DE2331133A1 - Enolderivate - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-8258/1-4/p

Deutschland

Enolderivate

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enolderivate, insbesondere O-substituierte 7/J-Amino- 3-cephein-3 ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel

(IA) _f

a A

worin R. Viassei'stoff oder eine Arainoschutzgrupps R, darstellt, und R- fCir Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, cder R und R₁ zusammen eine bivalente Aninoschutzgruppe "darstellen, R für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbony!gruppierung -C(=0).- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest

A
R_ steht, und R für einen gegebenenfalls substituierten Koblenv;asserstoffrest oder eine Acylgrupps steht, '

sowie 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I, und ferner die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel

(IB)

a b
worin R-, R-, R₂ und R- die oben gegebenen Bedeutungen haben,

"oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen und deren Verwendung.

Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Aether und Ester vcn 3-Cephem-3-ol-, bzw. 2-Cephem-3-ol-verbin düngen.

In 2-Cephem-verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R₂ vorzugsweise die α-Konfiguration auf.

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Eine Aminoschutzgruppe R₁ ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie <>ine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R₁ stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsaure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsaure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensaurehalbderivates dar.

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Eine durch die Reste R₁ und R₁ zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, ct-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit

a b

dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R₁ und R₁ können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R₀ ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbony!gruppe darstellen.

Die Gruppe R„ kann deshalb eine, durch einen organinischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte CarboxyI-

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gruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten SiIyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R₅ ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Ein· mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoyl-

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gruppe bildender Rest R₂ ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktioneile Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertesHydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoff atome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bi-szu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-R₂ kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische

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oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R_ ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl. Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-

aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusiveder aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,* insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome

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enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio

oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocylylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy- ^

carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenaraino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, ^W3-^e Niederalkanoylamino, Nicderalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbaroylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimet allsalz form vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Nieder alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes SuIfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο, oder gegebenenfalls 0-mono- oder O,O-disubstituiertes Phospho-

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no, worin Substitueriten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei 0-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, dioder polysubstituiert sein.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden orgr»- nischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -nie" deralkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12,

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v;ie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff a tome, sowie .1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischcn 'Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffroste, durch funktioneile Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstof frest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder NaphthyI, das gegebenenfalls, z.B. wie dieobgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

gin bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. Ein araliphatischer Rest, inklusive der arali-

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BAD ORIGINAL

phatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlonwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls'substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrost und stellt in· erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono'-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocylische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thladiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphati-schen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

• M.809883/U24 b*D OR.CHNAL

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der /\cylrest eines entsprechenden Ilalbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt , in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder ^-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters^ enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewiindelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbe-

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sondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.

Eine gegebenenfalls substituierte /uninogruppe ist z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenaniino, Thianiedoralkylenaraino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyainino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2~Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-IIexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl,Isopropenyl, 2-oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Nicderalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Pr.opylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Kiederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-l,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-l, 5-pentylen·, z.B. 3-Methyl-3-aza-l, 5-pentylen.

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Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sov/ie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-pro- pyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.

Naphthyl ist 1- oder 2-KaPlItIIyI, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, 1-Taphthyl-ni deralkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkylide z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-

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Pyrryl odor 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furylj z.B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-oder 4-Isoxazolyl ,Thi; zolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3~oder 4-Isothiazolyi oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl_/Oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder·Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl_f Entsprechende partiell oder ganz_<gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyo_li sch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die ob'genannten, enthaltendes Nieder- oder Niederal):enyl. Die obgenannten Heterocyclylreste

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können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyioxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-nieäeralkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Kiederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Kiederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niedoralkoxy z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederhlkoxy, v/ie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocycly3.reste oder'heterocyclylaliphatxsche Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio,Imi dazolylthio, z.B. 2-Iraidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thia-

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zolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Tbiadiazol-3-ylthio oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z..B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederarkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, v;ährend N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Diniethylsulfamoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo. .

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Kiederalkylenarnino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morphol'ino, Thianiederall.y

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lenamino z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino odor· 4-Methylpiperazino. Acylamino stoht insbesondere für Carbamoylairiino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie I^ethylcarbamoylamino, Ureidocarbony!amino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbony]amino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybcnzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder cjecjebenenfal] s in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Animoniure.sal/cforin, vorliegendes Sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z.B. Pormyl, Acetyl Propionyl oder Pivaloyl.

O-Niederalkyl-phosphono i.'Jt z.B. O-Methyl- oder 0-Aethyl-phosphono, 0,0-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0-Dirriethylphosphono oder 0,0-Diäthylphosphono, 0-Phenylniederalky1-phosphonojz.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Hieäoralkyl-O-phenyl-niederalkyl-phosphonb) z.B. O-Benzyl-o'-methyl-phosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, v;ährend Cycloalkoxycarbonyl und PhenyIniederalkoxycarbonylj z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,4-Kothoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a raethyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclisch^, monoaza- _f monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthalt, ist z.B. Furylniederalkoxy-

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carbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.

2-Niederalhyl- und 2,2-Diniedcralkylhydrazino ist" z.B. 2-Hethylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederarkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Aethoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydrazino, und" Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsv;eise pharrnakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-cai'bonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlen sä urehci Ibderivats.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder V-Amino-S-cepheia-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

^R 0

I I ' »

Rt l c \ c

worin η für 0 steht und R V.'asserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aroma-

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BAD OFtI(SiNAL

tischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsv/eise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine' gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R

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eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder 0,0-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R¹¹¹ für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste III

R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht,

I ·

R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substitxiierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstof frest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyc.lisch-aliphatischon Rest, worin heterocyclische Reste vorzugswei se aromatischen

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Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffres.t und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv;a3sc?rstoffx~est bedeuten.

In den obgenannten Acylyruppen der Formel Λ stehen z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, wie /imino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-IIalogenniederalkoxycarbonyl-· oder Phenylniedereilkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Kiederalkoxy, z.B. Kethoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie ^für den Acylrest eines Kchlensäurehalbesters, wie einen Kiedera3.koxycarbDnyl-, 2-IIalogenniederal;:o:-:yca bonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Kaphthyl- oder Tetrahydrcnaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Kiederalkyl, z.B. f',ethyl, und/cdcr Phenyl, das seinerseits

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Substitucnten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, .-substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4~IsoxazQlylgruppc, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phonyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 4~Arnino-4~carboxy--butylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygrupbe, z.B. silylierter, wie triniederalkylsilierter, z.B. trimethylsilylierter , Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthcxloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter,z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylraethyl, veresterter Carboxygruppe, fUr eine Niederalkenylgruppe, fUr eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschlitztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes, Amino-niederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor,

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aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes., Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2^-Triazol-S-ylthio-, 1,3,4~Triazol-2-ylthio-, l^^-Thiadiazol-S-ylthio-, wie 5-Methyl-l, 2,4-thiadiazol-3-ylthio-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-

Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Hiederalkyl, v.'ie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls "substituierte l-7iederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R ' und R

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für Wasserstoff, oder η für 1, R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-,

oder Isothiazolyl, z.B. 4-Iso- ■- 1

thiazolylgruppe,ferner für eine 1,4-Cyclohexadieny!gruppe, R flir gegebenenfalls geschlitztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniedex"-alkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenyimethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgrup-

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pe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine SuIfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, vie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, eine O-Niederalkyl- oder 0,0-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder OjC^-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je fUr Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R fUr Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1 und jede der Gruppe R , R und R für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.

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Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, cc-Aininocyclopenty!carbonyl oder .cc-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Arninogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoamincgruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel

wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines KohlensäurehalbesterSj wie Niederalk oxycarbonyl, z.B. tert.-Butylcxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Brom-äthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylraethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfor.y: oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-

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Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-lnaphthoyl, 2-Aethoxy-1-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl) 5-itiGi:hyl-4-isoxazolylc£trbonyl_/ 2-Chlorüthy] aminocarbonyl, /vcoty 1, Propionyl, Butyfyl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentonoyl, Kcthoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacctyl, Methylthiozicctyl, Chloracetyl, Bromcicctyl, Dibronuicety.l, 3-Chlorpropionyl, 3-Broinproj>i onyl, Aiiiinoiicetyl odor 5-Amino~5-cai*boxy — valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Kiederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgev;andelter, z.B. in Salz-, v;ie Katriumsalz-, oder in Ester-, wie Kiederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Cai-boxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bisrmethoxycarbonylacetyl, K-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phcnylacetyl, 3~Chlorphenylacetyl, 2- oder 4-Aminoniethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls,

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ζ.Β» wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacctyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacety 1, Bromphcnylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, _a-Phenyloxyphenylacety1, α-Methoxyphenylacetyl, ct-Aethoxy-phenylacctyl, a-Methoxy-3,4-dichlor·*· phenylacetyl, a-Cyan-phcnylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-IJydroxyphenylglycyl, S-Chlor-d-hydroxy-phenylglycyl, 3, 5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, oc-Amino-a-( 1,4-cyclohexa-

dienyl)-acetyl, α-Aminomethyl-a-phenylacetyl —

oder ct-Hydroxy-phenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Fofmyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann)_; oder a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder α-Ο,Ο-Dimethylphosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzy.lthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenylj-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniuniacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl,

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2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacety1, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a~Carboxy~3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. v.'i e oben anrje geben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thicnylacctyl, a-Amino-α-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-α-(2-furyl)-acetyl odc-r a-hmxno-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter /iminogruppe) , α-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2-imidazolyl-thioacetyl, 1, 2, 4-Triazol-3-ylthioacotyl, 1, 3,4-Triazol-2-y ] Llii ο-· acetyl, 5-Methyl-l,2 ,4-thiadia?:ol-3-ylthioacetyl_/ 5-Mothyll,3_/4-thiadiazol--2-yltliioacetyl oder l-liethyl-S-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht absualtbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer /«cylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Ary!carbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte

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Methoxycarbonylgruppe, oder in 0-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert-.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, Vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniedcralkoxycarbonyl,worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-niethyl-äthylcxycarbonyl, oder Purylniederal"koxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederal-"koxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

ab Eine durch die beiden Reste R, und R gebildete

^JT5iveilente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Ärylendicarbonsäure, v;ie Phthaloyl.

Ein weiterer, durch die Gruppen R^ und R^ gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thionyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter

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l-Oxo-3-aza--l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl~2~phenyl-loxo-3-aza-l,4-butylen.

Eine verätherte Hydroxygruppe R bildet zusammen mit der Carbony!gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R ist z.B. Nicderalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbony1-gruppierung eine veresterte CarboxyIgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxlgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt v/erden kann.

Eine verätherte Hydroxygr_uppe R , welche zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(^=O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essig-

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säure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2, 2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodüthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.

Eine verätherte Hydroxygruppe R„, die zusammen mit der -C(-0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleöphilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

Die Gruppe R kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen le_ficht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Ary3.methoxygruppe ist ins-

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besondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy,
2—Nitro-benzyloxy öder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.

Eine verätherte Hydroxygruppe R kann auch einen

Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie.eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Kiederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Ary!gruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubs"tituierte Kethoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder

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tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphcnylmethoxy» z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenyInethoxy, ferner 2-{4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenanntc substituierte Ary!gruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe ζ'. B. α-Niederalkoxyphenyl-nicderalkoxy, wie 4-Methoxybcnzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzv?. Furfuryloxy, v;ie 2-Purfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in v;elchem fiethyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie l-ftdamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, vorin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstof: oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederal);ylen oder -niedcralkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2~Tetrahydropyranyl ^foder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen odei* -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Kitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Kitrophenylniederalkoxy, ζ.3. 4-Nitro-

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benzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy,z.B. 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, fernei" Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.

Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit

der Carbonylyruppierung der Formel -C("O)- eine unter hydrogenolyti.schen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Ilyd'roxygruppc darstellen, und ist z.B-gegebenenfalls, z.B-. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.

Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit der Ceirbony !gruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen

spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin AcyloxymethyI den Rest eines Lactone bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere cc-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy

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L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R- enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Trin-n-butylstannyloxy, dar.

Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine,

vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid-

A "
gruppe bildender Acyloxyrest R₂ enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in o-Stellung_r substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbanyloxy oder Aethoxycarbonyloxy.

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Ein, zusammen mit einer -G(~0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbony.lgruppe bildender Rest R ist z.B. Amino, Niederal'kylamino oder Diniederalkylamino, wie !!ethylamino, Aethy!amino, Dimethylamino oder Diäthylainino, Kiederalkylenami no, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniedereilhy lenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niedcralkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.

Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstofffitomen, wie Methyl , Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl , ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, tort.-Amino-niecleralkyl, worin die tert.-/uninogrupoo vom Sauers toffettom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3r-Diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. 2-Diinethylaiainoüthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes; Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Kiederalkoxy, vom Sauerstoffatorn durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z.B. 2-Kethoxyäthyl oder 2-Aethoxyäthyl. Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R ist in erster Linie ein gegebenen-

BAD ORIOiNAL

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falls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylnicderalkylre.M-mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phonylrcsten, wie Benzyl oder Diphenylrncthyl, wo)jci als Substituenton z.B. vcrcstertes oder veräthertes Hydroxy, v;ie Halogen, z.B. rluor, Chlor oder Brom,.oder Niederarkoxy, wie Kethoxy, in Frage kommen.

Der Acylrerst R einer aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes l'iedoralkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Ueste z.B. durch vcrestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.U. Fluor oder Chlor, oder lliederalkoxy, z.B. Hethoxy oder Aethoxy, substituiert sein können. Der Acylrest R einer aromatischen Carbonsäure ist z.B. gegebenenfalls substituiertes Bcnr.oyl, wie Benzoyl oder durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, z.B. Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niedcral'Koxy, wie Methoxy oder Aethoxy, oder Kiederaikyl, z.B. Methyl, substituiertes Benzoyl. Der Acylrest R-eines Kohlensäurehalbderivats ist insbesondere Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycai-bonyl oder Aethoxycarbonyl.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, vie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Am-

309883/1424 BAD ORlGHNAL

moniumsalze rait Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloal ipha tisch-aliphatische und araliphatisehe primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di-- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage Xornmon, wie Kiodera.I¹Ky !amine , z.B. Triäthylarni η , IJy droxy- nieder a .Iky laraine , z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-ami η oder Tri- (2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatischen Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-7uninobC'nzoesäure-2-diäthy.laiainoä thylester , Niederalkylenamine , z.B. 1-Aethyl~piperidin, Cycloalkylainine, z.B. Bicyclohexy lamin, oder Benzylamine, z.B. K₁N '-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vorn Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Foriueln IA und IB, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säu-r ren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder rr.it geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B.

Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.

BAD ORIQINAL

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Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologii:che Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin ζ ."B. R*f für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivatcn von 60-7unino-penam-3-carbonsäure- oder TjS-Amino-S-cephem-'i-carbonsäurevcrbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R für Wasserstoff stehen, oder worin R und R zusammen einen in 2-Stellung vorzug; weise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R Hydroxy oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte llydroxygruppe R bedeutet, und R„ die oben gegebene Bedeutung hat, wobei in einem Acylrest R, gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hjdroxy und/oder SuIfο, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae» (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa

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0,001 bis etwa 0,02 .g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhinmrium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgcri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Verbindungen der Formel IB oder 1-Oxyde von Verbin-

a b

dungeh der Formel IA, worin R-, , R, , R2 und R^ die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R₃ die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R* und R₁ für Wasserstoff stehen, oder R₁ eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-ce.phem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R₁ Wasserstoff bedeuten, oder R, und R₁ zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederälkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene

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bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R₂ flir Hydroxy steht, oder R^ und R- die oben gegebenen Bedeutungen haben, R„ fUr einen, zusammen mit der -C(«^sO)-Gi.u;>pierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R„ darstellt, wobei eine so geschlitzte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R₃ die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen Übergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R. Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephe)n-4-carbonsäureverbindüng enthaltenen Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R für Wasserstoff steht, oder worin R- und R- zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung

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vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen. R„ flir Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in oc~Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4- Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloj'loxy, oc-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in β-Steilung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, ifiono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy^ n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis,-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, «-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyl-

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oxy, Diphenylmethoxy, 4,4' -Dime thoxy-dipheny line thoxy oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy/oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, fUr Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls» z.B. durch Niederalkyl, ^ie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazine, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Dinierlexalkylamino, v.'ie Metbylamino oder Dimethylamine, Hyclrazino, 2-Nioderalkyl- oder 2,2--Dirticdcralkylhydrazino_# z.B. 2-Methylhydrozino oder 2,2-Diwethylhydrazino, oder Hydroxyarylno steht, und R Niederalkyl, z.B. Methyl, Aothyl, n-Propyl, ipopropyl oder n-Butyl, Nicderalfcenyl, z.B. Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylnießerallcyl, insbesondere 1-Phenylniedoralkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z.B. durch Kiederalkoxy, v;ie Methoxy, substituierten Phenylresten, z.B. Benzyl oder Dipheny!methyl, oder Kiederalhanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, sowie gegebenenfalls, ϊ.Β. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, substituiertes Benzoyl darstellt,, sowie die 1-

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öxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung der Formel IB, ferner in einem 1-Oxyd einer 3-Cephemverbindung der Formel IA, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R₁ für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Aminopenaai-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls

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geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in höchwirksamen N-Acylderivaten von oß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder yß-Amino-S-cephem-A-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R₁R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbnmoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders aber in α-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclisehen Rest und durch eine funktioneile Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oderNiederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform

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vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überfuhrbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxy-

carbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybcnzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycärbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger

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Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbarcn Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder .Triiylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder l-Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner oc-l-^Cyclohexadienyl-glycyl, a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl, wie oc-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie α-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder cr-Carboxy-thienylacetyl, z.B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in SaIz^ wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), ot-Sulfo-phenylacetyl(gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), cr-Phosphono, α-0-Methylphosphono- oder or-0,0' -Dimethylphosphono-phenylacetyl, oder cr-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressig-

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säure, oder mit einem chemischen

Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbnrcn

I
Äcylrest, vorzugsweise einen geeigneten Aeylrest eines Kohlonsäurehalbestors, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten lliederalkoxycarboiiylrest, z.B. 2,2,2-'J¹richloräthoxyc£irbonyl_f 2-Chloräthoxycarlonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxyearbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie

l-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminoniethyl-phenylacetyl, oder Amino-pyridiniumacetyl, z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, und R, fllr Wasserstoff, oder

a b

R und R zusammen für einen, in 2-Stellung yorzugsv/eise, gegebenen f al la durch geschütztes Hydroxy, v/ie Acyloxy, z.B. · gegebenenfalls Halogen-substituiertes Kiederalkoxycarbonyloxy oder Kiederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- odor 4-Hydroxy-, S-Chlor-^-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phc;-nyl (gegebenenfalls auch mit geschlitzter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,

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der in ^-Stellung gegebenenfalls .zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere α-poly verzweigtes Hiederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Aethoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, ζ »3. 2,2,2-'irichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Broraäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phonylniedcrallioxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, ζ.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Kitrobenzyloxy,' Diphenylmet.hoxy, 4,4 '-Diniethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acctyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aniinoniederalkanoyloxymcthoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, Z-PhthalidyloxjTtiethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Aethoxyearbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trlmethylsilyloxy, dar, und R„ steht in erster Linie fUr Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder n-Butyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, sowie 1-Pnenylniederalkyl, z.B. Benzyl oder Diphenylmethyl, aber auch Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, oder Benzoyl.

Die Erfindung betrifft In erster Linie 3-Cephemverbindungen der Formel IA, worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

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R_a — (χ)_m—cn—c— (β) ,

v/orinK Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydro- xyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl,.z.B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor~4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Ilydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte NiederaDioxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können-, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Arainopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, r\ für 0 oder 1. steht, und R^ für Wasserstoff oder, wenn .n 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylatino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylainino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylainino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoaraino oder Tritylaroino, sov;ie Arylthioamino,

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, z.B. 4-Meth

z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylaraino, z.B. 4-Methylphentyl sulfonyl amino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenaniino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, SuIfο oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes SuIfο, sowie geschütztes SuIfο, Hydroxy, sowie geschlitztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. ec-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2~Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy,. oder O-Niederalkylphosphono oder cd-DiniederalkyJphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder Oid-Diiroethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxylgruppen auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R fUr Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxy-

D α

phenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, R, Wasserstoff bedeutet, R₂ in erster Linie für Hydroxy, ferner

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fUr Niederalkoxy, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlorathoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromathoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht, und R~ Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder η-Butyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, ferner Niederalkahoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, bedeutet, sowie die 1-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R- flir Hydroxy steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R„ für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere In pharmazeutisch

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verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit ealzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden

a
Abschnitt genannten Salzen R, für Wasserstoff, fUr den Acylrest der formel B, worin R Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R, Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschlitztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-TrichloriH.hoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylaraino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiortes Phenylniederalkoxycarbonylajnino, z.B. 4-Methoxybonzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Nicderalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Haiogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino— und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder

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Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R_& Phenyl oder Hydroxy-phenyl i .-: R₁ stellt Wasserstoff dar, R„ bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-^ Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Brom'äthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphcnylmethoxy

oder A^'-Dimethoxy-di- _{: : :} \

phenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R₃ bedeutet Niederalkyl, z.B. Methyl, Aeth}d oder η-Butyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ß-(D-a-Amino-a-R -acetylamino)-3-niederalkoxy~3-·cepheIn-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl

öder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Aethoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7/3-(D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Ver-

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bindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.

