, 48 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer leicht in die freie Carboxylgruppe überführbaren geschützten Carboxylgruppe -C(=0) 0-R~ diese in die freie Carboxylgruppe überführt.

53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39,

41, 43, 45, 47, 49 und 51, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese schützt.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,

42, 44, 46, 48, 50 und 52, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe diese schützt. .

209R5 D/1196

55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 47, 49, 51 und 53, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Ceph-2-em-Verbindung der Formel I, worin die Ringdoppelbindung in 2,3-Stellung steht, in eine Ceph-3-em-Verbindung der Formel I, worin die Ringdoppelbindung in 3,4-Stel lung steht, überführt.

56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Ceph-2-em-Verbindung der Formel I, worin die Ringdoppelbindung in 2,3-Stellung steht, mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende Ceph-3-em-Verbindung isoliert.

57. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Ceph-2-em-Verbindung der Formel I, worin die Ringdoppelbindung in 2,3-Stellung steht, in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde trennt, und das so erhältliche 1-Oxyd der entsprechenden Ceph-3-em-Verbindung reduziert.

58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53 und 55-57, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen

209850/1 196

2223567 - ii9 -

als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 und 54, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39,

41, 43, 45, 47, 49, 51, 53 und 55-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

61. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,

42, 44, 46, 48, 50, 52, 54 und 59, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

20985 0/1196

62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39,

41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-2-em- oder Ceph-3-em~Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R^ für Wasserstoff oder für einen in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporans j'ureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Aeylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R für Wasserstoff steht und R„ Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxy!gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder unter physiologischen Bedingungen leicht spalt-bare-, veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet-

63. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,

42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 59 und 61, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I geraäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grup-

2O98G0/119P

pen herstellt, worin R-. , R und R die im Anspruch 62 gegebenen Bedeutungen haben.

64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R. Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylrest, den Diphenylmethyl-, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethy1-, Acetyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylrest steht.

65. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,

2 0 9 8 5 0/1196

42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 59 und 61, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R₁ und R- die im Anspruch 64 gegebenen Bedeutungen hat, und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylrest, den Diphenylmethyl- oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethylrest steht.

66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

(C)

II

η III

(IA)

209850/1196

bedeutet, worin η für 0 steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aininogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen , cy_- loaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen c-Jer araliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternärcs Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandt-¹ te Carboxylgruppe, eine Acy!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aininogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, bedeutet, R eine

209850/1 198

gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arainogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe

oder ein Halogenated bedeutet, und R~ für Wasserstoff steht,

oder wc.vi:· ;:·. für 1 steht, jeder der Rests R ' und R " eine funktionell -~..'.^:xr-3V7aiideltS; vorsuc/s^eise ^;/aratlerte oder veresterte Hydr: ,-,y_ra.apr ^ adar sine ga-a 5:3er.anla.:1s 1 rlatlonsj-l abgewandelte Carja:aal_r raaapa ::sd;^;sc- cal Γ. 'fe-i—rft^or:: darstellt, o:^:l«\ :-c::::.:'. a aär 1 ?-;έ..λ'':_; !-Γ.~ "7;: = saratclf ;aäaa- ri.:en geyebanen-

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ein -,-'-.. cs-:_ a.;a' λ.:. 1/1^:1.- :j".;.asl:^:. IvI. ^::::;-: v.l.'.;:: :1 -^: -öle: , cycloaliphat .-"^her.,- a.^: ::lO;.llp.^:::.H.li3c.;h-i. liph;.-;!*?^!.-r~., src ^: ati.ech.en oder

i.piiÄt;; r^:-jl-:.-.-. la.. l6:vv;-,a=r -r^arf Ireat ~dar alvran gegebenenfalls subs-iir."-.sr-⁵-~n 1 9^;-a\-:-::r_:-aliscis:-- ·; ^;;-o: hatarccyclischaliphatiacüier. i*.esa, «:::;li* aar netsrcKr/cIlaahe Γ.-=;©(: vorzugs-

TT

weise aroma.tisohan '."haajlcter aufweist, R^J" " einen gegebenenfalls subßtituieirten aliphatischen, cycloaliphatic lien, cycioaliphatisch~alipiati.se/ien, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffre,^t und R^Xj"~ Wasaarstoff oder einen ge-

209850/1196

gebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und R und R die im Anspruch 64 gegebenen Bedeutungen haben.

67. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 59 und 61, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R die im Anspruch 66, R die im Anspruch 64 und R die im Anspruch 65 gegebenen Bedeutungen haben.

68. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff oder eine Acy!gruppe der Formel

0
Il
-CH C (la)

I
R

209850/1196

bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Eydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-, 3,5-DichlGr-4™hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und R für Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy steht, oder worin R^ die Acylgruppe der Formel la bedeutet, in welcher Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Arainogruppe darstellt, die mit R.. , welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R für Wasserstoff, a-polyverzweigtes Niederalkyl, 2-Halogen-niederalkyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxy-benzyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

69. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 3O, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 59 und 61, dadurch gekennzeichnet, dass man Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt, worin R, Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel Ia gemäss Anspruch 68 darstellt, worin Ar die im Anspruch 68 gegebene Bedeutung hat, R für Wasserstoff, Amino, tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamina, 2-Jodäthoxycarbonylamino, 2-Bromäthoxycarbonylamino, 3-Guanylureido, Sulfoaiaino, Carboxy

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22238S7 -la/™

oder SuIfο steht, und R für Wasserstoff, tert.-Butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl, 2-Broiuäthyl, Phenacyl, 4-Nitröbenzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl oder 4,4 '-Dimethoxy-diphenylmethyl steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

70. Verfahren r.aeh einest der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9„ 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 3I₅ 33, 35_f.37, 39, 41, 43, 45, 47». 49, 51, 53, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass mail äen 7£~Pl:isnylacetyIamino-ceph~3-em—4-carbon-

71. Verfährst rsicli sir^n eier Ansprüche 2_S 4, 6, 8„ IG,

42, 44, 46, 48j 5Q_r 52j 54» 53 "-"ütS. Sl, äcid'arch gekennzeichnet, dass man den 73~?her_ijls.cs^>cylaraino-cepli='3^oeia-4-carborisäure-diphenylniethylester herstellt„

7 2. Verfahren nach einem der Ansprüche I₁ 3, 5, 7, 9,

11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäu re herstellt.

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73. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 59 und 61, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure herstellt.

74. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 58 und 6o, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7/3-Phenylacetylamino-ceph-2~em-4a-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

75. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-(D-S-Diphenylmethoxycarbonyl-S-phthalimido-n-va!aroylamino) -ceph~3-em~4~carbonsäure--diphenylmethylester herstellt.

76. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45,. 47, 51, 53, 55-58 und 00, dadurcli gekennzeichnet, dass man den V/J-Ainino-ceph^-em^-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

2 0 9 8 5 0 / 1 UUi

:9 -

77. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 51, 55-58 und 6O_x dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß~Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure herstellt.

78. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7/3~[N-tert.-Butyloxycarbonyl-D- (a)-phenylglycyl]-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

79. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 55-58 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7j3-[D- (α)-Phenylglycyll-amino-ceph-S-em^-carbonsäure herstellt.

80. Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren.

81. Das in den Beispielen 2-4 beschriebene Verfahren.

82. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9., 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55-58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74-7 9 und 81 erhälhlLehen Vorbindungen.

>: ο ο ι ·, ' τ -ι μ

83. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73 und 81 erhältlichen Verbindungen„

84. Ceph-2-em-Verbindungen der Formel

(IB)

worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellen, oder R und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organisehen Rest R₀ steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

85. Ceph-2-em-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 84, worin R. für Wasserstoff oder für einen in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Aeylderivat; einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindung enthaltenden Acylrest oder

Π Π P -^r. ;> / 1 1 M r

einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, R für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxy!gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenoIytisch, oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen»

86. Ceph-2-em-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 84, worin R₁ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Äcylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7~Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-

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Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylrest, den Diphenylmethyl-4,4'-Dimethyl-diphenylmethyl-, Acetyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylrest steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

87. Ceph-2-em-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 84, worin R- Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

R¹¹

bedeutet, worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppc bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, eyeloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder ciraliphatischen Kohlenwasserstoffrest odex" einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell

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abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy-", oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewan-

delte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, bedeutet, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte-, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen,

2098 50/119 6

cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwassers toff rest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen
Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und R und R die im Anspruch 86 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

88. Ceph-2-em-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 84, worin R^ Wasserstoff bedeutet, R^ Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

Il Ar CH- C (la)

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bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl darstellt, und R für Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy steht, oder worin R, die Acylgruppe der Formel Ia bedeutet, in welcher Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R₁, welches für Methylen oder Isopropyliden steht, verbunden ist, und R für Wasserstoff, cc-polyverzweigtes Niederalkyl", 2-Halogen-niederaikyl, Phenacyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, Trityl oder Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

89. 7ß-Phenylacetylamino-ceph-2-em-4a-carbonsäure-di~ phenylmethylester.

90. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel

CH CH CH₀

I I I ²

O=C N CH

O=C—0—R

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worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R und R

-J- J- JL

Wasserstoff oder eine Acylgru£)pe Ac darstellen, oder R und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -Ci=O)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grupjjen.

91· 1-Oxyde von Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 90, worin R^ für Wasserstoff oder für einen in einem natürlich vorkommenden oder bio~, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6-Amino~penicillansäure- oder 7-Ami~ no-cephalosporansäureverbindung enthaltenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Piohlensäurehalbderivats bedeutet, R für Wasserstoff steht und R Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der zusammen mit der Carboxylgruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedinglangen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

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272^667

92. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 90, worin R^ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biocynthetisch herstellbaren K-Acylderivaten von 6-Amino-penam~3~carbonsäure- oder 7-Amino--ceph-3-em~4-carbon~ saureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure~ oder 7-Araino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen unter sauren Bedingungen oder reduktiv leicht abspa.ltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R für Wasserstoff, einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierton Methylrest, den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylrest, den Phenacylrest, den 4-Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylrest, den Diphenylrnethyl-4,4'-Dimethy1-diphenylmethy1-, Acetyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylrest steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

93. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 90, worin Il Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

II
ι 0

_n- -0— (IA)

i¹¹¹

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bedeutet, worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatische!! oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise vcrätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppen' bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatisch-Eiliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclicch-Eiliphatischon Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandel te Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogrupps.oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R " Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 stellt, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen , cycloaliphatisch^:^, cycloalixAatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest odor einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-alipha tischen Host, worin dor heterocyclische IXc r,t voi"zugsv;ei'-se aromatischen Charciktor mifwo i. s L, bedeutet, R eine

2098S0/119G BAD ORISINAL

2223867 " ^]39 "

gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Hercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aiuinogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise veräthcrte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfa3.1s funktionell abgewandelte Carboxylgiruppe bedeutet, und R ' Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, eyeloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen

II · III Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R ' und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, eyeloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, eyeloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aroraatisehen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugs-

II weise aromatischen Charakter aufweist, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, eyeloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen

•ORIGINAL INSPECTED 209850/1196

Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen ge-.gebcnenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und R und R die im Anspruch 92 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

94. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 90, worin R^ Wasserstoff bedeutet, R^ Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

I!
Ar—-CrI-C (Ia)

bedeutet, worin Ar Phenyl, 3- oder 4-llydroxyphenyl, 3-Chlor- 4-hydroxy-phenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thie- nyl darstellt, und R für Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes /unino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy steht, oder worin R^ die Acylgruppe der Formel Ia bedeutet, in v/elcher Ar die obige Bedeutung hat, und R eine Aminogruppe darstellt, die mit R", welches für Methylen oder Isopropyiiden steht, verbunden ist, und R für Wasserstoff, cc-polyverzweigtcs Niederalkyl, 2~llalogcn--niederarkyl_i Phenacyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxyben::yl_# gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, Tr j ty 1 oder ]iis- (-i-metboxy-plionylcxy) -h.othyl stellt, oder SaI- VA- von .solchen Verbindungen mit sal^bi Idendon Gruppen.

, .., 209a€0 / 1 196

95. Tß-Phenylacetylamino-ceph-B-em-^-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd.

96. Die in der Beschreibung gezeigten neuen Verbindungen.