Die Vorbindungen der Formeln. IA und IB werden erhalten, indem man eine Cepham-3-on-Verbindung der Formel

(II)

oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung, oder ein 1-Oxyd einer solchen Verbindung, in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten lly— droxygruppe der Formel -0-R in 3-Stellung überführt, und, worin erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwUnscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt,und/oder, wenn erwUnscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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BAO ORISiNAL

In einem Ausgangsiucterial der Formel II stellt Κ.^Λ vorzugsweise für eine, mit der -C (-Ö)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, veräthcrte Ilyclroxygruppc R^ , v;obei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxy !schutzgruppe R₂ in an sieh bekannter Weise", z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R^ ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogcn-substituierte Hiederal-fcoxygruppc, vie α-poly verzweigtes Ki oder alkoxy, ζ. B. tert.~üu~ tyloxy, oder 2-Ilalogen-niederalkoxy, worin Ilalogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2~Bronuithoxy, oder 2-JocUithoxy, oder eine gegebenen falls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. liethoxy, oder Uitro enthaltende 1-Phenylniedera3koxygruppe_/ v/ie gegebenenfalls, z.B. viic angegeben, substituiertes Keηzy3oxy oder Diplienylrnethoxy,

E.B.Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy ^% oder 4,4 '-Dirnethoxy-diphenyDmethoxy, ferner eine organische SiIyloxy- oder Stannyloxygruppc, v/ie Tr.iniecleralV.ylsiIy3 o:-:y, κ.B. Trimothylsilyloxy. Vorzugsweise bedeuten in einem 7vusgangsmaterial der Formel II der Rest R^ eine ftiainoschutzgruppe R^, vic eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionclle Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter V7e5.se. Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-_f Trityl-, SiIy1-

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oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B, durch die obgenanntcn Aether- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschlitzt sein können, und R₁ Wasserstoff.

Cephain-3-oii-Ausgangsstoffe der Formel II können in dar Keto- und/oder in der Enolform mit dar Ringdoppeibindung in 2,3- oder 3,4-Steilung vorliegen. Ueblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel II aus der Enolform in die Enolderivate der Formeln IA und IB übergeführt. Ferner kann man z.B. auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch von Verbindungen der Formeln IA und IB und des 1-Oxyds einer Verbindung der Formel IA erhalten. Dabei kann man ein Ausgangsmaterial in reiner Form oder in Form des bei seiner Herstellung erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches einsetzen.

Die Ueberflihrung der Ausgangsstoffe der Formel II in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

Enoläther,d.h. Verbindungen der Formel IA .und/oder IB, worin R„ für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhalt man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel II verwenden kann, worin R, und R, für Wasserstoff

A stehen, worin aber vorzugsweise R? für eine Airinoschutzgruppe R-

steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherung-

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wo

rc<igens eine dem gegebenen falls substituierten stoffrcst R entsprechende Diazoverbindung der Formel R-N (III) , in erster Linie ein gegebenenfalls substituierte!· Dicifconiederal.kan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n~butan, ie: ner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, v:ie ein l-Phonyldiaxoniedcralkan, z.B. Phenyldiazoinethan oder Diphenyldiazoraothan. Diese Reagentien werden in Geger;v;urt eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines cilipha tischen, cycloalip!iatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines ha]ogenierten aliphatischen Kohlenwasnorstof f s , z.B. Mothylenchlorid , civ.C'r, Niocleraülcanols, z.B. Methanol, Aethanol oder tert .-Butajiol, oder eines /^ethers, wie eines Diniedoralkylathers, %.}?>. Di-Ηthylather, oder eines cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösxjngsinittelgernisches, und je nach Diazorefigens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in -einem geschlossenen Gefüss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.

Ferner kann man Enolä'ther der Formel IA und/oder IB durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R^ entsprechenden Alkohols der Formel R--OH (IV) bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwa-sserstoff-

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säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsauren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken oi-ganischen Sulfonsäxiren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie FIuOr₁ substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon- Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-fluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z.B. Trifluormcthansulfonsäurernethylester, werden Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierton, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederallcanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (Üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen,

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wie, üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkylamine, z.B. Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls Halogensubstituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an^ wobei unter KUhlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 50 C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomosph'are gearbeitet wird.

Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom, aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R- — 0 — (V) enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluol.sulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. Orthoarncisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluosu]fonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Acthanol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel vervcr.dr-r;

und so zu Verbindungen der Formel IA und/oder IB gelangen, worin R~ für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Aethyl steht.

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Die EnolSther der Formel IA und/oder Iß können

ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel II

ff) θ mit Tri-R„-oxoniumsalzen der Formel (R )„ OA (VI) (sogenannten Meerweinsalzen), sowie Di-R^O-Carbeniumsalzen der Formel (R^O) ₉GH®aÖ(vii) oder Di-R.-Haloniurasalzen der Formel (R^)₉ HaP^ Λ® (VIII) , worin Λ das Anion einer Säure und Hai® ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt, Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumealze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oder TriSthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonati -hexafluorphosphatp oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raum-

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temperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei. etwa -20°C bis etwa 50^cC, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefass und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomospha're.

Die EnolUther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel II mit einer 3-substituierten 1-R„-Triazenverbindung (IX) (d.h. einc.r Verbindung der Formel Sub st,-N=N-NII-R-) , hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, Über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, .z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-methyl-triazen,

3-(4-Methyl- _ /

phenyl)-1-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphcnyl)-l-n-propyl-triazen oder 3- (4-Methylphonyl) -l-isopropyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazene, z.B· 3- (4-Mcthylphenyl)-eillyl-triazen_/ oder 3-Aryl-l-phenylniederalliyl-triazene, z.B. 3- (4-Methylphenyl)-l-bsnzyl-triazen. Di.ose Reagcntien v/erden üblicherv;eisc in "Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Aethern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgernischen , und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa

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20°Cbis etwa 10O⁰C, wenn- notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.

Enolester, d.h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB, worin R„ für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhal-

a b
ten, wobei von den Gruppen R₁ und R, im Ausgangsmaterial der Formel II' mindestens eine von; Wasserstoff verschieden ist, falls man eine gleichzeitige Acylierung einer freien Atninogruppe vermeiden will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest entsprechende Carbonsauren der Formel R~-0H (X) oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate odor Isothiocyanate, odor gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenwasserstoffsäur/in, wie Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisenäthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, d.h. die entsprechenden Halogenide, z.B. Fluoride' oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-,sowie Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl-, z.B. Aethoxy-carbonyloxycarbo-

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nyloxy- oder Isobutyloxycarbonyloxyc'arbonylverbindungen zu

verstehen sind),

oder ci.ktivierte Ester, wie Ester mit'vinylogen Alkoholen

(d.h. Enolen), z.B. Ester von Niuderalkancarbonsüuren mit vinylogen Niederallcanolen, z.B. Essigsäure-isopropenylester, wobei man, wenn notwendig, in Gegonv;art von geeigneten Kondensationsmitteln, bei. Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiinidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbony!verbindungen, wie Diii:iidazolylearbony3 , bei Verwendung von rcciktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylci-uinen, z.B. Triethylamin, oder heterocyclischen üascn, z.B. Pyridin, und box Verwendung von Estern mit vinylogen /»lkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, z.B. Schwefelsäure occ-r einer starken Sulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäurc, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in /vbv.-escnheit oder in Gegenwart eines Lösnngsraittels oder LOsungsnittelgemi^ches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärir.cn, und, wenn notv;endicj, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatrrtosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwas scr .stoffe, wie Benzol oder Toluol, vobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigßciureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.

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In der obigen VerUtherungs- oder Veresterungsreaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formeln IA oder IB oder Geraische davon erhalten. So treten letztere z.B. bei Verwendung von,z.B. durch Schwermetall-, wie Chrom-II-verbindungen,verunreinigtem Ausgangsmaterial der Formel II oder, falls dieses während seiner Herstellung aus Verbindungen der Formel XII nicht isoliert wird, bei Verwendung von entsprechend verunreinigten Verbindungen der Formel XII oder bei Durchführung der Reaktion unter basischen Bedingungen auf; dabei erhält man einen zunehmenden Anteil von Verbindungen der Formel IB. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Spulen-', Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende,freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen. z.B. durch

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Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschlitzt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Aminor, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphono-

A b
gruppen in einem Acylrest FL bzw. R. z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Broniäthoxycarbonylamino-, /l-Mothoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino—_; oder iVrylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsul·- fonylamino—_; oder von l-Niederalkoxycarbonyl-^-propylidenaiTiino gruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2, 2 , 2--Trichloräthoxycarbonyloxy~ oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, z.B. von veresterten Carboxy-, wie den ol^genannten, z.B. Diphenylrnethoxycarbonylgruppen, bzv;. 0,0-disubstituierten Phoaphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,0-Dimethyl-phosphonogruppen, schlitzen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an

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sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2 ^-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaininogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaininogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwUnscht, z.B. teilweise, spalten.

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In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit -einer geschlitzten, insbesondere vereeterten Carboxylgruppe der Formel -C (--O)-R₀ kann diese in an sich belcannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe K , in die freie

y !gruppe übergeführt v/erden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder /\ethyl, veresterte Carboxylgruppe! insbesondere .in einer 2-Cephemvcrbin~ dung der Formel IB, Jcann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lör.ung eincü hl'r.i. limetall- oder Erdalkalimetallhydroxycls oder -carbonate, z.B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert

von etv.'a 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines liieder·- allitinols, in eine freie Carboxylgruppe u.v.gev/and<;31 werden. Eine· durch eine geeignete 2-IIalogenniederal);yl- oder eine /vrylcarbony line thy !gruppe veresterte Carboxylgruppe };ann z.B. durch )3chandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, v/ie einem Metall, z.B. Zink, oder einen reduzierenden MctallEcilz, v/ie cine-Λ Chroin-II-sülz, z.B. Chroni-II-chlorid, üblicherv:eise in Gegenv;art eines Wassorstoff-cil:»gebcnden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden V.'asserstoüf z\i erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig·-, sov/ie Ameisensäure, oder eines Alfcohols, v/obei man vorzugsweise Wasser z\;gibt, eins uv.rc':. eine Ary3curbor.ylrr.ethylgruppc! veresterte Carboxylgruu/ps ebenfalls durch Behandeln mit einem nuclcc^hilen, vor>;ugsv;oi se calzbildenden Reagen.·;, v/ie Na triur.l liic-phojolat oöer Katrii:..-

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jodidj cine durch eine geeignete /vrylmethylcjrui^piorung veresterte Ccirboxy3gruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht« z.B. unter 290 mp, wenn die Arylnioihylgruppe z.B. einen gegebenenfalls i.i> 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.U..durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppon substituierten "Benzylrest darstellt, oder mit langcrwelligcm ultraviolet.tcr.v Licht, z.B. über 290 mjj, wenn die Ary line thy !gruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Kitrogruppe substituier ton nenzyli.'ost bedeutet, eine durch eine geeignet fcubutituicrte Methylgruppe, v;ie tert.-Butyl oder Dipheny!methyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren .Mittel, wie. Ameisensäure odor Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer »ucloophilcn Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schuach-basiechen wäcsriyen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriuiahydrcgencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis ctva 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Viasserstoff in 'Gegenwart eines Edelmetall-, z.H. Pa 11 a d i umic a t a Iy s a t ο r s, g e s pa 11 e η w e χ d e η.

Bine z.B. durch Silylierur.g oder Stannylierung geschützte Carboxy3gruppe kann in üblicher V7eise, z.B. durch Behandeln mit Wtisser odor einen Alkohol, freigesetzt worden.

L ..Aii3 0 9 8 8 3 / U 2 4

BAOORtGlMAL

Erhaltene! Verbindungen aer Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Amino-

schutzgruppa R^ bzw. l\*_t insbesondere eine leicht cibspaltbare Acyl gruppe, in an sich bekannter Vieise, z.B. eine a-polyvc-rjj-weigte Kicdcralkoxycarbonylgruppc;, wie tcrt. -Butyloxycarbonyl/ durch Behandeln mit Triiluorcssigsäure und eine 2-HaIo-gen-nieäeralkoxycarbony!gruppe, wie 'λ,?.,2-7r ichlcrii thoxyci;;:;^"

nyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacylo^'carbonylyrv.: pe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall Oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -Chlorid oder --acetat, vorteilhafterveise in Gegenv/art eines, zusamiffen mit dorn Ketal 1 oder eier Hetnllverbindung nascieronden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenv.'txrt von wasserhaltiger Essigsäure,, abgespalten werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB, worin eine Carboxylgruppe der Formel -Ci=OJ-R₀ vorzugsv.'Gxsc; eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen ilalogensiliciuin- oder Halogen-zinn-iv-verbindung, wie Triiaethylchlorsilan oder Tri-n--butyl-zinnchlorid, geschützte: Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R^ odor R^, v/orin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen gcgebenenfcili.s geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogonid-bilciondcn Mittel, Umsetzen dar; ciit-standen^n Iiuicihalcijoj-iicls iai t ciiv.-it

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Alkohol und Spalten dos gebildeten Iiainoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrent geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildonde Mittel', in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenidc, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechy1-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schv/efölhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder OxalyIchlorid. . .

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenide bildenden Mittel wird ,üblicherweise inGegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniedcrallcyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-athyl-amin, ferner eines N,N,N¹, N^f- Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. Ν,Ν,Ν¹,· N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyl-1,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- odor Diar.iins, wie eines *;-substituierten, z.B. N-niederalkylitrton, AD;ylen-, A

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oder Oxaalfcylenamins, z.B. N-Methyl-pipcridin oder K-Me thy l-.T.or pholln, ferner 2,3,4)6,7,8-IIexahydro-pyrrolo[l,2-a}pyrimidin (Diajcabicyclononen; DEN) , oder einen tertiären aromatischen Aiai wie eines Diniedcralkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono— oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wi& eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Moi-gpn des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0.,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere incm etwa 3- bis 5-fachen Uebarechuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man e.ber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imxdhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet;, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der ob-

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genannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. ciliphatische; sowie nraliphätische /»lkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Jäfiederalkanole, z.B. Aethanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkano-Ie, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Brornäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa lOÖ-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -5O C bis etwa 10 c.

Das Iminaätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung dos Iminoiithers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Ueberschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Imino8therb£ldung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet

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üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei. einem pll-Vitrt von etv'a 1 bis ctv;a 5, den man, wc-nn notwendig, durch Zugabe eines busischen Mitteln, wie eines wässrigen Alkalimetall hyüroxyds, z.B. Natrium- oder Kalimhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder, organischen Säure, wie Salz-fsäure, Schwef c] säure, Phosphorsäure, Eorf luorwas.^err, toff säure , Triiiluorcssigsäure oder p-Toluol-sulfonsäurc, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur 7\bspaltung einer 7\cylgrup'pe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iniinoäther·-Zwischenprodukte, üblicherveise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sieh gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogcnierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, v.'ie einer Stickstof fatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogcnid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem 7\lkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält it'an

a b eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste R- und R^ Acy!gruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin'beide Reste R, und R₁ Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

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In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin R-sammcn mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

Gewisse Acylreste R₁ einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Ar.:inogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschlitzt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit eitaem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im

S-Amino-S-carboxy-valerylrest R₁ die Aminogruppe unsubstitu- „·=.-.·.■, iert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt

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ist, und R₁ vorzugsweise ftlr einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Losungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

Eine Formylgruppe R, kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

Eine Triarylinethyl-, wie die Tritylgruppe R, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R- und R₁" Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aniinogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Sauren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Säurejvorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung einge-

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setzt wird, yerwondcU man üblicherweise gceij.'.ncTir Kcmaen^ationsmittcl, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl~, N,N^f-di propyl-, N ,N' -Diisopropyl-, II ,N ' -Dicyclohcxj'l- oder W-Aethyl-N ' •••3-dimethylaminopropyl~carbodiimid_> geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carb0nyldii.mida5r.ol, oder Isc>;:axoli.ni.umsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenylisoxaüol'iniuni-3¹ -sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniuinpcrchJorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, %.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin.

Die Kondensationsrcaktion v;ird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Re'aktionsmedien, beispielsweise in Methylcnchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Artiid-bildendes, funktionelles Derivat einer

Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden säurehalogenidn, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die"entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphor-

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säure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Saure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoff säure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen 5Ja"urc-n, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niedcralkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Triclilor· essigsaure, oder mit Halb et; tern, besonder.'; KicderaJkylhalbestern,der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobulyl·- haibester der Kohlensäure, oder mit organischen, .insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Su] ionsäuren, Y.. B . p-Toluolfuilf onsäure .

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäur everb indungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Amino gruppen,wie Mandelsäure-O-carboxanbydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyauiino -cyclohexanearbonsäure, verwenden.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Amino-

gruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. PenLachlorpheriy]^ 4-Nitrorjhenyl- oder 2,4-Dinitx0;phenylester, heteroaromatische Ester, wie Benz-

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triazolcster, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

Weitere Aeylierungsderivate sind z.B. substituierte

Formiminoderivate, wie substituierte Ν,Ν-DimethylchlorforniiminQ-derivate von Säuren, oder N-substituierte Ν,Ν-Diacylamine, wie eii Ν,Ν-diacyliertes Anilin.

Die Acylierung mit einem S:h?rt?derivst, wie e inem Anhydrid und insbesondere mit einem Saurehalogenid, kann in Anwesenheit eines sSurebindendcn Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Trin.i ederalkylf-.niin, z.B. Triiithyla.nin, Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-DiiT;cthylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsvjeise eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder CaIcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat , oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylcnoxids, wie Aethylen-. oxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen odor

bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lb'sungsr.iiirtelgenrisch vorgenommen werden, bei spiel sv:c-ise in einem Car-

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bonsaureair.id, wie Ν,Ν-DiriiederalkylanuVd, z.B. Dimethylformamid, einem halogeniert en Kohlonv.'Os scr stoff:, z. B. Mcthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Koton, z.B. Aceton, einem Ester, ?..?>. Ilssig-sä'ureüthylestcr, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R₉ die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=O)-R„, worin R„ für Hydroxy steht, auch in .Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Aethylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.

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Eine Acy!gruppe kann auch eingeführt werden, indem

a b man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R und R zusammen fUr einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B.

a b

durch Behandeln einer Verbindung, worin R-. und R Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einfuhren kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach- saurem Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, _wie Phosgen, eine Halogencorbonyl-, z.B. - 1

Ch.lorcnibonylgruppe, einführen -and eine so erhältliche N-(Halogon-nicderalkanoyl) - bzw. K- (Ilalogoncarbonyl) -aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazo], Thiovcrbindungon, z.B. 2-l-k:rcapto--lmcthyl-iir.idazol, oder Metallsalze)-), z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Kiedcralkanolen, z.B. tort.-Butanol, umsetzen und so zu substitui.crton N-Ni cderalkanoyl- bzw. K-Hydroxycarbony.1 ciminovcrbindungon gelangen„

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In beiden Reaktidnsteilnchracrn können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruxjpc durch eine andere, vorzugsweise sl.crisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dein oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die I'nidha] oyenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte 7\cy !gruppe, hydrolytisch abspaltet.

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R, eine, vorzugsweise in α-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin R, und R-zusarruTier l.iit den Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.

BAD

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In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R₁ und R₁ für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylrr.ethylgrui>pe, z.B. durch Behandeln π it einciii reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tr itylchloricl, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppo ];ann auch durch Einführen einer i.'i-IyI-- und Stanny!gruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter V/ei se eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsraittel, wie mit einem Diha3ogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl· tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, Ν,Ν-di-niederalkyliertcn, N-triniecloralkylsilylicrtcn oder N-niedcralkyl-N-triniederaniylsilylierten K-(Tri-niederalkyisilyl)-amin (leiche z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem silylierten Carbonsäureanid, wie einem Bistriniederalkylsilyl-acetamid, z.B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetaraid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis- (tri-niederal)cylzinn)-oxyd, ^z.B. B£Ä3(tri-n-butyl-zinn)-exyd, einem Tri-nie-

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deralkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tr iniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- odcr Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-nicderalkylzinn-halogcnid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchiorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(= R enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält

Ester/
man yz.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazovorbinduurj,

wie einen Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutcsn, oder einem Phenyldiazonicderalkan, z.B. Dipheny!diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenv.'cirt eines Veresterungsraittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einen Κ,Κ'-disubstituierten 0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B. Uiederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und K- bzw. K'-Substituenten z.B. Miederalkyl, insbesondere Isopropyl. Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeiner·! anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester

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eines /ilkoholr. und einer starten anorganischen Säure, sowie

einer Sitarkcn organischen Sulfonsllure . Ferner .

können iiävrohalogohido» -wie -chloride (hergen.leilt 2. JJ. durch

Behandeln ir.it Ox?tly}chlori'd) , aktivierte Ester (gebildet z.B. liiit K-Hydroxyst i eki;toffverbindungcm , v;ie K- Hydroxy-succini;:d el) oder ciciiair-clitc /Miliydride (erhalten z.B. mit ]]a]öfjcnanoi.^c;c:jv* fjciui'e- iii ederalhy leu torn, v.'ie Chlori;:;';c:i r.enijMurcätljy 1- Oclor Ci »3 or cunoisenHilureifJobutylester, oder mit J!alogenc!.^r:r.igsäure-]iaJ.ocjo-niden, viio Tricii3or6i;s5y.säurechlor5c"?) durch tVn.setzon mit Allcoholen/'gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine verenterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer 'erhaltenen Verbindung mit einer vereinter'en Gruppierung der Formel -C(-O)-R ):a;>n diene in eine andere veresterte Carboxy gruppe dieser Tonne}. übc:rge£übrt vozilcn, y..)Z. 2--Chlorätlioxyi:arbö;;yl odor 2-nro:.i!ii-hr>xyca.vboj-.yi durch Brhan-dc:3n jnit cijic-ni Jodr.al?'., wi.c· Kai riur./jodi'd, in Cccrcnv.'art: einer; geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Carboxyl-^C.P-"UPP^C der'Formel -C (--O)-R , vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Katriu;;v-, oder /vKjr.oniurn-, z.B. Triäthylararv.oniujr.salz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, v;ie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Ilaiogcnameisensäure-nioderalkylcster oder einem Kicdor-

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alkancarboncäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemüsr, erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C (---O)-Ii kann eine solche auch in eine gegebenoniulls substituierte Car-

bamoyl- oder I3ydrazinocarbor:y !gruppe übergeführt werden, v.'obei πι a ή vorzugsweise reaktionsfähige funktionell ab:; ev:and cite Derivate, wie die obgenannten Säurehalcgenide, allgemein Euter, wie auch die obgenannten aktivierten Ki;ter, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit 7urimoni.ak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin K, für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall·-, z.B. );;;···

triuir.ijalx-e dcivon, mit einc;n geeigneten Silylierungs- oder St;;nnylierungnnii ttel, wie einem dor obgtnanntcn Silylierun:j£;-- cC.oy. ötannylierungcmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Hr. 1 073 530 bzs·;. holländische Auslegeschrift Kr. C7/171O7. ' Ferner kann man abgewandelte funktionelle Sub.^f;ti~ tuen ten, in Gruppen R^, R-^ und/oder R , v/ie .substituierte Aniinogruppen, acylicrte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder o_tü-disubstituierte )?honphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionclle Substituenten in Gruppen P^, H₁ und/

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oder R», wie freie /imino-., Hydroxy-, Carboxy- oder Phoaphcno-·-. gruppen, nach an sieh bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. Eio XiInut sich z.B. eine/vininogruppe durch Behandeln mit Schwefel Ir ioxyd, vorzugsweise in der Form eines Ko^lexes wit einer organischen Base, wie einem Tri-nieueralkylnnin, z.B. Triethylamin', in eine Sulfoaiainogruppe uriwnndcln. Ferner ):ann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R, eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe Überfuhren. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten o-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.

Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbin-» dung der Formel IA und des entsprechenden 1-Oxyds kann man direkt entweder zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel IA aufoxydieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel IA reduzieren. Diese Oxydations- und Reduktionsschritte werden unten int Zueaanmen-

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hang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem-Verbindung der Formel IB zur entsprechenden 3-Cephem-Vfcrbindung der Formel IA unter Verwendung eines 1-Oxyds als Zwischenprodukt beschrieben.

Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB kb'nnen durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephcr.iverbindungen der Formel IA übergeführt v/erden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindungen der Formel IB ein- seteen, worin die Gruppe der Formel -CO=O)-IU eine freie

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oder geschlitzte Carboxylgruppe darstellt, wobeJL eine geschlitzte Carboxylgruppe auch wlihrend der Reaktion gebildet werden kanu.

So kann num eine 2-Cephemverbindung der Formel IB isomerisiercn, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Ccphemverbindungen die entsprechende 3-Cephc·;.'verbindung der Formel IA isoliert.

Geeignete Isomerisicrungsinitl el sind z.B. organische stickstoffhai fi/.e Basen, wie tortidre heterocyclische Basen aromatischen Chnrrktcri;, und in erster Linie tertUirc nliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatischen Brisen, wie K^ijN-Trinlcdernlkylnmine, z.B. Κ,Ν,Ν-Triiiic-thylar.iin, N,K-Dir..cthyi-N*-i?l:liylf»njin, N,N,K-TriäthylflivJ η oder K,S-Uiisopropyl-N-llLhylairiin, K-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. K-Mcthyl-pijJeridin, oder K-Phenyl-nicderalkyl-N^K-diniederalkyl-füTiine, z.B. N-Benxyl-K, N-dimethylamin₅ scmie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom.Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines Ν,Ν,Ν-Triiricdcralkylamins, z.B. Pyridin und TriUthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis !starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze

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von Nicderalkancarbonsäurcn, z.B. Natriumaccetat, Tri-Hthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinäcetat, sowie andere, analoge Bauen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie. eines Carbonsiiurcanhydrids oder -halogenide, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von' Essigsaureaiihydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittel, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatische!-)" oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittclgemisches, wobei als Rcaktionsinittcl verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch ale Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, öder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa -1-100 C, in einer inertgas-," z.B. Stickßtoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen GefSss.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel

IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorp-

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tion und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cepheraverbindungen der Formel IB abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA trennt, und die so erhaltlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduziert.

Als geeignete Oxydationsmittel fUr die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoff peroxyd und SUuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und PerschwefelsHure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequi.valent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können.. Dabei ist es zweckmassig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu -verwenden, wenn z.B. Essigr .. säure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Per-

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säuren sind! z.B. Perameisensäure, Poresslgsäure, Pertri* fluor essigsäure, Peraaleinsäure, Perbenzoesäurc, MonoperplithaT.-. säure oder p-Toluolpersulfonsäure.·

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischem Mengen einer S':Jurn mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durchgeführt werden, v/obei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2% und weniger, aber auch grüssere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Starke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von'.asserstoffperoxyd mit EssigsHure, Perchlorsclur-e oder Trifluoressigsaure.

Die obige Oxydation kann in Gegenwart, von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.H. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Sc-ure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 katalysiert werden, v/obei ihre Wirksamkeit von ihrer Stilrke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Pex"chlorsäure und Trifluoreosigsäure. Ucblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.ß. bei Temperaturen von etwa

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-50°C hiä ett/a 4-100 G± Vorzugswciöe von etwa -10 C big etwa +4p°C durchgeführt:i '

Oi e Oxydation Von 2-Gephetn-Verbindungen ,fett dcft

1-Öxyden der entsprechenden S-Cephc-mvcrbindungert kann auch durch Behandeln mit, Ozon,, ferner mit organischen Hypohalogeniverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloritcii, z.B* tert.-Butylliypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegcbenenfall« halogenierten Kohlfenvjasperstoffen, z*B. Methylcnchlorld, und bei Temperaturen von etwa >10 C bis etwa +30°C verv;endetj mit Perjodat"* verbindungen,wie Alkalimetällperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man Vorüugsv.'eiöe in einem wässrigen Medium bei einem pH--V7crt von etwa 6 und bei tetoperaturen von etwa -1θ°(ί bis etwa + 30 C verwendet, mit Jodben^oldiehlorid, das wan in einem wässrigen Medluitl, verssugöweise in Gegenwart einer

organischen Böbc, Ji.B. Pyridin, und unter Kühlen, fc.B, bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 0°, verwendet, oder mit irgendeint^n anderen Oxydationsmittel durchgeführt vicrdenj das fcieh mir Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierutig eignet.

In den 60 erhältlichen 1-Öxyden von 3-Cephemverbindungen der formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen,

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^ ■"'** 308883/1 LlU

ab
in welchen R₁, R₁ und R_? die oben angegebenen bevorzugten

a b Bedeutungen haben, können die Gruppen R₁, R₁ und/oder R.

innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und ß-1-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt v/erden. Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephetn- Verbindungen der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei.Edelrnetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfor- oder Mangaiikationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -forrniafc, Eiscn-II-chlorid, -sulfat,-oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan--II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylend: arninter.raessigsaure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eison-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen

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Salzen, wie Alkalimetall—, z.B. Natrium- oder Kaliuradithionit, Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphör-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäurediraethylestexi, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretriir.ethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende HaIogensiIvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatora gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlorraethylen-ifr.iniuir.salze, insbeson-

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dere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Kiederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-NjN-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure—Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Hethansulfonsäurechlorid. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlcrid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner

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geeignete Sä'ureanhydiridc, wie Tr if luoressigsäureanhydiid-, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton odor 1, 3-Ilexansulton, zu erwähnen.

Die 'Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart voi Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch' die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkcincarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsüurcäthyleiter, bei der Katalytischen.· Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphcxtiechc, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Kitromethan, geeignete Säurederivate, wie Kiederal);anciirbonsäurccster oder -nitrile, 2.B. .Essigsäureäthylester oder Acetonitril ι oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid.oder Hexamethylphosphoramid, Aether» z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, ?..B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, κ.B, Dirnethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein YJasser enthalten. Dabei arbeitet man ,gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 1OO°C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsrtitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

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3 098 83/U2ü

In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel

IA können R^, R^ und/oder R₂ wie oben beschrieben, in andere

a b

Gruppen R₁, R₁ bzw. R₂ übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel IB.

Ferner );ann'man 3-Cephemver"bincluncjcn in an sich bekannter Vieise zu 2-Ccphe:nverbinaur.gen isomerisieren, v/obei diese Kcal;tion durch Behandeln mit einer Eacc, vorzugsweise e.iner organischen Base, v;ie einer heterocyclischen Base, z.B. Pyriöin, und/oder einem tertiären Amin, vie einem Triniederalley1-amin, z.B. Triethylamin, und, falls eine freie 3~Cephem~4-~carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Λη-hydriägruppe zu bilden vermag, v;ie eines Carbonsäureanhyäricls, vie Hiederarkancarbonsäureanhydrids, z.B. Essigsäureanhyöricl, durchgeführt werden lcann. Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgevfichtsgemisch der 2~ und 3-Cej>hemverbindungen kann die gewünschte 2-Cephernverbindung in an sich bekannter Weise isoliert v/erden.

Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze

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404

von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalinietallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der cc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stb'chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IA und IB mit basischen Gruppierungen erhält man in Üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen kö'nen in analoger Weise hergestellt werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbin-

düngen übergeführt werden^ Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalzc z.B.

durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich

bekannten Methoden/ in die einzelnen Isomeren getrennt werden,

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Gernische von diastoreorneren Isomeren z.B. durch fraktionierter, Kristallisieren, Adsorptionschroirtatogrr.phic (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trenn vor fahren. Erhaltene Racernate können in üblicher Weise, gegc;ie;ier.~ falls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von dicistereoisor-.ioren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisoraeren Salze .und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

J)as Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführunysformejv, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als 7*.ucga::r/ r. stoffe verwendet und die restlichen Vor fahren :;--Dcinrittc mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe'abgebrochen v.'ird; ferner können Ausgangsstoffe in. Form von Derivaten verwendet oder v/Iihrend der

Reaktion gebildet werden. ' »- .

Vorzugsweise v/erden solche Ausgangsstoffe verwendet

und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt .Die erfindungsgemass verwendeten Ausgangsstoffe der

BAD ORiQfNAL

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Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Cephcmverbindung der Formel · -

O I

CH -—Ο—0—CH_V 2 5

0-0—I

worin R^ vorzugsweise für ein« Aminoschutzgruppe R^ steht, und worin R vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Grupx>e R_ steht, die Acetyloxymethy!gruppe, z.B. durch IJydx-olyse in schv/ach-basischem Medium, v/ie mit einer wässrigen NatriumhydroxydlcJsung bei pH 9-10, oder durch Be- ι handeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobiurn tri tolii , PJtizobium lupinii, Uhizobium ] aponicum oder Baci 1 Ius subti 1 is, in die Ilydroxy^iothyigruppG überfülirt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(-Ο)-R_? in geeigneter Weise funktionell abv/andelt, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindur.g, wie Dipheny!diazomethan/ verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit ei.nem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-K_#N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- _t z.B. ChlormethyOP^ bzw. ^Ödmethy !gruppe umwandelt. Eine Chlorine thy 1-

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gruppe wird entweder direkt, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, vie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z.B. Chrom-II-chlorid oder chrom-lI-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vie Diinethylsulf·- oxydjOder dann indirekt über die· Joclmethy!gruppe (die man z.B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Hetalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann) durch Behandeln einer solchen Jodmethyl verbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengrupxxi übergeführt. Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel

(XII)

die aus Verbindungen der Formel XI z.B. auch durch elektrochemische Reduktion oder durch Reduktion mit Chrom-II-salzen. oder Aluminiumamalgam erhältlich ist, wird nach dem unten •beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut. In einer so erhältlichen Cepham-3-on-Verbindung, in v/elcher beide Reste R^ und K?

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für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschlitzt werden.

Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen derFormel XII unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Cepham-Ringgerttstes wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon Üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatisch^ oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittclgemisches, inkl. eines wässrigen Geraisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -9O°C bis etwa +40°C.

Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Viasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schv.'ermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohl-: oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwerjaetalle,

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InXl. Schwermetalleeierungcn oder -amalganie, z.B. Zink,in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsaure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Katx'iuittjodid, in Gegenwart eines \7asserstoffdonatorij, wie einer ßHure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbir.dung, viie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid, eine reduaierende organische Phosphorverbindung, v;ie ein Phosphin, cvr, gegeb€;nenfalls substituierte aliphatisclic oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Sub.'jtituenten enthalten kann, wie Triniederalfcyl-phoiiphine, '/.B. Tri-n-butylphosphin, oder Tri~ arylp}jo.sr>hinc, z.ß. Triphenylphosphin, fernpr Pliosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphfitischc Koli3cnv/asijer.Stoffreste als Substituenten enthalten, v;ie Triniederalkyl-iihos-phite, tiblicherviej.se in der Form von entsprechenden Alkohol-adduktverbindungen, wie Triinethylphosphit, oder Phosi^horigsäure-triamide,. welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, v/ie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hcxamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsv/eise in dex* Form

verwenden kann/ eines Kethanoladdükts, oder Tetracyanäthylen/. Die Spaltung dea

Oblicherv/eise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise

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unter öon Bedingungen, äie man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösurigsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen. ■ -

Je nach Durchführung der Oxydationsreaktion erhalt man

eine Verbindung der Formel II oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Geraisch kann in die Verbindung der Formel II und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt oder als solches verwendet werden, oder man kann es

zum einheitlichen 1-Gxyd einer Verbindung der Formel IA oxydieren. Bin Gemisch einer Verbindung der Formel II mit dem

entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher V%^Teise, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z.B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkompönenten aufgetrennt werden.

Ferner kann man ein-verfahrensgemäcs erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formal II und eines 1-Oxyds davon auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel II oxydieren, wobei man die oben beschriebenen Oxydationsmittel zur Herstellung von 1-Oxydvcrbindungen einsetzt.

In der erfindungsgemässen Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel II zu den Enolderivaten der Formeln IA und IB der vorliegenden Erfindung brauchen die Ausgangsstoffe der For-

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mel II nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie vorzugsweise in Form des rohen Kea/ttionsgeniisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel XII di rekt in die Verbindungen der Formeln IA und IB Überführen. Die pharmakologisch verv7cndbaren Verbindungen

der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder irn Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralcn oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrosc, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin," und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure. oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyathylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Mc^gnesiur.ialuminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymetliyl-

BAD ORIGINAL

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cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Starken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe ind SUssmittel.Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungs-

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verfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% hie 100%, insbesondere von etwa 1% bis. etwa 50%, Lyophilieate bis zu 100% des Aktivstoffes.

ImZusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7» vbrzugsv/eise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise'bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome

Die, folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Eine Lösung von 1,0 g 3~lVethylen-7/3-phenylacetylamino-copham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 250 ml Methylcnchlorid wird bei -70° während BYz Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,265 jnMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt; Man rührt während 30 Minuten bei -70° und während V/2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des 7/3-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4^-carbonsciure-diphenylmethylcsterß und des 7/3~Phenylacetylamino-cephp.m-3-on~4f--carbonstiure-diphenylmethy!ester-1-oxyds, wird in 50 ml Methanol aufgenommen und bei 0 mit einem Uebarschu&s Diazomethan (in Form einer Lösung in Düithy lather) versetzt. Man rührt 15 Minuten bei 0 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsiiureäthylester den 3-Methoxy~7/3~phenylacetylnrnino-2-ceph3m-4a-carboncäure-diphenylmethylester mit Rf =0,57 (System: Toluol/EssigsUureSthylester 1:1); P. 174-177° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Ultraviolettsbsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): Λ = 250 ia;i [C - 4000) ; InfrarotabnorpLionsspoktrum (in Methylen-

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chloriä) :. charakteristische Banden bei A.90},} Ζ.ΰ3μ, 5.74μ, ί>.92μ, 6.15μ und 6.66μ; gefolgt vom 3~Metho:-:y~7ß-pheriylücc— tylamino-3-cephem-4~Ccirbonsäure-dipheny line thy los tor mit Ri-•^0,37 (System: Toluol/Essigsüureäthylester 1:1); Ultraviolcttabsorptionsspektrum (in 95%-igent wässrigem /methanol) : = 2 58 ιαμ (E = 6340) , "λ . = 264 mp (C= 6350) und

KlH X Πια. λ

q = 281 πιμ (£ = 5600) ; Inirarotabsorptionsspektru.'n

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bsi 2.94μ, 3.02μ, 5.62p, 5.83^ι, 5.93μ, 6.26^i und 6.70p;

und mit Essigsäurcäthylenter das 3-viethoxy-7/3~phenylacetyl-

■ amino-3-cephem-4"carbonsäure-diphenylinethylester-1-oxyd mit

■ Rf - 0,31 (System: Essigsäureäthylester); F. 152--155 nach - Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthylöther; Ultraviolettabsorptionsspektruin (in 95%-igeia wässrigem /vethanol) : Λ = 280 ΐημ {£ = ~ 361O) und Λ . . = 247 ημ; Infrarotabsorptionsspclitrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.59μ, 5.81μ, 5.95μ, 6.22μ und 6.61μ.

Das Ausgangsnititericil kann v/ie folgt hergestellt v;erden:

Eine Lösung von 11,82 g des rohen Katriurasalzes der 3-IIyclro>:y:ac!thyl-7/3-phenylacetylaraino~3-cephein-4-carbonsäuro (hergestellt durch enzyniatische Desacctylicrung des Katrivunsa 1 zes der 3-Ac e ty loxyr.-.c i.-]',y 1- 7;3~phcny 1 sec ty larnir.o- 3-cepho.r.- -'· ·

BAD ORIGINAL 309883/U2A

carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextrakues n\:s Baci 13υ-s subti 15s, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyorrbiliscition der Reaktionslösung) in 2CO ml Wasser _v:irä roit 400 -v.l Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter vässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthy Tester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte veraen viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen ur.d Ober Magnesiumsulfat getrocknet," dann ciuf ctv.'a 4CO ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigen Diphenyldiaxo:r.sthan_/ lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und

■ · - ■

filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Piltrat wird auf etwa 200'ml eingeengt, in der V.'ärme mit Cyclohexan versetzt und nach de;n Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen. Dei" Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von /iceton und Cyclohexan umkristallisiert; acr so erhaltene 3- ^Hydroxymethyl-7^-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsä'ure-

o 2O

diphenylir.ethy 1 ester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); ία] * s= -6° _+ 1° (c = 1,23150 in Chloroform) ; DünnschichtchrcmatograJivn (Silicagel; Kachweis mit Jccldair.pf oder ultraviolettem Licht λ,₅₄ )ί Rf = 0,42 (System: Chloroforin/7.ccton 4:1), Rf - O_x43 (System: Toluol/?»ceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).

BAD ORIGINAL 309883/14-2A

Man löst 1,03 g 3-Hydro::yi;iethyl-7/l·-phony lacety 1-amino-3-ccphera-4-carbonsäure-diphenyli:iethylestcr und 1,05 g N-Methyl-K,K '-dicyclohcxylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 2 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35 . Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-Κ,Ν '-dicyclohoiylcarbodiiinidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffat-r.osphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand v?ird in Methylenchlorid aufgenorjnen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem liasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 1O% destillierten V'asser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Geiriischos von Toluol und !",ethylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Hethyle-nchlorid liefert den 3-Jod,^rnethyl-7,0-phenylacetylamino-3-cephe:n-4-carbonsäure-diphcnylinetliylester; die äönnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspel;trum (in Kethylenchlorid): Charakteristische Banden bei 3-ΟΟμ, 5_r62jj, 5.82|j, 5.95p, 6.70p, 7.32μ urd Β.ΐβμ.

BAD. ORIGINAL 309883/U2A

Das oben verwendete Jodicrungsreaycnj harn v-vre folgt hergestellt werden: · .

. In einem 2 50 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rticltflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon v/erden 42 g frisch destilliertes N₁N'-Dicyclbhexylcarbodiiraid in 90 ral Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farbXose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatür von 70 gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Mcthyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst. Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffbailon unter Luftausschl\*ss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 2O-stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur .wird das N-Methyl-N,N '-dicyclohexylcarbodiimidiunjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113°; Infjrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4.72μ und 6.00p.

Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7/3-phenyleicetylomino-3-cei:he.-n-4-carbonGiiurc-dipher.yl:?.'.'thyloster in 15 ir.l 9Gv'-

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iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf O abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,Og Zinkstaub versetzt. Nach einer 30-minütigen Reaktionsdauer bei O wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeonerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert, Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-rnolaren wässrigen Dikaliuinhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ei.ngedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% V.'asser) chromatographiert. Man eluiert den 3-Methylen~7#-phenyi~ acetylamino-cepham-'ia-carbonsäure-diphenylmethylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F- 144-147°; lali?⁰ = -18° ± 1° (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-ig cm wässrigem Aothanol) : Λ ~ 254 η\μ (£ - 1540)

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und 2GO ταμ (£ = 155O) Γ Infrarotabsorptionsspcktrura (in Mcthylenchlorid); charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.65jj, 5.74μ, 5.94ji,. 6.26μ und 6.67μ. ·-

Beispiel 2:

«* Man behandelt eine Lösung von 0.50 g 3-::ethylcn-7/?~

phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylinethylester in 50 ml Methanol bei -70 mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung/ Das überschüssige Ozon wird mit Stickstoff verjagt; man versetzt mit 0,5 ml Dimethylsulfid und rührt während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch, enthaltend ein Gemisch des 7/J-Phenylacetyla;;;ino cepham-S-on-^jj-carbonsäure-diphenylmethylesters und des 7/3-Pheny lace ty lamino-cepham-3-on- 4 £- carbonsäur e-dipheny line thy 1-ester-1-oxyds, wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 10 ml Pyridin auf,

versetzt mit 5 ml Essigsäureanhydrid und lässt während 16 Stunden bei 0 stehen. Man dampft unter Hochveikxum zur Trockne ein; der Rückstand wird in Essigsäureäthyloster aufgenommen xind die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen KatriumhydrogencarbonatlÖEung und einer gesättigten wässrigen Natriurcchloricllcsiing gewaschen, über Xatriusnsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ei ng cd :.·.'·.·.:.it. Der Rückstand wird

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BAD ORIGINAL

44*

an 30 g Silikagcl chroma tog raphiert, wobei man den 3-Acetyloxy^ß-pher^'lacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-dipher.yliae·- thylester nit einem 4:1-Genu.sch yon Toluol ur.&, Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther kristallisiert, F. 158-160°; Ultra-. Violettabsorptionsspektrum (in 95% wässrigem /^ethanol) : A = 258 ΐημ (£ = 6580) und 264 ιημ (<f - 6550) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in 1-iethylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2.95p, 5.59μ, 5.69μ (Schulter), 5.78μ, 5.91μ, 6.06μ (Schulter) und 6.67μ.

Beispiel 3:

Ein Gemisch von 0,06 g 3-Methoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und O,O5 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5% Wasser) chromatographiert. Mit Methylenchlorid,enthaltend 30-50% Aceton wird die amorphe 3-Methoxy-7/J--phenylacetylamino-3-cephem-4~ carbonsäure eluiort und aus Dioxan lyophilisiert, Ultravio-

_nnn BAD ORlGlMAL

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lettabsorptionsspektrum (in 95;'-igem wässrigem Aethanol) :

"^ max ^{β 265 1}^ (^ ^β 5800); Infrarot-- : \

absorptionsspoktrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.03ji, 5.60μ, 5.74μ, 5.92μ, 6.24μ und 6.67μ.

In analoger Weise lcarin inan die 3-lAethoxy-7ß-{D-a~ phenylglycyl-araino} -3-00x^101^-4-03^011521110 herstellen, indem man in der 3-Acetyloxyjnethyl~7/'l·- (D-a-tert.-butyloxycarbonyiamino-a-phenylacetyl-amino)-3-cephon-4-carbonsäure die Aoetyloxymcthy!gruppe enzymatisch spaltet^ die so erhältliche 3-}Iydroxymethyl-7ß-(D-a-tert.-butylcxycarbonylainino-a-phenyl-acetyl-amino)-3-cep.hein-4-cai-bonaäwre mit Dipheny!diazomethan verestert und in der 3-Hydroxymethylgruppe des 3-Kydroxymethyl-V/J-iD-a-tert.-butylo^carbonylarnino-a-phenylacetyl-a.T.ino}-3-cephem-4-carbonsäure-diphcnyln)ethylesters die Hydro^gruppe durch Behandeln mit N-Methyl-Ν,Ν '-dicyclohexyl-carbodiiiriidiunijodid durch Jod ersetzt; die 3-Jodraethylgruppe im 3-Jod.niethyl-7/5-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-aroinoJ-B-ceph'eni-4-carbonsäurc-diphenylmethylester wird reduktiv, z.B. durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90;&-iger wässriger Essigsäure, in die Methylengruppe umgewandelt, und der 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino) -cepharn-^-a-carbonsäure-diphenylncthylester v;ird durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von Diracthylsulfid zum Gemisch des 7/3-(D-a-tert.-Butyloxycnrbonylamino-a-phenylacctyl-aminoJ-ce-

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BAD ORfGiNAL

-S-on-^ j-carbonsäure-diphenylmeühylerttcrr.;: and des 1--Oxyds davon umgewandelt; letzteres v.'ird chrcmatographisch ahac.trcunt, der 7 β-(D-a-tcrt.-Butyloxycarbonyl-amino-a-phenylacetyl-amino)-copham-S-on-'l^-carbonsäure-cUphenylrr.ethylestor v.'ird mit Diazomethan behandelt, und nach Umsetzen mit Trif 3-uorcssigsäure in Gegenwart von Anisol erhält man aus dem 3~Methoxy-7/J~ (D-atert.-butyloxycarbonylamino~a--phenylacetyl-amino) -S-cephem-^-- carbonsäure-diphcnylmethylester die gev;ünschte 3-Methoxy-7/3-(D-a-phcnylglycyl-amino) -3-cef>heiti-'»-carbonsäure.

Man kann die 3-Methoxy-7ß~(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure ebenfalls erhalten^ v/enn man im 3-Mcthoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cei3her.i-4~carbonsäure-diphenyl-

methylester die Phenylacetylaminogruppe durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyriöin bei etwa -10°, gefolgt von Methanol bei etwa -15 und Hydrolyse bei einein pH-V7ert von etwa 2 spaltet, die freie Aminogruppe im 7/3~Amino~ 3-meth.oxy-3-cephe;n-4-carbonsäure-diphenylmethylester durch }5ehandeln mit dem gemischten Anhydrid aus a-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenylessigsäure und Chlorameisensäure-isobutylester acyliert und im 3-Methoxy-7/3-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-S-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester die /imino- und die Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freisetzt.

BAD OBIGlNAL

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5331133

Beispiel 4:

In eine auf -70°gekUhlte Lösung von 5,0 g 3-Methylen-7ß-(D-cttert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cepham-40-carbonsa*ure-diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Stron, enthaltend O,21 mKol Ozon/Min- eingeleitet. Nach weiteren 10 Min. gibt man 3 ml Dimethylsulfid zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde bei -65 , und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt, welches den 7/3-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino) -cephrirri-B-on-'i^-carconsäurediphenylmethylester enthält, in 15Ο ml Methanol wird bei 0 mit einer überschüssigen Menge einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und während 15 Minuten gerührt und anschliessend eingedampft. Man erhält einen gelblichen Schaum, welcher an 2OO g Silikagel chromatographiert wird. Mit einem 3:l"Garaisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den amorphen 3-Methoxy-7/3- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-apheny lacetyl-eimino) -S-cephern-^-carbonsäure-dipheny linethylestcr, Dünnschichtchromatograinm (Silikagel): Rf = 0.22 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspektrun (in Methylonchlorid): charakteristische Banden bei

BAD OBfGINAL 309883/U24

2.94 μ, 5.62 μ, 5.813 μ, 6.23 μ und 6.70 μ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Chromatographiersäule (Durchmesser: 3 cn) wird mit 350 g Zinkgrics gefüllt, während 10 Minuten mit einer 0.1.molaren'Losung von Quecksilber-II-chlorid in 0.1-n.Salzsäure amalgamiert und mit viel Wasser und schliesslich mit einer kleinen Menge 1-n.Salzsäure gewaschen. Eine Lösung von 55 g grünem Chrom-III-chlorid-hexahydrat in 55 ml Kasser und 11 ml 2-n.Schwefelsäure wird in das Reduktior.srohr eingegossen und die Abflussgeschwindigkeit so geregelt, dass eine Chrorn-tl-chloridlösung von rein blauer Farbe in das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene Reaktionsgefäss hinsintropft. Die blaue Chrom-Il- Chloridlösung v.'ird anschliessenö mit einer Lösung von 92 g Natriumacetat in 180 ml luftfreiem Wasser versetzt, wobei die Lösung sich rot verfärbt und feinkristallines Chrom-II-acetat ausfällt.

Nach beendeter Fällung wird die überstehende Lösung entfernt und das Chrom-II-acetat zweimal mit je 2 50 ml luftfreiein Wasser gewaschen. Zum feuchten Chrcm-TI-acetat wird eine Lösung von 10.0 g 3-Acetylo:-:ymethyl~7/j- (D-a-tert.-butyloxycarbonyl-amino-a-phenylacetyl-arnino)-S-cophem-^-carbonsäure in 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden unter einer Stickstoffatmcsphare bc-i Raun'.-

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«a»

temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktio-nsgenisch während 30 Minuten belüftet, und nach Zugabe von lOOO g einer. Polystyrolsulfonsäure-Ionenaustauschers in der Na^ - For« (Dowcx 50 VJ) und 1000 ml Wasser während einer Stunde gerührt. Nach Entfernung des lonentauschers wird der pH-Viert der Lösung mit 6-n. Salzsäure auf 2 eingestellt und die wässrige Phase dreimal mit je 20OO ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden einmal mit 1000 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet· und oingedarapft.

Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 6 g Diphcriy!diazomethan in 30 ml Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das mich dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 5OO g Silikagel chroraatographiert; der 3-Methylen--7/}- (D~a-tert.-butyloxycarbonylaraino-a-pheny!acetyl-amino) -cepharn-^a-carbonsäurß-diphenylmethylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Petroläther eluicrt; nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylendichlorid und Hexan schmilzt das Produkt bei 156-158°j IaJ₁-) = -5O jt 1° (C = 0,713,ChIOrOfOtJr,); Ultraviolettabsorpt ionsspektrum in 95%-igen wässrigem Methanol):A _max= 258μ {£ = 99O); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): chrakteristisc: Banden bei 2.94μ, 5.64u> 5.74u, 5.88p (Schulter) und 6.71μ.

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Beispiel 5:

Ein Gemisch von 2.44 g 3^M^:cthoxy-7ß- (D-a-tert.-butyl- ·.& rbonylamino-a-pheny lace ty 1-amino) -3-cepherri- 4-carbonsäurediphenylmethy!ester, 2,1 ml Anisol und 41 ml Trif luoressigsär.re wird während 5 Minuten- bei Raumtemperatur stehengelassen und $ann eingedampft. Der Rückstand wird in 2OO ml eines 3; i. l-'Gemisches von Toluol und Chloroform aufgenommen, eingeft und am Hochvakuum getrocknet. Der braune Rückstand wird

mit Diäthyläther digeriert, abgenutscht und getrocknet. Bas erhaltene, hellbraune, pulverförmige Trifluoracetnt der 3"!iethoxy^7ß- (D-a-phenyIglycy 1-amino) ~3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml !^ethanol, 5 ml Diäthyläther und 0/5 ral Wasser gelöst und der plI~V7ert der Lösung dvirch tropfenweise Zugabs einer 3%-igen Lösung von Triäthylamin in Diäthyläther auf etwa 4 eingestellt; dabei fällt ein flockiger, bräunlicher Niederschlag aus. Durch weitere Zugabe von Diäthyläther wird die Fällung vervollständigt, der niederschlag wird abfiltriert, dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther ujngefällt. Das amorxjhe innere Salz der 3-Methoxy-7£i~ (D-a-phenylglycyl-timino)-3~cephem~4-earbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf~V/ert von etv.'a 0.14 (System: Es sigfiäur eä thy Ie s tcr/n-Bu tanol/Py rid in/Es s ig säure/Wasser 42:21:21:6.-10).

• BAD ORIGiNAL

309 8 83/U2/,

Beispiel 6:

Eine Lösung von 25.7 g 3-Methylen~7/3- (D-a-tert.-butyl-

oxycarlx)nylamino-a-phenyl-acetylaroino)-cephara-4a-carbonsäure-

o diphenylmcthy!ester in 2 500 ml Methylenchlorid wird auf -60 abgekühlt und während 110 Minuten mit einem Strom eines Gemisches von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,45 inl-lol Ozon pro Minute, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8 ml Dimethylsulfid versetzt, während einer Stunde bei -7O und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst un,d die · Lösung, enthaltend den 7/3- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylaraino)-cepham-3-on-4s-carbonsäuro-diphenylmethylester wird bei 0 mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthylather bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 1100 g Silikagel chromatographiert. Der 3-Meth.oxy-. 7JB- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -2-cephem-4ofcarbonsäure-diphenylmethyiester wird mit Diäthyläthor eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan

kristallisiert, F. 166-168°; [a)^° = H- 178°+ 1° (C= 0,771 in

D ~~

Chloroform) ; Dünnschichtchromatografie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf*v 0,61 (Sy stern: Diäthyläthor); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : Λ -. = 257 ΐημ ( £ = 3550) ;

max

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylcnchlorid): charakteristi-

309883/142Λ

tu

sehe Banden bei 2.96μ, 5.63μ, 5.74μ, 5.85μ (Schuller), 5.92μ, 6Ι16μ, 6.64μ (Schulter) und 6.72μ. Durch weitere Elütion mit ^ö Diäthyläther erhält man den amorphen 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-" butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylainino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylraethylester, der aus Dioxan lyophilisiert werden kann, Dünnschichtchromatograiiun (Silikagel; Enty;icklung mit Jod): Rf ^0,33 (System: Diäthyläther); [α] °= 1° £ 1° (c= O_#98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspcktrum (in Aethanol

_w— 264 nu(^" = G300) ; Infrarctabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ_# 5.62μ, 5.84μ_χ 5.88μ (Schulter), 6.25μ und 6.71μ.

Beispiel 7: .

Ein Gemisch von 8,8 g 3-Hethoxy-70-(D-a-tert.-

butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cepheπl-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 8.6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält εο in pulverförmiger Form das Trif luoracetat der 3-Me"thoxy~7ß- (D-aphenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, das in 2O ml Wasser gelöst wird. Man wascht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wart mit einer 2O%igen Triäthylaminlösung in

BAD ORIGINAL

309883/1424

Me.tl*aeal at&E et*»/S* Μκφβφ. säen

act.; Ma« röjiri: YAlkrefMi©ia«sr Sttsmie im Eisfeld,

ist* «m^ lüss-t vi«ihjreßcl 16 Stvuaäen bei etv/%

JEr

in O₄I-B* Salz:sÄ«reli BCtensciiiciitcttromatQ^Jiiijmm

»tit Jod): Rf *v. Q^36 (Systea« (ie O^l~i*. wässriger
öl) t charakteristische Bstsdcn u.a. bei 5_r?2p> 5«94μ«

Beispiel 8s

Ein Gemisch von 0,063 g 3-MethQxy-7ß·"- (D-a~

. Set fakfeMse Kie#eirscfelÄg^; wir^ «uuCil.txxert« »it:. und■ ij5cä.tJbK3fl2tiiie3r göwsa.-scftü«®- »n<i imiser 3€tro'efe.oefe* &äi ei^H'-*o ^a-For», eines

Pulvers äie aH^t&o^^^^lBr-^^keayl-^lYcylamiaaJ^ als ■ SjaB-eres JSa:1.5fc*' dfet«' ztiäem in.

säure-diphonyIme-thy 1 ester, O,l ihl Anisol und 1,5 ral essigsäure wird' während 15 Minuten bei 0 stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather digeriert, abfiltriert und getrocknet. Das so

309883/.U2A

BAD ORtGiNAL

erhältliche farblose und pulverförinige Trif luoreicetat der 3-Methoxy~7ß- (D-a-phenyl-glycylamino) ~2-cephcm~4a-carbon-säure wird in 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer 10%-igen Lösung von Triäthylamin 5.n Methanol auf etwa 5 eingestellt. Man rührt

■ Yjährend einer Stunde im Eisbad, filtriert den farblosen Niederschlag ab und trocknet im Hochvakuum. Man erhält so die 3-Kethoxy 7ß~ (D-a-phenyl-glycylamino) -2-cephem-4 a-carbonsäure als

, inneres Salz, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln, mit Jod) : Rf "\, 0,44 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/lvasser 40:24:6:30)f Ultraviolettabsorptionsspektruni (in 0,1-n, wässriger Katriumhydrogenca'rbonatlösung) : X . = 260 mu«

Beispiel 9:

Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,63 g 3~Methoxy-7,e-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)—2— cephem~4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Kethylenchloriä v/ird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein,

. 30988 3/U2 4 gAD ORIGINAL

Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylcnchlorid und Diäthylather kristallisiert; man erhält so das 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.~butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-amino) -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxyd in Form von farblosen Nadeln, F. 172-17 5 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf *v- 0,44 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Joddampf); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : /\ = 277πψ(5 = 7200); Infrarotabsorptionsspektruin (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96μ, 5,56μ, 5,71>i, 5,83>i, 5.90μ, 6.27^i und 6,67>i.

, Beispiel 10:

Eine auf -IO gekühlte Lösung von 1,30 g 3-Methoxy-7ß-(D-atert.-butyloxycarbonylamino-cf-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2,80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach 15-rainütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Diäthyläther den amorphen 3-Methoxy-70-

309883/U24 IAD

(Dra-tcrt.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acety1-amino)- 3~ cephem~4-carbonsäure~diphenylmethylester als dünnschichtchroinatographisch reine Substanz, Rf^VO₁SQ (System:

Diäthylather; Entwicklung mit Joddampfj; Ia]-I⁰J- 1° (c=O,9Sl in'Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):

max 264mu(£ = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ, 5,62μ_# 5,84μ, 5.88μ, 6_#25μ und 6,70μ. .

Beispiel 11:

Eine Lösung von 0,050 g Vß-Phenylacetylamino-cephsin-B-c: 4f-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,020 g l-Methyl-3-(4-Methylphenyl)-triazen in 5 ml Benzol wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dünnschicht chrematographisch gereinigt (Silikagel; 1 χ 20 cm; System: ,Toluol/Essigsäureäthylester 3:1). Die unter Ultraviolettlicht (7ΐ=254μ) sichtbare Zone (Rf-Λ^ 0,18) wird mit Aceton eluiert und man erhält den 3-jMethoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-äiphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektruia (in

Aethanol) : λ = 264 mu( k = 6300) ; Infrarotabsorptionsspektruni max /

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ, 5,63μ, 5,83μ, 5_#94μ, 6,26μ und 6,68μ.

Das Ausgangsmaterial kann v?ie folgt hergestellt v/erclen:

30 98 8 3 / 1424 βΑ° ORlQtNAL

Eine Iiööür.3 von 0,50 g S-Kcthy amino-ccphain^^cc^iir-rbansäurc-diphcnylnvethyiester in 1ÖO ml Mc^ thanol wir;d bfcit -v7O\ wehrend 6,3 .Minuten mit einem Sauerstof£- Ozon-Stroriiv enthaltend Q, 175 κΙϋοΙ/'Λχη. Ozon,behandelt; Das Reaktionsgcr.tisch wird rriit 0,5 ral Dirr.ethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70 , dann bei 2 Stunden bei Ziirjr.er-temperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der in Mefchylcnchloriä wird an 15 g Silikagcl chromatographiort-Kan eluiert mit Methylenchlorid den amorphen 7jS-Phenylacetylamino-cepham-S-on-^-carbonsäureaiphcnylmethylester, Dünnschicht-Chromatographie CSilikagel): Rf ^'0,47 (System: Toluol/Aceton/ Methanol/Essigsäure ßO:lO:5:5); Infrⁱarotabsorptionsr.pektru.T_i (in Methylenchlorid}: charakteristische Banden bei 2.Ό5μ, 5.6Ϊμ, 5.77μ, 5.05μ, 5.95μ, 6.21μ und 6.87^;die Verbindung zeigt eine positive Eisen-III-chlorid-Rcaktion,

^; Beispiel 12: .··■■·, ·

Eine Lösung von O,5O g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ß-Amino-cephara-3-on-4 6 -carbönsäure-diphenylraethy!estersi das mehrheitlich in der Enolform, d.h. als 4-Methylphenylsulfonat des 7ß-Amino-3-cepheia-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters, vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei O bis zur bleibenden" Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10 Minuten im Eisbad 'und dampft dann ein. per Rückstand wird an Silikagel

309883/1424

OBIÖINM.

■ ■ ■ -»*-■"

chromatographicrt. Mit einem 2:1-Gcmisch von Toluol und Essigsäure athylester eluiert man den öligen 7ß-Diniethylamino-3-methoxy-3-cephem-4~carbonsäurediphenylrncthylester, Dünnschichtchrornatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf) : Rf 'V/O/39 (System: Essigsäureäthylester) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : Λ = "265iru(£ = 61ΟΟ) ; Infrarotabsorptions-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.33μ, 5.6Sp₇ 5,8Ip und 6,23μ.

Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen Tß-Amino-S-methoxy-S-cephem-A-carbonsä'ure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf/^^0,20 (System: Essigsäureäthylester) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):Λ =

iciax

265mu(£= 5900); Infrarotcibsorptionsspektrurn (in Methylenchlo- rid) : charakteristische Banden bei 2,9Sp, 3_#33μ, 5,62μ, 5,81μ

und 6_#24μ. . ' " ■ -

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

.Eine auf -15 gekühlte Lösung von 2,0 g 3~Methylen-7#- phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylinethylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachloriä in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -2 5 gekühlt,

BAD ORIGINAL 3098S3/U2A

NACHGERHIOHTI

mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10 , dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kciliumdihydrogcnphosphat, stellt den pH-Viert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 15O ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml EssigsMureäthylester versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Di-Sthyläther niichgewaschen, getrocknet und aus einem Genisch von Methylenchlorid und Diathyläther umkristallisicrt wird. Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfc

nat des 7ß-?imino-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure-diphenylnethyl-

esters, F. 153-155°; IaJ--= -14° + 1° (c=O,97 in Methanol);

D "~

Ultravioletlabsorptionsspektrum (in Aethanol): /j = 257 mu {£ - 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5μ, 5,60μ, 5,73μ, 8,50p, 9,cc und 9,92μ.

309883/ H24 BAD OR₁GlNAl.

Durch eine- auf -60 gefühlte Lösung von 0,553 g des 4-Mcthyl phenyl sulfonate des 7/3-Amino-3-inethylen-ccpham-4ncarbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 nvMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten

wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 rnl Dimcthylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70 , .während einer Stunde bei -Λ.2. und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen. Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmig Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenyxsulfonat des 7/3-Amino-cepham--3-on— ^jj-carbonsaure-diphc-nylmethylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7j3~Amino-3-cephen-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, P = 143-145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchroiuatogramm (Silikagel) Rf~O,28 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/VJasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (-in Aethanol) : \ - 262 ΐημ [t - 3Ο5Ο) und 282 ταμ (£= 3020) ;" Infrarotabsorpitonsspoktrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58μ, 5 ,77μ (Schulter), 6,02μ und 6,22μ.

Beispiel 13:

Eine auf 0 gekühlte Lösung von 2.Og 7/2-Phenylacetyl-

309883/U2i ^{BAD 0RIQINAt}

amino-cephani-3-on~4£ -carbonsäurodiphonylmcthylcstcr in 7 5 ml ", Methanol wird mit überschüssigem Diazo-n-butan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 15 Minuten bei 0 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand v/ird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten, 6xlOO cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt. Die, unter Ultraviolettlicht ()\ - 254πιμ) sichtbare Schicht "wird entfernt und jeweils mit Aceton eluiert. Diese Zone _; (Rfs^ 0,33} ergibt den S-n-Butylöxy-^ß-phenylacetylamino-S-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von farblosen plättchen bei 168-170 schmilzt, IaJ_n .*= + 55 .+ 1 (c=O, 38 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigen Aethanol):^ . = 264mp (6 = 73ΟΟ)} Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.98μ, 5.62μ, 5.81μ, 5.92μ, 6.25μ und 6.62μ.

Beispiel 14:

Ein Gemisch von 5 g 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester und 500 ml Methylenchlorid wird bei

309883/1424

-70 mit 1.15 Aequivalenten Ozon nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren behandelt, anschliessend mit 2 ml Dimethylsulfid versetzt und v.'ährend einer Stunde bei -70 und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7ß— (D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepharn-3-on-4t -carbonsäure-diphenylmethylester, wird in 150 rnl Methanol gelöst und bei 0 mit einer Lösung von Diazo-n-butan in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Schichtchrornatographie (Silikagel; 1.5 mm Dicke; Platten zu 16 χ 100 cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 7 5:25) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht sichtbare Zone mit einem Rf~Wert von etwa 0.35 ergibt den 3-n~Butyloxy-7/3- (D-a-tert.-butyloxycarbonylairiinca-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man mittels erneuter Chromatographie an Silikagel nochmals reinigt und aus Dioxan lyophilisiert, [et] = + 11 +1 (c=

D ~*

0.98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-

igem wässrigem Aethanol) : /| = 264 mu ' (£ = 6100) ; Infrarotmax

absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.88μ, 5.63μ, 5.84μ (Schulter), 5.88μ, 6.26μ und 6.71μ.

3 0 9 8 8 3 / 1 h 2 A

Boispi

Ein Gemisch von 0,5 g 3-n-Butyloxy~7ß-(D-a~tert.-butyloxycarbonyläffiino-a-phenylacetyl-ami no) -3-ccphcoin-4~carbonnäurediphenylmethylester, 1 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 stehen gelassen, dann mit 200 ml kaltem Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstcind wird mit Diäthylüther verrührt und der pulverförmige, farblose Rückstand abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das Trifluoracetatsalz der 3-n-Butyloxy-7ß-(D-aphenyl-glycylamino)-3-ccphem-4-carbonsäure, das in 5 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und der pll-V.'ert der wässrigen Phase durch Zugabo einer Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5.0 eingestellt. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgenommen und bis zur Trübung mit Diäthyläther verdünnt. Die in Form des inneren Salzes vorliegende 3-n-Butyloxy 7/3- (D-α-phenyl-glycylamino) *-3-cephem-4-carbonsäure wird als kristalliner Niederschlag erhalten und abfiltriert, F. 141-142; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf --^ 0,21 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrxim (in 0.1-n. wässriger Katriurahydrogencarbonatlösung) : \ = 267ΐημ (S ~ 7300). .".■

3 0 9 8 8 3 /U 2 A ^:: ■"' ' ^;! BAD ORIGINAL

233113?

Beispiel 16:

Eine Lösung von 0,2 58 g 3-Methylen-7/3~phcny] acetylamino-cepham-4a-cnrbonsäurc-diphenylr.icthylester-l~o >:yd in 50 ml Methanol wird bei -65 mit einem Sauerstoff/Ozon-Gemisch (20 rcMöl Ozon pro Minute) bis zur bleibenden Blaufärbung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 0,5 ml Dimethylsulfid behandelt, 20 Minuten bei -65 und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das 7ß-Phenyleicetylaniino-cepham-3-on-4i· -carbonsäure-dipheny 1-methylester-1-oxyd, wird in 20 ml Methanol aufgenommen und bei 0 bis zur bestehenden Gelbfärbung mit einer ätherische: Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 15-minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt; die unter Ultraviolettlicht (X= 254 mjj) sichtbare Zone mit Rf ^ 0.20 (System: Essigsäureäthyleste? ; Identifikation mit Jcd)wird mit einem l:l-Gernisch von Aceton und Methanol eluiert und man erhält so das 3-Methoxy-7£-phenylacetylamino -^-cevhein-^-

carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, UltraviolettabsorptionsspeXtrum (in 95%-igern wässrigem Aethanol) : )[ = 276 τ.;μ

fr

(£ = 7500) ; Infrarotabsorptio'nsspcktrum (in Methylenchloriä) :

BAD ORIGINAL

309883/U2A

charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.56μ, 5.81μ, 5.92μ, 6.22μ und 6.67μ.

In analoger Weise erhält man den 3-Methoxy-7ß~phenyl-

acetylamino-3-cephem-4-carbonsüurc-methylester, F. 171-174

nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan; l^aJ_n ⁼ + 102 _+ 1 (c = 0.95 in Chloroform) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Aethanol) : ^ = 265 τημ (i' = 6250); Infrarotabsorptionsspektruni (in MethylenchioriG) : charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.62μ, 5.76μ, 5.93μ, 6.24μ und 6.65μ.

Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsraaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0.50 g 3-Mcl:hylen-7ß-phenylacctylamino-cephar.:-4a-carbonsäure diphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0.19 g 3-Chlorperbcnzoes'äure in 10 ml Hethylenchlorid versetzt und das Gemisch viShrend 30 Minuten unter 'einer StickstoffatnioSphäre im Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemische wird mit lOO ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Dr\ack eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Das 3-Methylen-7#-phenylacetyl-

309883/U24

aminocepham-4a-carbonsäure-diphonylmethylostor-l-oxyd wird mit Methylenchlorid, enthaltend 3-5% Aceton eluierL und aus einem Gemisch von Aceton, Diäthyläther und Hexan kristallisiert, F = 172-175°; [ex] ° = -68° (c - 0,925 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod) Rf ^0.25 (System: Toluol /Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): keine spezifische Absorption; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : chiirakteristische Banden bei 2.96μ, 5.60μ, 5.74μ, 5.92μ; 6.24μ, 6.63μ und 9.60μ.

Beispiel 17:

Eine Lösung von 0-2 g 3~Methoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonßäure in 10 ml Methanol wird bei 0 bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. Der 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3~cephem~4-carbonsäure-methylester wird mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert,

F. 171-174°; [a]J° = + 1O2° +1° (c = 0-95 in Chloroform);

D —

Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : J\ = 265 ΐημ (£ = 6250) ; Infrarotabsorptions-

309883/1 hlh

Spektrum (in Mcthylenchlorid)!charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.62μ, 5.76μ, 5.93μ, 6.24μ und 6.65μ.

Beispiel 18:

Ein Gemisch von 0.02 g des rohen 7/3- (D-a-tert .-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4 ir -carbonsäure-diphenylmethylesters und 2 ml Aceton wird mit 0.1 ml Dimethylsulfat und O.005 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstof f atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt. Die beiden, unter Ultraviolettlicht (^= 254 ηιμ) sichtbaren Zonen werden isoliert. Man erhält mit Rf "^O.61 (Silikagel; System: Diäthylather) den 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-2-cephem-4 « -carbonsSure-diphenylmethylester, F. 166-168° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; und mit Rf ~*0.31 (Silikagel; System: Diäthyläther) den amorphen 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsä'ure-diphenylmethylester.

309883/U2 4

-WrI-

■ Beispiel 19:

Eine auf -70 gekühlte Lösung von 8.2 g 7ß- (D-atert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylareino) -3-methylen-cepham-4a--carbonsäure--diphenylmethylester in 800 ml Methylenchlorid wird während 34 Minuten mit einem Sauerstoff/Ozon-Strom (0.49 in Mol Ozon pro Minute) behandelt, dann mit 3,5 ml Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand, enthaltend den 7ß- (D-oc-tcrt. -Butyloxycarbonylamino-ct-phenylacetylamino) -cepham-3-on-4 £ -carbonsäure-diphenyli.iethylester, in 300 ml Benzol gelöst, mit 3.28 g l-Aethyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt und während einer Stunde unter einer Sticks toifatmosphäre am RUckfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck ei; gedampft. Der Rückstand wird an 360 g Silikagel ChromatographierC; der amorphe 3-Aethoxy-7£-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylamino) -S-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchroniatographie (Silikagel) : Rf~ 0.28 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): >_mav = 258 ταμ (£ = 7000) und λ = 264 πιμ (£ = 6900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96μ₇ 5.64μ, 5.90μ, 6.28μ und 6.73μ.

309883/ Η24

Beispiel 20 : ■

Ein Gemisch von 2.70 g 3-Aethoxy-7/J- (D-a-tert.-bvityloxycarbonylaihino-u-phenyl-acety 1 amino) -S-cephom-A-carbonsäurc-diijhenylmethylester, 6,7 ml Anisol und G7 ml Ameisensäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt, deinn unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Das als bräunliches Pulver erhaltene Formiat der 3-Aethoxy-7ß-(D-aphenyl-glycylnmino)-3»cephem-4-carbons3ure wird in 8 ml Wasser gelöst, die wässrige Phase wird mit 2-n. wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen,- mit einer 10%-igen Lösung von Triethylamin in Methanol 'auf einen pII-V.^Tert von etwa 5 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol aufgenommen und die amorphe hellgelbliche 3-Aethoxy-7ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz durch Zugabe von Methylenchlorid und Diäthyläther ausgefällt, Dünnschichtchromatogranun (Silikagel) : Rf ~- 0.17 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62 : 21 : 6 : 11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-molarer wässriger Natriunihydrogencarbonatlösung) : )\ = 263 ϊαμ ( t - 5500) .

309883/U24

Beispiel 21:

Eine Lösnnc» von 15 g 3~Methylen-7/3- (D-a-tert.~ butyloxycarbonylcimino-a-phenyl-acetylamino) -cephara-4a-carbonsäure-dipheny Inte thy !ester in 1500 ml Methylenchlorid' wird bei -65 während 62 Minuten mit einem Gemisch von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0.5 mMol Ozon pro Minute, behandelt und dann bei -70 mit 8.7 ml Dirnethylsulfid versetzt. Man rührt während 1 Stunde bei -70 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den rohen 7)3- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl~acetylamino) -cepham-3~on-4£ -carbonsäure-diphenylmethylester, wird in 350 ml Benzol gelöst und mit 11 g 1-Benzyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n. wässriger Salzsäure und mit einer gesättigten wässrigen Natriurachloridlösung gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 650 g Silikagel chromatographiert; mit Toluol, enthaltend 15% Essigsäureäthylester wird der dünnschichtchromatographisch einheitliche) amorphe 3-Benzyloxy-7/3- (D-cc-tert .-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethy!ester eluiert, Dünnschichtchroinatogramm (Silika-

309883/1 UlU

WS

-UA-

gel; Entwicklung mit Jod): Rf -^ 0.34 (System: Toluol/Essigsäure-

20
äthylester 3:1); [α]_β = + 7° + 1° (c = 0,97 in Chloroform); Ulti*aviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : _Amax = 258 mu (f - 6800), und 264 mu (έ = 6800), und ^ Schulter = 280 mu (£ = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96u, 5.63u, 5.88^μ, 6.26u und β.ΊΙμ.

Beispiel 22:

Ein Gemisch von 4.6 g 3-Benzyloxy-7ß-(D-a-tert.-

butyloxyc arbonylarnino- «-phenyl - acetylamino)-3-c ephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 10 ml Anisol und 100 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerllhrt und dann mit 250 ml vorgeklihltem Toluol verdünnt, unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet. Man verrührt' das Produkt mit Diäthyläther und erhält so das pulverfo*rmige Trifluoracetat der 3-Benzyloxy-7ß-(D-oc-phenyl-

glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, —— "*

das abfiltriert und in einem 9:1-Gemisch von Wasser und Methanol gelöst wird. Der pH-Wert wird mit 2-n. wässriger Salzsäure auf 1.7 gestellt; man wäscht zweimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester (die organischen Waschlösungen werden verworfen), und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer

309883/1424

lOXigen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5. Man dampft unter vermindertem Druck ein, verrUhrt den Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Diäthylä'Lher, filtriert das pulverförmige Produkt ab und wascht mit Aceton und mit Diäthyläther nach. Man erhalt so die 3-Benzyloxy-7ß-(D-o:-phenyl-glycylarnino)-3-cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0.17 (System· Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlb'sung) : λ max' ^2β6τΨ ^ = ^65ΟΟ>·

Beispiel 23:

Eine Lösung von 0.514 g 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbons'äure-diphenylmethylester in 30 ml Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,8 ml absolutere Pyridin und 8,0 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -10° bis -5° gerührt, dann auf -30^p abgekühlt und mit 5 ml Methanol versetzt. Man rührt während einer Stunde bei -10° bis -5°, einer Stunde 0° und einer Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 20 ml einer 0,5 molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt das Gemisch bei pH 2,4

309883/1424

. _ Λ.AL·. _

während 30 Minuten, vcrdUnnt mit Methylenchlorid, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert diese mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit DiSthyläthcr digeriert und während 16 Stunden bei 0° stehengelassen; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den 7ß-And.no-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als hellbeiges Pulver, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; entwickeln mit Joddampf): Rf ~-' 0.17 (System: Essigsäureäthylester) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 957_o-igem wässrigen Aethanol) : λ '=258 mu (B= 5250) und 264 mu (£=5300), und ^o ν, 11-> ⁼ ^® mu (^ = 5200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2.87μ (breit), 5.62u, 5.85;j und 6.26u.

Beispiel 24:

Eine Suspension von 0,250 g 7f
4-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0° und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml PhenylessigsHurechlorid versetzt und während

309883/U24

30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man dampft das Reaktion: gemisch unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird während 10 Minuten mit 20 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser gerlihrt und mit Methylenchlorid verdtinnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Katriumchloridlösung- gex^aschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man als Lösungsmittel ein l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureä'thylester verwendet. Die unter Ultraviolettlicht von λ = 254 τν.μ sichtbare Zone (Rf "^ 0,35) wird mit einem 4:1-Genisch von Aceton und Methanol eluiert und ergibt den 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Produkt identisch ist.

309883/142 A*

- IM -

Beispiel 25:

Eine Lösung von 1,59 g 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methylen-cephani-4oc-carbonsäure-diphenylmethylester in 150 ml Methylenchlorid wird auf -70 abgekühlt und unter kräftigem Rühren wahrend 12 Minuten und 43 Sekunden mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol Ozon pro Minute, dann mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man rührt während 5 Minuten bei -70 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthaltend den 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonylvaleryl-amino)-cepham-3-on-4 l-rcarbonsäure-diphenylmethylester, last man in 40 ml Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der RUckstand an 100 g Silikagel chromatographiert. Der 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylniethylester wird mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester

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- 1*9 -

eluiert und als amorphes Produkt erhalten, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,45 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): \ , , - 258 mu (ί - 7450), 264 mu (£= 7050) und 268 mu (£= 6700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65u, 5,78u, 6,·Ο3^χ und 6,64u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 50 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C in 1500 ml 10%-igem wässrigem Dlkaliumhydrogenphosphat wird mit 1200 ml Aceton verdünnt und bei 0° mit 21 g Benzoylchlorid versetzt. Man wUhrt während 30 Minuten bei 0° und während 45 Minuten bei 20°, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer 50%-igen wässrigen Trikaliumphosphatlösung bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigsäureäthylester, säuert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand, aus Aceton umkristalli-

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siert, ergibt das N-Benzoyl-cephalosporin C, F. 117-119°; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,37 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf : 0,08 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).

Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml 0,5-m. molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g Aluminium-Amalgam während 45 Minuten bei pH 6,0 und 45° gerlihrt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 20%-iger wässriger Phosphorsäure konstant gehalten wird. Man gibt 100 ml Eis zu , Uberschichtet mit kaltem Essigäusreäthylester und stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureäthylester nachgewaschen. Die mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten, vereinigten organischen Extrakte ergeben beim Eindampfen unter vermindertem Druck einen Rückstand, der in Essigsäureäthylester

309883/U2Ä

zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml eines 2:3-Gemisches von Essigsäureathylester und Hexan, filtriert nach 2-stUndigem Stehenlassen bei -5° und erhält nach Kristallisieren aus einem 1:4-Gemisch von Essigsäureäthylester und Diäthyläther die 7ß- (S-Benzoylamino-S-carboxy-valerylamino)-3-methylencepham-4oc-carbonsäure, F. 82-89° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf =0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), und Rf = 0,08 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11).

Das oben verwendete Aluminiumamalgam kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 3,3 g Aluminiumgriess und '100 ml 50%-iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird während 30 Sekunden geschüttelt und nach Abdekantieren der Überstehenden Flüssigkeit dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml einer 0,3%-igen wässrigen Quecksilber-II-chlorid-Lösung behandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen.

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Die ganze Behandlung wird einmal wiederholt und das Aluminiumamalgam schliesslich dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen. Für den Transfer des Produkts in das Reaktionsgefäss werden etwa 15 ml Essigsäureäthylester verwendet.

Eine Lösung von 2,3 g 7ß-(5-Benzoylamino-5-carboxyvaleryl-amino)-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure in 25 ml Dioxan wird innert 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Diphenyldiazomethan in 10 ml n-Pentan versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, zersetzt das Überschüssige Diphenyldiazomethan durch Zugabe einiger Tropfen Essigsaure (Eisessig) und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rück stand wird an 80 g Silikagel chromatographiert, wobei man den yß-iS-Benzoylamino-S-diphenylmethoxycarbonylvaleryl -amino) -S-methylen-cepham^oc-carbonsäure-diphenyl methylester mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und dann aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert, F. 180-181°; DUnnschichtchromatogramra (Silikagel): Rf -

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0,24 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): keine charakteristischehBanden; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,66p, 5,76μ, 5,95p, 6,O3,u, 6,64u und 6,7Ομ.

Beispiel 26:

Eine Lösung von 0,263 g 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-cafbonsäure-diphenylmethylester in 13 ml Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,132 ml Pyridin und 3,52 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Man rührt während einer Stunde bei -10°, klihlt dann auf -30° ab, gibt 2,2 ml, auf -30° abgekühlten Methanol rasch zu und rührt während je 30 Minuten bei -10° und bei -5° weiter. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, rührt während 5 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigen Methylenchlorid-Phasen werden mit konzentrierter wässriger Natrium-

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<_ss

chloridlb'sung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung bis zur schwachen Trübung mit Diäthyläther versetzt. Man erhält so den 7ß-Amino-B-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphen Niederschlag, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod): Ultraviolettabsorptionsspektrum (in .95%-igem wässrigem Aethanol): \_max = 258 mu (<f = 5700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2,87>i, 5,62;i, 5,85^ und 6,26^.

Beispiel 27:

Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,400 g 7ß-(D-

oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-aGetylamino)-3-methylencepham-4qc-carbonsäure.-diphenylmethylester in 40 ml Methylen- · chlorid wird während 3,6 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-

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acetylamino) -cepham-3-on-h ϊ. -carbonsäurediphenylmethylester_} wird in 10 ml Methanol gelöst und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in DiäthyläUher versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäurä'thylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht ,} = 254). Man erhält so ein Gemisch des 7ß- (D-oc-tert. -Butylcxyc arbonyl amino -α- phenyl -acetyl amino) -3-methylen-cepham-4cccarbonsäure-diphenylme'thylesters und des 7ß - (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters, beide mit einem Rf-Wert von 0,55, dann den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester mit einem Rf-Wert von 0,45 und schliesslich ein Gemisch des 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxyds mit einem Rf-Wert von 0,17 und -la-oxyds mit einem Rf-Wert von 0,07.

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Anstelle des 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl^ acetylamino)-S-methylen-cepham-Aa-carbonsäure-diphenylmethylesters kann man im obigen Verfahren den 7ß-(D-atert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure-4-nitro-benzylester oder den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-

methylen-cepham-4a-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, die man durch Behandeln des Natriumsalzes der 7ß-(D-α-tert.-Buty loxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3 r-methylencepham-4oc-carbonsäure mit 4-Nitro-benzylbromid bzw. eines reaktionsfähigen,gemischten Anhydrids der 7ß-(D-a-

tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylencepham-4a-carbonsäure mit 2,2,2-Trichloräthanol erhalten kann, als Ausgangsstoffe verwenden und Über den 7ß-(D-ottert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham- 3-on-4£ -carbonsäure-4-nitro-benzylester bzw. den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4£ -carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester den 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure-4-nitro-benzylester bzw. den 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)■ 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2- trichloräthylester erhalten.

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Beispiel 28:

Eine auf -10° abgekühlte Lösung von 0,61 g des rohen 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4 \ -carbonsäure-diphenylmethylesters (den

man z.B. nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhalten kann) in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,12 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,192 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10° gerUhrt; dabei löst sich das Oxoniumsalz allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase abgetrennt, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht ( f\ - 254 μΛ sichtbare, dllnnschichtchromatographisch einheitliche Zone wird isoliert und mit 20 ml. Diäthyläther verrührt; nach 16-stUndigem Rühren erhalt man den

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7p-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-niethoxy-3-cephein-4-carbonsäure-diphenylinethylester in feinkristalliner Form. F 118-120°.

Beispiel 29:

Eine L'dsung von 0,100 g des rohen 7ß-(D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3~on-4 £ ~car-

bonsSure-diphenylmethylesters (den man z.B. nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhalten kann) in 5 ml Nitromethan wird mit 0,03 ml Diisopropyl-äthyl-amin urid einer. Lösung von 0,036 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat in 0,5 ml Nitromethan versetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoffatomosphäre und bei -10° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und das Rohprodukt mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den 7ß- (D-oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)· 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 118-120°.

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Beispiel 30:

Eine Lösung von 0,1 g des rohen 7ß-{D-oc-tert. -Butyloxy- carbonylamino-oc-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4$ -carbonsäure-diphenylmethylesters (den man z.B. nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhalten kann) in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,045 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,03 ml Trifluormethansulfonsäure-methylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei man den 7ß-(D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-cc-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhält, F. 118-120°.

Anstelle des Trifluormethansulfonsäure-methylesters kann man den Fluorsulfonsäure-methylester als Methylierungsmittel verwenden.

Beispiel 31:

Eine Lösung von 0,100 g 7ß-(D-cc-tert .-Butyloxycarbonylamino-

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a-phenyl-acetylamxno)-S-diphenylmethylester in 0,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,09 ml Anisol und 0,100 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 10 Minuten bei 0° gerührt und anschliessend mit 20 ml eines 1:1-Gemisehes von Diäthyläther und ' 1 Pentan verdünnt. Der feine Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so die 7ß-· (D-α-tert. -Butyloxycarbonyiamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ~O,64 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ = 264 mu (t - 4100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00u, 5,64μ, 5,92μ, 6,25u und 6,72ji.

Behandelt man den 7ß-{D-ot-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-4-nitro-benzylester mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder den' 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylätnino-a-

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phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure, so erhält man die 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die mit dem obigen Produkt identisch ist.

Beispiel 32:

Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,257 g D-cx-tert .-Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-essigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,300 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,085 ml N-Methyl-morpholin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe einer 40%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 gestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen -mit einer gesättigten

OHiG(NAl, INSPECTED 309883/U24

wässrigen £Jatriumohloi-idlb'sung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (SilikageLj System: Diethylether; Identifikation mit Ultraviolettlicht ^ = 254 mu) gereinigt. Man erhält so als dUnnschichtchromatographisch einheitliches Produkt den amorphen yß-tD-cc-tert.-Butyloxycarbonylamino-oc-^- thienyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem-^-carbonsäurediphenylmethylester, DUnnschichtchromatogranrn (Silikagel: Identifikation mit Ultraviolettlicht /\= 254 mu): Rf -^ 0,34

Of)

(System: Diäthyläther); [a]„ = + 26° + 1° (c = 0,86 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : ^ = 240 mu (f. = 12500) und 280 mu (£ = 6000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 2,94u, 5,62^1, 5,85u, 6,26;i und 6,72u.

Beispiel 33:

Ein Gemisch von 0,200 g 7ß-[D-cc-tert .-Butyloxycarbonyl amino-α-(2-thienyl)-acetylamino] -3-methoxy~3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgeklihlte

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Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ß-[D-a-Amino-oc- (2-thienyl) -acetylamino] ~3-niethoxy-3-cephem-4· carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsaure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 207_c-igen Lösung von Triethylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei Stehen. Das feine, farblose und mikrokristalline Pulver wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergibt die 7ß- [jQ-cc-Amino-a- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3 <-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 140° (mit Zersetzen); DUnnschichtchromatogramni (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ~ 0,22 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ~O,53 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorp-

309883/ 1

Wt-

tionsspektrum: λ - 235 rim (t - 11400) und X„ , _Λ _ *= ^ν ' max " ^{ν J} Schulter

272 mu (£ = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und ^ = 238 τψ (S = 11800) und Λ setter - ^{267 m}>» <£ ^{= 65OO}> ⁱⁿ 0,1-n. wässriger Natriutnhydrogencarbonatlösung.

Beispiel 34:

Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,253 g D-cc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chloressigsäure-isobutylester unter einer Stickstoffatomosphäre gertlhrt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,30 g 7p-Amino-3-mathoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,085 N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natrium-

309883/U24

chloridlb'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht A 254 mu; Rf ^j 0,39) gereinigt. Man erhält den dUnnschichtchromatographisch einheitlichen 7ß-[D-oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylaminoj-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphes Produkt, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation

20 mit■Diäthyläther): Rf -^0,39 (System: Diäthyläther); [α] = + 1° + 1° (c= 0,745 in Chloroform); Ultraviolectabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : /\

= 263 mu (6 = 6700) und Λ _Schulter = ²⁸O W (£ = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96p, 5,64p, 5,86p, 5,90p (Schulter), 6,27/t und 6,73p.

Verwendet man im obigen Verfahren 0,09 g D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-oc-(l, 4-cyclohexadienyl) -essigsäure, 0,038 ml N-Methyl-morpholin, und 0,052 ml Chlorameisensäure-

309883/U24

isobutylester, rtihrt dfls Gemisch während 30 Hinuten bei -Ί5° unter einer Stickstoffatmosphäre, versetzt dann mit 0,125 g 7p-Amino-3-iBethoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,035 ml N-Methyl-morpholin, rUhrt während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° und arbeitet, wie oben beschrieben auf, so erhält man ein Rohprodukt, das mittels präparativer Schichtehromatographie (Silikagel; System: Diäfchyläther; Identifikation mit ültraviölettlichtλ = 254u) gereinigt wird, Man erhält so rait Rf^O₁Sl den 7ß-[D-a-tert.-rButyloxy carbonyl amino- (1,4^-cyclohexa- ,,— , r—.. ■ ^-{

dien)^rl)-acetylamino ] -3^methoxy'-2-cephem-4α-carbonsäure-diphenylmethylester, F, ~ 153"154^? nach JCri§tallisatipn SU§ einem Gemisch von Methylenehlorid tmd Fentan; Dlinnschiehtehroraatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ^ Q,51 (System: DiäthylMther); [a]^ = + 176° + 1° (c - 0,541 in Chloroform); Ultraviolettabsorptions^pektrum (in 95%^·igem wässrigen Aethanol); ^ = 257 mii (f ^ 36OO)j und infrarotabsorptionsspektiriaB (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2,9(Su._t 5,64;u, 5,76μ, 5,92μ, §,18μ und 6,75μ: und mit Rf ^0,39 den 7ß- [D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino''a- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3-methpxy-3'-cepb.'em-4-carbonsäure'■dipherlιylfflethylestβr^ der mit dem, nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Produkt identisch ist,

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Beispiel 35:

Ein Gemisch von 0,200 g 7ß-[D-cx-tert. -Butyloxycarbonylamino-oc-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerlihrt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverfb'rmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ß-[D-oc-Amino-cc-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelbst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester' gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7ß-[D-ot-Amino-cc-(l ,4-cyclohexadienyl)- acetyl amino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 170° (mit Zersetzen); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):

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Rf -^ 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ^^ 0,58 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ - 267 mu (£ = 6100) in

0,1-n. Salzsäure, und λ = 268 mu (έ = 6600) in 0,1-n. ' . max '

wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung.

Beispiel 36:

Eine auf 0° geklihlte Lösung von 0,353 g D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure in 100 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,132 ml N-Methylmorpholin und 0,180 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoff atmosphäre gerlihrt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,400 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephera-4-carbonsäurediphenylmethylester und 0,110 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° gerlihrt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System:

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Tolüol/Essigsäureathylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht Λ f 254 mu; Rf -o 0,32) gereinigt. Man erhält den dünnschicht· chromatographisch einheitlichen 7ß-[D-cc-tert. - Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^- carbonsaure-dipheny!methylester, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ~ 0,35 (System: Toluol/Essigsaureäthylester 1:1); [α] ° ~-l° +1° (c = 0,566 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ « 276 mu (£ = 7400) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83p, 2,96p, 5,64p, 5,86p, 5,91>i (Schulte ), 6,23.u, 6,28>ι, 6,65μ und 6,72μ.

Beispiel 37:

Ein Gemisch von 0,095 g 7ß-[D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaurediphenylmethylester, 0,25 ml Anisol und 5 ml vorgektlhlter Trifluoressigsaure wird wahrend 15 Minuten bei 0° gerllhrt/ dann mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ß-[D-a-Amino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylaminoJ-3-methoxy-3-cephem-4-carbons3ure mit Trifluoressigsäure wird in

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- Htr -

etwa 5 ml Wasser gelöst,,der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man verdünnt mit 8 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0° stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert, man wäscht mit Aceton und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so die 7ß-[D-cc-Amino-oc-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem-^carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F = 180° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ~ 0,24 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ~ 0,57 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19) ; Ultraviolettabsorptior.s- spektrum:λ = 228 mu (£ = 12000) und 271 mu (£ = 6800) in 0,1-n. Salzsäure, und X = 227 mu (£ = 10500) und λ _c . _Λ .

.. max . *r - . bcnuiter

262 mu it =* 8000) in 0,1-n. wässriger Natriurahydrogencarbonatlösung.

• Beispiel 38: , . .-, ./ . . ' ■

Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,336 g Droc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-.isothiazolyl)-essigsäure in 100 ml Methylenchlorid

309883/U2Ä _COpY

wird während 30 Minuten mit 0,132 g N-Methyl-morpholin und 0,180 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,400 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,110 ml N-Methyl-morpholin versetzt,. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 60 Minuten bei 0° gerührt, mit 30 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert durch Zugabeven 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö'sung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1; Identifikation durch Ultraviolettlicht Λ = 254 mu) gereinigt. Man erhält so mit Rf -~ 0,68 den 7ß-[D-oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-oc- (4- isothiazolyl) -acetylaminoj · S-methoxy^-cephem^a-carbonsäure-diphenylmethylester, F. = 170° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und

20
Pentan; [a]_D = + 147 + 1° (c = 0,79 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf -^ 0,68 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorp-

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tionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : X — 248 ntu (£ = 10700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei'2,96,u, 5,63μ, 5,75u, 5,87;u, 6,13μ und 6,72u; und mit Rf-^ 0,43 den amorphen 7ß-[D-cc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-acetylamino]-S-m 4-carbonsäure^diphenylmethylester, [α] = + 26° + 1° (c-^e 0,65 in Chloroform); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf~ 0,43 (System:Toluol/Essigsäureathylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): \ = 250 ΐημ (ί = 12200) und 280 πιμ (t - 5900); Infrarotabsorptiorisspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94^ι, 5,65>ι, 5,71μ (Schulter), 5,88u, 6,28^i und

Beispiel 39:

Eine Suspension von 1,65 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsaure versetzt und während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man verdlinnt mit 100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der dunkelbraune Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet und mit-Diäthyläther verrlihrt; der Niederschlag wird abfiltriert, mit

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Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche Salz der 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wässrige Lösung wird zweimal ir.it je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen, und durch Zugabe einer 107_o-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH von 4,5 gebracht. Man verdlinnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch x^ird während einer Stunde bei 0° gerUhrt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und Diäthyläther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet und ergibt die 7ß-Airdno-'^>-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, !Hlnnschichtchromatcgramm (Silikagel) Rf -^ 0,16 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): λ =

in ei x

261 ηψ ( £ = 5400) .

In der nach dem obigen Verfahren herstellbaren 7ß-

Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure kann man durch Behandeln mit Trimethylchlorsilan die Carboxylgruppe und, bei Verwendung eines Ueberschusses des Silylierungsmittels, auch die Amino-

gruppe in die durch eine Trimethyl- 1

silylgruppe geschlitzte Carboxyl- und gegebenenfalls in gleicher Weise geschlitzte Aminogruppe umwandeln, und in der trimethylsilylierten 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure die Amino-

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gruppe durch Behandeln mit Phenylacetylchlorid acylieren; man erhält nach dem üblichen Aufarbeiten in Gegenwart von Wasser die S-Methoxy-yß-phenylacetylamino-S-cephem-^-carbonsäure,

Beispiel 40:

Ein Gemisch von 0,251 g des rohen 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl- amirio-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4t -carbonsäure-diphenylmethylesters und 12,5 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,044 ml Diisopropyl-.äthyl-amin und 0,038 ml Chlorameisensäure-methylester versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre wahrend 30 Minuten bei 0° und während 1-1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat

getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g Silikagel chromatographiert, wobei man den 7ß-(D-' a~tert.-Butyloxycarbonylamino-a -phenyl-acetylamino)-3-methoxy- > carbon3'^ploxy-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester mit Toluol enthaltend 20% Essigsäureäthylester, eluiert. Die dlinnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung wird aus Benzol lyophilisiert, DUnnschichtchromatogramTn (Silikagel; Identifi-

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kation; Jod) : Rf -^0,31 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 957o-igem wässrigem Aethanol) : ^ « 252 ταμ (£ = 5100) und 257 mu (£ = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94p, 5,58p, 5,64p (Schulter), 5,81p (Schulter), 5,88p und 6,68u.

Beispiel 41:

Die im Beispiel 39 beschriebene 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in entsprechende 7ß-Ac-amino-3-methoxy-3-cephem-

4-carbonsäuren, worin Ac einen Acylrest darstellt, Übergeführt vzerden:

Variante A: 0,5 iriMol einer Säure (AcOH) wird in 10 ml absolutem Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,070 ml (0,5 mMol) Triethylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf -15° abgekühlten Lösung wird 0,0565 ml (0,5 mMol) Trichloressigsäure-Chlorid in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,6 ml (200 mMol·) Trichloressigsäurechlorid, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gegeben und während 30 Minuten bei -15° gerührt.Die Lösung

mit dem gemischten Anhydrid [Ac-O-C(=0)-CCl₃[ wird mit einer feindispersen,auf -15° abgekühlten Aufschlämmung von 0,057 g

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(0,25 mMol) 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt und während 30 Minuten bei -15° und dann während 30 Minuten bei 20° im Ultraschallbad vibriert. Die Üblicherweise braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zura Trocknen eingedampft^ und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml einer 10%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 8,9) und 5 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit 20^-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem während 2-5 Stunden auf einer Silikagel-Schichtplatte präparativ ehromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter dem Ultraviolettlicht (^= 254 mu ) absorbierende Silikagel-Zone mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis ml Aethanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die 7ß-Acyl-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als beigen oder als fast farblosen Rückstand.

Falls die Schichtplatte mehr als eine, im Ultra-

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violettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Materials wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Schichttrennung unterworfen, wobei man das chromatographisch eirheitliche Produkt isolieren kann.

Variante B: 0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa] in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichloracetylchlorid wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7β-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,2 mMol Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.

Variante C: Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCl] in 4 ml Methylenchlorid wird zu einer auf -15° abgekühlten Lösung von 0,058 g (0,25 mMol) 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephein-4-carbonsäure und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.

In den obigen Verfahrensvarianten A, B und Q kann man anstelle des Triäthylamins Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Pyridin verwenden.

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Beispiel 42:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante B, das Natriumsalz des Malonsliure-methylhalbesters als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 3-Methoxy-7ß-methoxycarbonylacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsä"ure, die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureiithylester/Essigsäure 9:1) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): Λ bei 265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66;j.

Beispiel 43:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das Brcmessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-Bromacetyl-amino-3-inethoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,25-0,35 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ bei 264 mu.

Beispiel 44:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Phenyloxyacetylchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die

309883/1 UlU

S-Methoxy-yp-phenyloxyacetyl-amino-S-cephem-A-carbonsäure, die im DUnnschicntchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Essigsaure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3 - 0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektruni (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : /\ = 266 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl) : charakteristische Bande bei 5',ββμ.

Beispiel 45:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das 2-Thienylacetylchlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 3-Methoxy-7ß-(2-thienyl)-acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem

wässrigem Aethanol): )[ bei 235 und 264 mu:

max

Beispiel 46:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, oc-Phenyl-malonsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 7ß-(a-Carboxy-tc-phenyl-acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) zwei

309883/142 Λ

- ιβο -

Zonen aufv7eist: Die rascher wandernde Zone mit Rf = 0,4-0,5 enthält die 7ß-Phenylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und die langsamer wandernde Zone mit Rf = 0,2-0,3 die erwünschte 7ß- (a-Carboxy-a-phenyl-acetylamino)-ß-methoxy-S-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 47:

Eine 10%-ige Aufschlämmung von 0,046 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 0,020 g (0,2 mMol) Triäthylamin in Methylenchlorid wird mit einer 10%-igen Lösung von 0,0218 g (0,26 mMol) Diketen in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde bei 22* im Ultraschallbad vibriert; nach etwa 30 Minuten erhält man eine klare .Lösung. Man arbeitet das Reaktionsgemisch nach dem Verfahren des Beispiels 41, Variante A, auf und erhält so die 7ß-Acetoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:5:21) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): X bei 238 ταμ und 265 mu.

Beispiel 48:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die

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Cyanessigsäure als acylierendcs Ausgangsmaterial, so erhält man die yß-Cyanacetylamino-B-methoxy-S-cephem^-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramrn (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsaure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,35-0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : ^ bei 264 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bandet bei 4,32u und 5,65p.

Beispiel 49:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das cc-Cyan-propionsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7p-^it-Cyan-propionylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,4-0,5 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): \ bei 265 rau; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44;u und 5,66u.

Beispiel 50:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die a-Cyan-phenylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so

309883/1UIh

erhält man die 7ß-(cx-Cyan-a-phenyl--acetylaminc)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'ure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3-0,4" aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): X bei 267 rau; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):charakteristische Banden bei 4,42u und 5,65u.

Beispiel 51:

Eine 10%-ige Suspension von 0,046 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsUure und 0,0429 g (0,3 piMol) Tri-n-butylamin in Dimethylformamid wird mit einer 107o-igen Lösung von 0,0422 g (0,4 iriMol) 2-Chloräthyl-isocyanat in Dimethylformamid versetzt und das Gemisch während einer Stunde bei 22° im Ultraschallbad vibriert. Man arbeitet dann nach dem im Beispiel 41 beschriebenen Verfahren, Variante A, auf und erhält so die 7p-(2-Chloräthylamino-carbonylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure, die im DUnnschichtchromatograinm (Silikagel) Rf-Werte von 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer Salzsäure): X bei 266 mu.
⁷ ^ max ^r

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Beispiel 52:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die Dichloressigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-Dichloracetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen R.f-Wert von 0,40 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95/O-igem wässrigem Aethanol) \ bei 264 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,67>i.

Beispiel 53:

Eine Suspension von 0,110 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,0635 g Natriumhydrogencarbonat in Lösung gebracht und bei 0° mit 0,142 g cc-Sulfo-oc-phenyl-acetylchlorid in 5 ml Diethylether tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5° gerührt, anschliessend mit 1,5 mMol Natrium-a-ä'thylhexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diethylether wird der pulverförmige Niederschlag, bestehend aus dem Dinatriumsalz der 3-Methoxy-7ß-(a-sulfo-(x-phenyl-acetylyinino)-3-cephem-4-carbonsäure, unter Hochvakuum getrocknet; DUnnschichtchromatogramm

309883/1Uli

(Silikagel): Rf ^ 0,10-0,20 (System: n-Butanol/Essigsa'ure/Wasser 67:10:23).

Beispiel 54:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, das Malonsäure-N-phenyl-halbamid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7p-(a-phenylaminocarbonyl-acetylamino) -B-cephem-^-carbonsMure, die im Dünnschicht-₍ chromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsa'ure/Wasser 67:10;23) einen Rf-Wert von 0,30 aufweist; ültraviolettabsorptionsspektrura (in Aethanol): λ bei 241 mu und 266 mu; * Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65,u.

Beispiel 55:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Methoxyessigsäurechlorid als acylierendes AusgangsmateriaT, so erhalt man die 3-Methoxy-7p-methoxyacetylamino-^t3-cephem-4-carbonsaure, die im DUnnschichtchroraatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 60:20:6:11) einen Rf-Wer von 0,30 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum (in Minerallö): charakteristische Bande bei 5,64u.

309883/1424

Beispiel 56:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante'C, das 4-Methylphenylthio-essigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmuterial, so erhalt man die 3-Methoxy-7ß-(α-4-methylphenylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) einen Rf-Wert von 0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): ^ bei 264 mu; Infrarotabsorptionsspektru.t (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63^u.

^Λ . Beispiel 57:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die Benzoylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 7p-Benzoylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'αre, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,40 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ = 267 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,

Beispiel 58:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das 3-Chlorpropion säurechlorid als acylierendes Ausgangsmatefial, so erhalt

309883/1424

man die 7ß-(3-Chlorpropionylamino)^-methoxy-S-cephcm^-carbonsäure, die im ÜUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,30 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): λ bei 265 mu; Infrarotabsorptiousspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5

Beispiel 59:

Verwendet, man im Beispiel 41, Variante C, das Chloressigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-Chloracetylamino-3-me.thoxy-3-cephem-4-carbonsä"ure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanυ\f Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,50 aufx^eist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanoi): \ "bei 266 iroa; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65;j.

Beispiel 60:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das 2-Propencarbonsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-(3-Butenoyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/

309883/ 1 U2U

-.ils\i_-.

Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,65 aufweist.

Beispiel 61:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die Methylthiooessigsäure. als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ß-(α-methylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschiehtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasscr 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,60 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): /i bei

max

266 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakterist: sehe Bande bei 5,7p.

Beispiel 62:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Bis-methoxycarbonyl-essigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-\Bis-methoxycarbonyl-acetylamino)-3-.methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigs'äure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): ^ bei 268 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in

309883/ U24

Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64>i.

Das als acylierendes Mittel verwendete Bis-methoxycarbonyl-essigsäurechlorid wird durch Reaktkon des Natriumsalzes des Malonsäuredimethylesters in Tetrahydrofüren mit Phosgen bei -10° hergestellt.

Beispiel 63:

Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Dibromessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 7ß-Dibromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä"ure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3 bis 0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionespektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): X bei 264 nui; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63^i.

Beispiel 64:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das Pivalinsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 3-Methoxy-7p-pivalylamino-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ~~Ό,5-Ο,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:3(|; Ultraviolettab

309883/U2A

Sorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): \ ^^ 265 rau; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66μ.

Beispiel 65:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das α-Azido-cc-phenyl-essigsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 7ß- (ct-Azido-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure, DUnnschichtchromatograirjp. (Silikagel): Rf -^ 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsa'ure/Wasser 38:24:8:3o); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : )\ ^^ 267 mu; Infrarotabsorptionsspektrtun (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,66μ und 5,65_#u.

Beispiel 66:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das ct-OjO-Dimethylphosphono-ct-phenyl-essigsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 7ß-a-0_}0~Dimethyl-phosphonoa-phenyl-acetylamino)-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf^- 0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem Aethanol): Λ "^ 266 rau; Infrarotabsorp-

ITi a χ '

309883/U24

tionsSpektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,6(ju₍

Beispiel 67:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das S-Methyl-S-phenyl-ß-isoxazolcarbonsäurechlorid als Acylierungs mittel, so erhält man die 3-Methoxy-7ß-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dlinnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf -^ 0,3-0,4 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 67:10:23); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65μ.

Beispiel 68;

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das 4-Aminomethyl-phenyl-essigsäurechlorid-hydrochlorid als Acylierungsmittel, so erhält man nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches, Verrühren des Rückstandes mit einem l:l-Gemisch von Aceton und Diäthyläther, Filtrieren und gründlichem Nachwaschen die amorphe 7ß-(4-Aminomethylphenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschicntchromatogramm (Silikagel): Rf -^0,25-0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): ^

265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl); charakteristi

309883/ U2A

sehe Bande bei 5,68p.

Beispiel 69:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das 2,6-Dimethoxy-benzoesäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man die 7ß-(2,6-Dimethoxy-benzoylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf-v 0,50 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24: 6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): λ = 265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64;a.

Beispiel 70:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die D-α-tert. -Butyloxycarbonyl amino-cc- (3-thienyl) -essigsäure als Acylierungsmittel, so erhält man den 7ß-[D-a-tert. -Butyl oxycf.rbonylamino-a-(3-thienyl)-acetylamino] -S-rnethoxy-S-cephem^- carbonsäure-diphenylmethylester; DUnnschichtchromatogramm (SiTikagel): Rf ^ 0,3-0,4 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : 238 mu und 276 muj den man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol, gefolgt vom Einstellen des pH-Wertes einer wässrigen Lösung des so erhältlichen Trifluoressigsäureadditionssalzes der 7ß- [D-oc-Amino-cc- (3-t'hienyl) -acetylamino] -S-ra

30988 3 /-U2A

4-carbonsaure auf etwa 5 in die freie 7ß-[D-K-Amino-a-(3-thienyl)· acetylamino] -3~inethoxy-3-^Acepheffi~4-carbonsa'ure überführt, BünnschiGhtehroiBatogransn (Silikagel): Rf ^-0,2-0,3 (System: n-Butänol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,l*n. Salzsäure): λ _a ~ 235 mu und 270 tau.

Beispiel 71:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-et-(2-furyl)-essigsäure als Acyliertmgsmittel, so erhält man den 7ß-[D-cc-tert. -Eutyloxycarbonylaaiino-a-(2-furyl)-acetylamino}-3-raethoxy-3-cephem-4-carbonsäure^-diphenylroethylester; Dünnschichtehrotnatogransn (Silikagel): Rf -^0,35 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-ige» wässfigem Aethanol): λ -^ 265 mu; den Hian dureh Behandeln mit Trifluoressigsäure und Ani* sol, gefolgt voö Einstellen des pH-Wertes einer wässrigen Lösung des so erhaltlichen Trifluoressigsäureadditionssaiaes der 7ß-[D~a-Amino-a~(2-furyl)-acetylaminö}-3-methoxy-3-cephein-4-carbonsSure auf etwa 5 in die freie 7ß-[D-a-Atnino-a-(2-furyl)-acetylamino}-3-ißethoxy-3-cephetö-4-carbonsäure überführt, DUnnschichtchromatograrant (Silikagel): Rf -w 0,25 (System: n-Butanol/ Essigsäure/tiasser 67:10:23); ültraviolettabsorptionsspektrum (in

) X

309883/U24

0,1-n Salzsaure): λ r^j 265 mu.

* ' max ^r

Beispiel 72:

Der pH-Wert einer Losung von 0,092 g 7ß-Aniino-3-metboxy-3-ccphcrr.-4-carbonsäure in 2 ml Aceton, 0,8 ml Wasser und 1,2 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung wird durch weitere Zugabe von Dikaliumhydrogenphosphat auf 7,5 gestellt, das Gemisch auf 0° abgekühlt und mit 0,142 g des inneren Anhydrids der O-Carboxyl-D-mandelsäure unter Kontrolle des pH-Wertes versetzt. Nach 30-minütigem Reagierenlassen bei 0° wird der Aceton unter vermindertem Druck entfernt, die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester überschichtet: und mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von "etwa 2.5 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäüreäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert; die überschüssige Mandelsäure wird mit Methylenchlorid, enthaltend 10-15% Essigsäuremethylester ausgewaschen und die 7ß-(D-a-Hydroxy-cc-phenyl-acetylamino)-3-rnethoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 20-30%

3 0 9883/14 24

Essigsh'uremethylcsterj eluiert. Die dUnnschichtchromatographiscli einheitliche Verbindung wird aus Dioxan lyophilisiert, Dtinnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf -^ 0,35 (System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30), Ultraviolettabsorptionssρektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : \ ^_n-, 265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66p.

Beispiel 73:

Man stellt den pH-Wert eines Gemisches von 0,184 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsa'ure in 4 ml Aceton, 1,6 ml Wasser und 2,4 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliurnhydrogenphosphatlösung durch weitere Zugabe von Dikaliumhydrogenphos-,phat auf 7,5 ein, kUhlt auf 0° ab und versetzt unter Beibehaltung des pH-Wertes mit 0,135 g des inneren Anhydrids der l-N-Carboxyla.mino-cyclohexancarbonsäure. Man lässt 30 Minuten bei 0° reagieren, entfernt den Aceton unter vermindertem Druck, Uberschichtet das Gemisch mit Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf 2. Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase, wird mit Essigsäureäthylester nachgewaschen _i dann mit einer;2Θ%-igen Lösung von

3 0 9 8 S 3 / 1 A ? U

Triäthylamln in Methanol auf pH -~ 4,5 gestellt und mit einem l:l-Gemisch von Aceton und Di'dthyläther verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergibt das innere Salz der 7p-(1-Amino-cyclohexyl-carbonylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in amorpher Form, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ^ 0,2-0,25 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): )i ^, 264 mu; Infrarotabsorptions-Spektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,56p.

Beispiel 74:

Ein Gemisch von 0,180 g 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsciure (Beispiel 43), 0,066 g 4-Mercapto-pyridin und 0,057 g Diisopropyl-äthyl-amin in 5 ml Dimethylformamid lässt man während 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man dampft ein, verrührt den Rückstand mit einem l:l-Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert und wäscht gründlich nach. Die in amorpher Form erhältliche 3-Methoxy-7ß-(4-pyridylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure zeigt im DUnnschichtchromatograiraii (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4: 30) einen Rf-Wert von 0,25-0,30; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,

309883/U24

-VHs-

Beispiel 75:

Ein Gemisch von 0,140 g (0,4 mMol) 7ß-Bromacetyl-amino-3-methoxy· 3-cephem-4-carbons3ure (Beispiel 43) in 0,5 ml Methanol und 0,047 g (0,5 mMol) 4-Amino-pyridin wird in Gegenwart von 0,048 g (0,5mMol) Diisop-ropyl-äthyl-amin bei 40° bis zur beendigten Reaktion (Kontrolle mittels Dlinnschichtchromato- ' graphie) umgesetzt. Man dampft ein, verrührt den Rückstand mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert und wäscht gründlich nach. Die in amorpher Form erhältliche 7ß-(a-4-Amino-pyridinium-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die als inneres Salz erhalten wird, zeigt einen Rf-Wert von 0,20-0,3 im DUnnschichtchromatograiran (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65u.

Beispiel 76:

Eine Lösung von der nach dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephera-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid wird mit

309883/U2A

0,0126 g (0,18 mMol) Tetrazo! in 0,3 ml Dimethylformamid versetz; und während 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Man arbeitet nach dem im Beispiel 41 beschriebenen Verfahren auf und erhält so die 3-Methoxy-7ß-(l-tetrazolyl-acetylarnino)-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,35-0,45 aufweist.

Beispiel 77:

Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid mit 0,0205 g (0,18 mMol) 2-Mercaptü-l-methyl-imidazol in 0,3 ml Dimethyl-, formamid nach dem im Beispiel 76 beschriebenen Verfahren um, wobei man wahrend 7 Stunden bei 20° reagieren lässt, so erhält man die 3-Methoxy-7ß-(l-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum

309883/1424

fin Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66p.

Beispiel 78:

Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 4 3 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7ß-Bromacetylamino ~-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure (etwa 0,15 iriMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-arnin in 100 ml Methylenchlorid mit 0,018 g (0,18 mMol) 3-Mercapto-l,2,4-triazol nach dem Im Beispiel 76 beschriebenen Verfahren um, wobei man während 7 Stunden bei 20° reagieren lässt, so erhält man die 3-Kethoxy-7ß-(l,2,4-triazol-3-ylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, die im Dlinnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist.

Beispiel 79:

Eine bei.30° hergestellte Lösung der nach dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellten, 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (etwa 0,15 mMol) in 10 ml Aethanol und 0,3 ml Wasser wird mit einer Lösung von 0,03 g Natriumazid in 0,5 ml Wasser versetzt. Man rührt während 15

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Stunden bei Raumtemperatur und unter Licht ausschluss und arbeiter: das Reaktionsgemisch nach dem im Beispiel 41 beschriebenen Verfahren auf. Man erhält so die yß-Azidoacetylamino-S-methoxy-S-cephem-4-carbonsäure, die im Dünnschichtchromatosramin (Silikagel ; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von 0,40 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): X bei 264 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,65u und 5,64u..

Beispiel 80;

Ein Gemisch von 1,0 g 7ß-(D-α-Amino-α-phenyl-acetylamin^-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure in 10 ml Aceton wird mit O₅8 ml Triethylamin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert und dampft das Filtrat dann ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH-Wert wird mittels 2-n. Salzsäure auf 2,5 gestellt und der Niederschlag dann filtriert und getrocknet. Die als farbloses Produkt erhältliche 7p-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l,3-diaza-l-cyclopentyii-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure zeigt im Dünnschichtchromatograima (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,40 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).

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Beispiel 81:

Eine Suspension von 0,100 g 7ß-(D-a-Amino-oc-phenyl-acetylamino)-3-methcxy-3-cephem-4-carbonScIure in 5 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,0364 g Triathylamin versetzt und, während 10 Minuten gerührt; dabei geht das meiste Material in Lösung. Man kühlt auf -5° und gibt portionenweise insgesamt 0,0652 g des Triäthylamin-Schwefeltrioxyd-Komplexes (F. 89-90°) zu. Man rührt wahrend 5 Minuten bei 0° und wahrend zwei Stunden bei 20°. Die Lösung wird mit 0.9 mMol Natrium-a-athyl-hexanoat behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyiather wird der pulverförmige Niederschlag, enthaltend das Dinatriumsalz* der 3-Methoxy-7ß-(D-cx-sulfoamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsaure, unter Hochvakuum getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf β 0,10 (System: n-Butanol/Essigsaure/Wasser 71,5:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): )[ - 267 mu.

Beispiel 82:

Zu einer gekühlten Lösung von 0,100 g 4-Guanylsemicarbaziddihydrochlorid in 0,6 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,037 g Natriumnitrit in 0,4 ml Wasser, rührt wahrend 10 Minuten bei 0° weiter und tropft sie dann bei 0° zu einer mit

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Triäthylamin auf pH 7,5 gestellten Lösung von 0,186 g 7ß-(D-a-Amino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Wasser. Man rlihrt während einer Stunde bei 0°, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält so die rohe 7ß-[D-a-(3-Guanyl-ureido)-oc-phenylacetylamino] -S-methoxy^-cephem^-carbonsäure, die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf ^0,20-0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspekti-um (in 95%-igem wässrigem Aethanol) λ - 265 mu.
'■ max· '

Beispiel 83:

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g der 3-Methoxyyp-phenylacetylamino-S-cephem-^rcarbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial) 3-Methoxy-7ß-phenylacetyl-

amino-3-cephem-4-carbonsäure 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung der 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder.5 ml-Vials der Gefriertrocknung unterwofen und die Ampullen bzw. Vials ver-

309883/1424

schlossen und geprüft. '

Beispiel. 8.4:

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes der 3-Methoxy-7ß- (D-cc-phenylglycyl -amino) -S-cephem^-carbonT säure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung ( für 1 Ampulle oder Vial)

Inneres Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phcnylglycyl-araino)-3-cephem-4-carbonsäure 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglyeyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 85:

Kapseln, enthaltend 0,25 g des inneren Salzes der 3-Methoxy-7ß-(D-ec-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt;

309883/1424

Zusammensetzung (für 4000 Kapseln):

Inneres Salz der 3-Methoxy-7ß- (D-oc-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure. 250.000 g

Maisstarke 50.000 g

Polyvinylpyrrolidon 15.000 g

Magnesiumstearat 5.000 g

Aethanol - q.s.

Das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50 g Aethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedrückt und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb'mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grb'sse 0 abgefüllt.

Beispiel 86:

Man versetzt 256,3 g 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonyl amino- cc-phenyl-ace tylamino)- 3-cephem-4-carbons äurediphenylmethylester mit einem Gemisch von 250 ml Anisol in 1200 ml Methylenchlorid und behandelt bei 0° mit 1200 ml,

309883/1 Ulk

auf 0° vorgekUhlter Trifluoressigsäure. Man lässt während 30 Minuten bei 0° stehen und verdünnt das Reaktionsgemisch •innerhalb von 15 Minuten mit 12000 ml eines auf 0° abgekühlten l:l-Gemisches von DiäthyHither und Petroläther. Das ausgefällte Trifluoressigsäuresalz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenyl~ glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und in 1900 ml Wasser gelöst. Zur Entfernung der gelblichgefärbten Verunreinigungen wäscht man mit 900 ml Essigsäureäthylester; die organische Waschflüssigkeit wird verworfen und die wässrige Lösung (pH -^ 1,5) wird mit einer 20%-igen Lösung von Triethylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt. Das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure kristallisiert als Dihydrat in Form von farblosen Prismen aus und wird nach Versetzen mit 1800 ml Aceton und 2-stündigeai Rühren bei 0° abfiltriert, F. 175-177°

20

(mit'Zersetzung); [α] = + 138° + 1° (c=l in 0,1-n. Salzsäure); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): ^ = 265 mu ( c = 6500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 2,72p, 2,87p, 3,14p, 3,65p, 5,68p, 5,9Oy, 6₅18u, 6,27p, 6,37u, 6,56u, 6,92p,

309883/U2A

- 203h -

'7,16)1, 7,58u, 7.74u, 7,8Oy, 8,12μ, 8,3Ομ, 8,43y, 8,52μ, 8,65>ι, 8,95;!, 9,3Ou, 9,55μ, 9,7Ou, 10,02^, 10,38)1, 10,77p, ll,7Öy, 12,01μ, 12,15p, 12,48p, 12,60μ, 12.87μ, 13,45μ und 14,3Oy; Mikroanalyse (C_1fiH 0 N„S · 2H₂O; Molekulargewicht: 399,42): berechnet: C 48,11%, H 5,30%, N 10,52% und S 8,03%; gefunden: C 47,86%, H 5,27%, N 10,47% und S 8,00%.

309883/U24

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von O-substituierten

   7p-Amino-3-cephem-3-ol~4-carbonsäureverbindungen der Formel

   b/

   0 =

   (IA) ,

   ~~~ 0 -—— R,

   O=C—R₂

   a A

   worin R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, darstellt,

   b a

   und R.. fUr Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R₁ und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R« für Hydroxy οάάτ einen, zusammen mit der Carbonylgruppterung -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R„ für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest oder eine Acylgruppe steht, sowie von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA, und/oder von entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel

   (IB)

   O=C"—R

   309883/1424

   - 2Θ& -

   a b
   worin R, , R, , R₂ und R_ die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cepham-3-onverbindung der Formel

   (ir)

   oder ein ent sprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung, oder ein 1-Oxyd einer solchen Verbindung in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -0-R₃ in 3-Steilung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(~O)-R_? in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder,wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz Oder ein erhaltenes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch

   309883/ 1 U7U

   von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt,

   2. Verfahren nach" Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R,

   eine Aminoschutzgruppe R. darstellt, welche flir eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen geschlitzt sein können, R-. Wasserstoff bedeutet, und R~ eine mit -C(=0)-Griippierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende veräf.herte Hydroxygruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen in

   einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R„ geschlitzt sein können.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   A
   dass R„ eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxy-, wie Diphenylmethoxygruppe darstellt.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   A
   dass R~ eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, darstellt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einer dem gegebenenfalls sub-

   309883/U24

   - 20? -

   stituierten Kohlen v/asser stoff rest R„ entsprechenden Diazoverbindung der Formel R~-N„ (III) herstellt.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazoniederalkan, wie Diazomethan, oder ein Phcnyldiazoniederalkan, wie 1-Phenyldiazoniederalkan, z.B. Phenyldiazoniethan oder Diphcnyldiazoniethan, verwendet.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R~ entsprechenden Alkohols der Formel R„-OH (IV) herstellt

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R-,-ΟΗ mit starken anorganischer! oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-oder Jodwasserstoffsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einem Silbersalz verwendet.

   9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R~*-OH mit starken

   309883/U2A

   anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, v:ie Chlorwasserstoff-, Brorewasser-

   stoff-oder Jodwasserstoffsäure, oder ■ ~ I

   Schwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einem Silbersalz oder einem Alkalimetallhydrogencarbonat verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R~-OH mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Halogenschwefelsäure, wie Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einem Silbersalz, einem Alkalimetallhydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie einem, üblicherweise sterisch gehinderten Triniederalkylamin, verwendet.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formeln mit einer, am gleichen Kohlen-

   BAO ORIGINAL

   309883/U2i

   - 2m -

   stoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel 11.,-O-(V) enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines sauren Mittels herstellt.

   12.. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass rann ein j^crn-Niederalkyloxy--nlederalkan, z.B. 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenv/art einer starken organischen SuI-fonsäure oder einen OrthoaiTicisensaureniederalkylester in Gegenwart einer starken Mineralsäure verwendet.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläthcr durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Tri-R~-Oxoniumsalz der Formel (R„)-0©A^ (VI), worin A^ das Anion einer Säure bedeutet, herstellt.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triniederalkyl-oxoniumsalz,_ insbesondere ein entsprechendes Tetrafluorborat verwendet..

   15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triniederalkyl-oxoniumsalz, insbesondere ein entsprechendes Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Hexafluorantimonat oder Hexachlorantimonat verwendet.

   BAD ORIGINAL

   3098 8 3/1 A2ü

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoliither durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Di-R.-.O-Carbeniunisalz der Formel (R-O) 'CIlO A©(vil) oder einem Di-R„-Haloniurcsalz der Formel (R )₂Hal® A^ö, (VIII)·, worin JP das Anion einer Säure lind HaI^ ein Halonium-, wie Brorv.oniumion bedeuten, herstellt.

   17. Vei-fahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Diniederalkoxycarb^nium-oder Diniederalkylhaloniui.;-salze, insbesondere entsprechende Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren,wie entsprechende Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonr'te verwendet.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einer 3-substituierten 1-R^- Triazenverbindung; (IX) herstellt.

   19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Aryl-l-niederalkyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazen oder ein 3-Afyl-l-phenylniederalkyl-triazen, worin Aryl vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, wie einen Niederalkylphenylrest darstellt, verwendet.

   BAD ORIGINAL 309883/U24

   - 244 -

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man EnoJester durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einer- dem Acylrcst R^ entsprechenden Carbonsäure der Formel R--OH (X) oder einem reaktionsfähigen Säurederivat davon herstellt.

   21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Säurederivat einer Säure der Formel R--0H (X) ein Anhydrid, wie ein entsprechendes Halogenid, z.B. Fluorid oder Chlorid, oder ein Pseudohalogenid, oder einen aktivierten Ester, v.^Tcnn notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, verwendet.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20

   und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen

   a b
   Verbindung, worin R-, oder R₁ eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogtnids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoä'thers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18 und

   19, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Ver-

   a b
   bindung, worin R, oder R, eine Acylgruppe bedeutet, eine

   BAD ORIGINAL 309883/1424

   US

   geeignete Acy]gruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogeniu bildenden'Mittel , Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einen Alkohol und Spalten des gebildeten Iinlnoa'thers, abspaltet xind durch Wasserstoff ersetzt.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 15-17,

   dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung,

   a b
   worin R. oder R, eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildcnden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoa'thers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12 und 20-22, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schlitzt, z.B. acyliert.

   26. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18, und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man ir· einer erhaltenen Verbindung "eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 15-17 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.

   BAD ORIGINAL

   309883/1Λ2Λ

   - 2*3 -

   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmcn an der Fraktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemass erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, freigesetzt werden.

   29. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18, 19, 22 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemass erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind un'd jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, freigesetzt werden.

   30. Verfahren nacheinem der Ansprüche 10, 15-17, 24 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmas snahmen an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemass erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind und

   309883/U2A .

   jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwUnscht, freigesetzt werden.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13,14, 18, 19,

   22₉ 26 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zv/ischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   33. > Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 15-17, 24, 27 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfaurensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe.abbricht.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   309883/1424

   - 2iS -

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18, 19, 22, 26, 29 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet. >

   36. Verfahren nach einem der Ansürüche 10, 15-17, 24 , 27, 30 und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   37. Verfahrennach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-CepheiT.-verbindungen der Formel IA gemä'ss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon,ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemä'ss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, v/orin R₁ Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbons'äureverbindung enthaltenen Acylrest darstellt, R. für Wasserstoff steht, R_? Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist, und R„ Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylnieder-

   309883/U24

   - 2*6 -

   alkyl, Niedoralkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt.

   38. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass niazi 3-Cephcmverbindungen der Formel ΙΛ gema'ss Anspruch oder 1-Oxyde davon,ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gem'a'ss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildendcn Gruppen herstellt, worin R₁, R. und R~ die im Anspruch 37 gegebenen Bedeutungen haben, und R„ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin R„ die im Anspruch 37 und R„ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R₁ und R₁ zusammen einen in 2-Steilung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen.

   39. Verfahren, nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen

   BAD ORIGiNAL

   - ·. ■ ,~v^f

   309883/14 2-4

   a b
   herstellt, worin R₁, R₁ und R„ die im Anspruch 37 gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin R„ die im Anspruch 37 und R die oben

   a b gegebenen Bedeutungen haben, und R. und R- zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxö-3-aza-l,4-butylenrest darstellen.

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephernv erb indungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit sal-zbildenden Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von öß-Amino-penam-S-carbonsaure- oder 7ß-Amino-3-cephem--4-carbonsciureverbindungen enthaltenen Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carborisäure- oder 7ß-Amino-3-cephern-4-carbonsäure~verbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R, ftir Wasserstoff steht, R„ Hydroxy, Kiederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-PhenyInleder-

   OWGlNAL INSPECTED

   309883/1424

   - 2*θ -

   alkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, Nieder alkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R~ Niederalkyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Benzoyl darstellt.

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungcn der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cepheinverbindungen der Formel IB genuiss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,

   a b

   worin R₁, R₁, R₉ und R die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R„ und R~ die irn Anspruch 40 gegebe-

   a b

   nen Bedeutungen haben und R und IL zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthalt.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23 _t 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephem-verbindungen der Formel IB. gem&ss Anspruch 1, ferner Salze von solchen

   309883/U24

   Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R₁, R₁ und R_ die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Bcnzoyl darstellt, oder \:orin R„ die im Anspruch

   a b 40 und R_ die oben gegebenen Bedeutungen haben und R. und R₁

   J i. J.

   zusammen für einen, in 2-Steilung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l ,4-butylenr .nst stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls z\-ei Kiederalkylgruppcη enthalt.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sov.⁷ie entsprechende 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemitss Anspruch 1, ferner Salze ναι solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen her-

   a b

   stellt, worin R₁ und R die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben, R,. Hydroxy,Niederalkoxy, 2-IIalogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, oc-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R„ Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy- . ^ \

   309883/U24

   carbonyl oder Benzoyl darstellt, oder worin R_? und R„ die

   a b oben gegebenen Bedeutungen haben, und R₁ und R₁ zusammen für einen,in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA g emits s Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephenverbindungen der Formel IB gemiiss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R₁, R„ und R_ die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben, und R- fUr Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

   _T I . D

   ■ ^R W

   f>teht_/ vjorin η für 0 steht υηά R vrassorstoff oder einen coce·

   substituierten cycloai.iphatischen o^er aromatischen Kohlcn'.v-asserstoffrest, oclor einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rost, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionoll iib'jcjv.'nndelte, .z.B. ver-

   nwi©i ανβ

   309883/142A

   esterte oder vcräthertc Hydroxy- cd er Kercaptogruppe, odor eine gegebenenfalls substituierte /aiinogruppe bedeutet, oder vorin η für 1 steht, R" Wasser steif oder einen gegeber.onfalls substituierten aliphatischen, eyelcaliphatisehen, cycloaliphatisch-aDiphatischen, aromatischen oder eiraliphatischen ^hlcnwasserstof frest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-^ Ii-phati seilen -Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen" Charakter und/oder ein quaternares Stickstoffatom aufweist, eine geoebonenfalls funktioncll abgewandelte, vorzugsweise vcrätherte oder veresterte hydroxy- oder Kerc.-aptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine hcy!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Ar.iincgrupoe oder eine /vxiclor

   XT TD X

   darstellt, und jeder der Jiesto R ' und R'"" V7as-

   T «erstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, U einen gegebencnfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatisch en , cyclcaliphatisch-aliphatischcn, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R^XI eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte

   ORIGINAL 309883/1£24

   oder verSthcrte.Hydroxy-*oder Mcrcaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Antinogruppe, eine gegebenenfalls fop):- tionell -abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-ir.ono- oder O-di.substituierte Phosphoncgrucpc eine Azidogruppe oder ein Halogenatoin bedeutet, und K für Yiasserstoff steht, oder worin η für 1 stellt, jeder der Reste

   "l II *
   R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise ver-Stherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenen-• falls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,

   ITT
   und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht,

   R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, eyeloaliphatischen, cycloaliphatische-.aliphatischen, aro;aatischen oder araliphatischen Kohlenwasscr-

   II IIT

   Stoffrest bedeutet und R und R " zusainrncn einen gegebenenfalls sub.stituicrten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen,. cycloaliphatisch-aliphaticchcn oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin

   I ' ■

   η für 1 steht, und R einen*gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischon Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen-

   BAD OBiQINAL

   309883/1424

   - 2*3 -

   II
   Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituier-

   ten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohler.wasserstGfirrest und R* Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substi tuierten alijjh.itischen, cycloaliphatische^, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28,-29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cepheinverbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1,ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R , R₂ und R- die im Anspruch 40 und R. die im Anspruch 44 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R₉ und R„ die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben und R₁ und R aisammen für einen, in 2-Steilung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehender in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA. gemäss Anspruch 1₎ oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephem-Verbindungen der FormelIB gemäss Anspruch 1,

   309883/1424

   BAD ORIGINAL

   ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R- und R~ die im Anspruch 40, R-,

   PL

   die im Anspruch 42 und R,- die im Anspruch 44 gegebenen Bedeutungen haben,oder worin R» die im Anspruch 40 und R die im

   a b

   Anspruch 42 gegebenen Bedeutungen haben und R, und R₁ zusam-

   i LL

   men für einen, in 2-Stellvmg gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gema'ss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephemverbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin K, die. im Anspruch 40, R_? und R die im Anspruch 43 und R₁ die im Anspruch 44 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R~ und R die im Anspruch 43 gegebenen Bedeutungen haben und R, und R zusammen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34» dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-

   309883/ 1 424

   233U33

   oder 2-Cephemverbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbil-.denden Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff bedeutet, R₁ Wasserstoff, eine Acylgruppc der Formel

   worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder a

   2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschlitzt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn tp 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder Ο,Ο'-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, R~ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R„ Niederalkyl oder Niederalkanoyl darstellt.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet,

   OWGINAL INSPECTS>

   309883/U2A

   2331^33

   dass man 3-Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R₁, R„ und R„ die im Anspruch 48 gegebenen Bedeutungen haben, und R, Wass.erstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 48, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl,. Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschlitzt sein können, und X, m und R, die im Anspruch 48 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-earboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1, sowie deren 1-Oxyde, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1 oder Salze.von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,

   b a

   worin R₁ die im Anspruch 48 gegebene Bedeutung hat, R- Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 48, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder

   309883/1424

   - 2&Ψ -

   1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, wobei in solchen Resten Ilydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschlitzt sein können, und X, tn und R, die im Anspruch 48 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind, R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-nicderalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R„ Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl oder Niederalkanoyl darstellt.

   51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephern-Verbindungen der Formel IA gemä'ss Anspruch 1, sowie deren 1-Oxyde, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formol IB gemäss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen

   a b
   herstellt, worin R-. , R,, R, , X und τη die im Anspruch 48, und R_a und R„ die im Anspruch 50. gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt.

   52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss

   309883/1 424

   Anspruch! oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R. Wasserstoff, den Acylrest der Formel B geinäss Anspruch 48, worin R Phenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, R, Wasserstoff, oder ,wenn in 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R₁ Wasserstoff bedeutet, R» Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niedcralkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R„ Niederalkyl darstellt.

   53. Verfahren nacheinem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekenn- ■ zeichnet,¹ dass man die im Anspruch 52 beschriebenen Verbindungen.herstellt.

   54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25,26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 48, worin R Phenyl,

   309883/U24

   - aw* -

   4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X₃ m und R, die im Anspruch 52 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Annm>-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R Wasserstoff bedeutet, R Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertcs Niederalkoxy, gegeb en en fall s Nied eralkoxy- sub s ti tui er t es D ipl) enylir.ethoxy , oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R, Kiederalkyl, Niederalkenyl oder Phenylnxcderalkyl darstellt.

   55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 54 beschriebenen Verbindungen herstellt.

   56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, IS, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß- (D-cc-Amino-cc-R -acetylaniino)-3-nieder-

   alkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl, 4-Hydroxy-

   et

   phenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalt, und die inneren Salze davon herstellt.

   57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-35, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 55 beschriebenen

   BAD ORIGINAL 309883/1L2l>

   Verbindungen herstellt.

   58. Verfahren mich einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Met]ioxy-7p-phenylacctylainino-3-cephem-4-carborisäure oder Salze davon herstellt.

   59. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25,26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 58 herstellt.

   60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 58 herstellt.

   61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

   62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs 61 herstellt.

   63. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs herstellt.

   BAD ORlQiNAL

   309883/1424

   64. Verfahren nacl-. einem der Ansprüche 1--8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methoxy-7ß- (D-cx-phenylglycyl-amino) -3-cej)lieri-4-carhoiisauire oder Salze davon herstellt-.

   65. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 64 herstellt.

   66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 64 herstellt.

   67. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenylglycyl-amino)~3-cepher,i~4-carbonsäure herstellt.

   68. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs 67 herstellt.

   69. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs 67 herstellt.

   ORIGINAL 309883/1 424

   70. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32,. 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-n-Butylouy-7ß- (D-α--phenyl -glycylaniino) 3-ceph;'in-4-carhtms'dure oder Salze davon herstellt.

   71. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen gem'a'ss Anspruch 70 herstellt.

   72. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Amino--3-methox)'-3-cephem-4-carbonsa'urediphenylmethylcster oder Salze davon herstellt.

   73. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, 22-24 und 28-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 72 beschriebenen Verbindungen herstellt.

   74. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die' 7ß- [D-cc-Amino-oc- (2-thienyl)-acetylamino]· 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   75. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 74 beschriebenen Verbindungen herstellt.

   MAD ORIGINAL

   309883/ U24

   76. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7p- [ü-cc-Arnlno-oc- (4-hydroxy-phcnyl) -acetyl amino)-S-methoxy-S-cephem^-carbonsa'ure oder Salze davon herstellt,

   77. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 76 beschriebenen Verbindungen herstellt.

   78. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aethoxy-7p- (D-cc-phenyl-glycylamino)~3-cephem-4-carbonsa*ure oder Salze davon herstellt.

   79. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 78 beschriebenen Verbindungen herstellt.

   80. Verfahren nach einem der Anspruchs 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Benzyloxy-7ß-(D-cc-pheftyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsMure oder Salze davon herstellt.

   81. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36. dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 80 beschrie-

   BAD ORIGINAL

   309883/14 2U

   benen Verbindungen herstellt.

   82. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 2.3, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-[D-ct-Amino-oc-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -S-methoxy^-cephem^-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   83. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 82 beschriebenen Verbindungen herstellt.

   84. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, 22-24 und 28-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsa"ure oder Salze davon herstellt.

   85. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valerylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'ure-dipnenylmethylester herstellt.

   86. Das in den Beispielen 1-3 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

   87ϊ Das in den Beispielen 4 und 5 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

   "A-

   309883/U2A

   88. Das in den Beispielen.6-15 beschriebene Verfahren zur Herstellung derirn Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

   89. Das in den Beispielen 16-24 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

   90. Das in den Beispielen 25-82 und 06 beschriebene Vcn. fahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindung ._.;.

   91. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 44, 48, 52, 58, 61, 64 und 86 herstellbaren Verbindungen.

   92. ■ Die nach dem Verfahren der Ansprüche 67 und 87 herstellbaren Verbindungen.

   93. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 38, 41, 45, 49, 53, 59, 62, 65, 68, 70, 72, 74, 76 und 88 herstellbaren Verbindungen.

   94. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 42, 46, 50, 54, 56, 78, 80, 82 und 89 herstellbaren Verbindungen.

   95. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-36, 39, 43, 47, 51, 55, 57, 60, 63, 66, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83-85 und 90 herstellbaren Verbindungen.

   BAD

   309883/U2A

   96. O-Substituiertc 7ß'-Amino-3-ccphem-3-ol-4-carb:)nsä'ure· Verbindungen der Formel

   (IA) ,

   a A

   vorin R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R₁ darstellt, und R- flir VJasserstoff oder cine Acylgruppe Ac steht, oder R₁ und R» zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R^ für Hydroxy oder einen, Eusainr.cn mit der Carbonylgruppf.erung -CC=O)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R„ für einen gegebenenfalls substituierten Ko hlenwasserstoffrost oder eine Acylgruppe steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften«

   97. 1-Oxyde von der im Anspruch 96 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   98. O-Substituierte 7ß-Amino-2-cephem-3-ol-4a-carbonsSure-Verbindungen der Formel

   BAO QRISlNAL

   309883/142L

   (IB)

   a b

   worin R., R-, R„ und R„ die im Anspruch 96 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   99. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch worin R, Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer oß-Amino-penam-S-carbonsa'ure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest darstellt, R.. für Wasserstoff steht, R₂ Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist, und R_ Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   100. 1-Oxyde der im Anspruch 99 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbilden-

   BAO ORIGINAL

   0083 3/1-' ? L·- ' ■

   IM

   den Eigenschaften.

   101. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,

   a b

   worin R,, R-, R„ und R die im Anspruch 99 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   102. 3-Cephetn-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,

   ab

   worin R^₁ R^ und R₂ die im Anspruch 99 gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalla substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin 1- die im Anspruch 99 und R₃ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R-. und IU ausamtnen einen in 2-Steilung vorxugsweis« und in A-Steilung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aaa-l,4-butylenrest darstellen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salxbildenden eigenschaften.

   103. 1-Oxyde der im Anspruch 102 beschriebenen 3-Cephein-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   104. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,

   a b

   worin R, , R,, R₂ und R» die im Anspruch 102 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   309883/U24

   105. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemüss Anspruch 96,

   a b
   worin R₁, R₁ und R„ die im Anspruch 99 gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin R₂ die im Anspruch 99 und R₃ die oben

   a b gegebenen Bedeutungen haben, und R. und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in Α-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenreat darstellen^ oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Bigenschalten«

   106. 1-Oxyde der im Anspruch 105 beschriebenen 3-Oephem-Verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit falzbildenden Eigenschaften.

   107. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,

   a b

   worin R-, R, , R„ und R„ die im Anspruch 105 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   108. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss . Anspruch 96, worin R, Wasserstoff, einen in

   309883/1A24

   fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von oß-Amino-penam-ß-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Aeylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbon6ilure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbon6äure-verbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R- für Wasserstoff steht, R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylnicderalkoxy mit: 1--3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituier i: cn Phony !resten, Ni cderalkanoyloxynicLhoxy, Niedcrnlkonycarbonyloxy oder Niecieralkanoyloxy bedeutet, und R^. Nicderalkyl, 1-Phenyliiiederalkyl, Niederalkanoyl oder Benzoyl darstellt, öder SaI^e von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   109. 1-Oxyde der im Anspruch 108 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildcnden Eigenschaften.

   110. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,

   a b

   worin R, _r R,, R₂ und R^ die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigensehaftea.

   111. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss An-

   ab
   Spruch 96, v.'orin R , R , R:„ und R„ die im Anspruch 108

   BAD OWQlNAL

   gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R_ und R„ die im

   a b Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben, und R und R-. zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Ι-Όχο-3-aza-l,4-buty]enrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Nicderalkylengruppcn enthält, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   112. ]-Oxyde der im Anspruch 111 beschriebenen 3-Cephcni·- Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   113. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemä'ss Anspruch 98, worin R,, R,, R„ und R die im Anspruch 111 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   114. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,

   a b

   worin R^, R₁ und R2 die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Nieder· alkanoyl oder Benzoyl darstellt, oder worin R„ die im Anspruch

   a b 108 und R-j die oben gegebenen Bedeutungen haben und R_n und R, zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-S-aza-l^-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält, oder Salze von solchen Verbindungen nie salzbilcc-noer.

   309883/1424 BAD OFUiSINAL

   Eigenschaften.

   115. 1-Oxyde der im Anspruch 114 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oderSalze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   116. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB genoss Anspruch 9£. worin R,, R,, R₂ und R„ die im Anspruch 114 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   117. 3-Cephem- Verb indungen der Formel IA genicfss Anspruch 96,

   ab

   worin R₁ und R- die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben, R_? Hydroxy,Niederalkoxy, 2-Halogcnniedcralkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, cc-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R-Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanpyl, Niederalkoxycarbonyl oder Benzoyl darstellt, oder worin R~ und

   a b

   R» die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R, und R, zusammen für einen in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-0xo-3-aza-l,47butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält,

   . ■·. --as 30988 3/ 1424

   - 2*3 -

   oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   118. l-Oxyde der im Anspruch 117 beschriebenen 3-Ceplic'ii-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden. Eigenschaften.

   119. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gernäss Anspiuch 98, worin R,, R,, R„ und R die im Anspruch 117 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   120. 3-Cephem-Verb indungen der Formel IA gemäss Anspruch 96, worin R-, R_? und R~ die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben und R. für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

   steht, viorin η für O steht und R Wasserstoff oder einen ccc-cbenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenv;asserstoffrest, oder einen gegebenejifalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Chara?iters, eine funktionell abgewandelte, z.B. ver-

   BAD ORIGINAL 309883/U24

   - %t*k -

   esterte oder vernthorte Hydroxy- cder J-iereaptogruppe, odor ei gegebenenfalls .substituierte 7\i.iinogruppe bedeutet, oder v.'orin η für 1 steht, R W α.ο se rs to if oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatisch-aliphatischen., aromatischen oder araliphatischen Kohlonwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls * substituierten heterocyclischen oder neterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorjuigsveiso aro:natisciien Character und/oder ein quaternHres Stic): stoff atom aufv.'eist, eine gegebenenfalls funktionell abjiov/andelte, vorxugsv/eise vcriitherte oder veresterte Uydroy.y-- oder Morcaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine 7icy!gruppe, eine yegeboncnfalls substituierte ftrnincgruppe oder eine Axido-

   gruppe darstellt _t und jeder der Reste n^J1 und R¹ Viasnerstoff bedeutet, oder vorin η für 1 steht, U¹ einen ge-

   gebencnfalls substituierten aliphatischen, cycloalipha-•tischen, teycloaliphatisch-aliph&tischcn, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv.'asserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder hcterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufv.'eist, R¹¹ eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. ..veresterte

   BAD OFUÖINAL 309883/U24

   oder veräthcrte .Hydroxy-' oder Mcreaptogruppc, cine gegebenenfalls substituierte Aininogruppe, eine gegebenenfalls fun/:- tionel3. abgehandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-raono- oder 0-disubstituierte Phosphoncgruopo

   III ei.ne 7\?-idogruppe oder ein Halogenated bedeutet, und R ' für Y7asserstoff stellt, oder v.'orin Ii für 1 stellt, jeder der H es te R und \\ eine funktionell abgewandelte, . vorzugsweise ver-citherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenen-• falls funktionell abgev/andelte Carboxylgruppe bedeutet,

   III
   und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R VJasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten al5-X:>ha ti sehen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatische--ali~ pliatischen, aromatischen oder aralix^!iatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R ' " und R ' xusamrnen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung iui't dein Kolilenstoffatoiii verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen,.cycloaliphatisch-aliphatischcn oder araliphatisclien Kohlenv.-asserstoffrest darstellen, oder worin

   η für 1 steht, und R" einen" gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^, cycloaliphatisch-

   aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-alifihatischen liest, v;prin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen·

   BAD ORIGINAL 309883/1424

   Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituier-

   ton aliphafischen, cycloaliphatische^, cycloalii>hatisch--iili~ phei tischen, aroraatischen oder araliphatischen Kohlonvassorstof;

   TTT "

   rest und R" Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^, cyclociliphatischaliphatischon, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff x*e st bedeuten, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   121. 1-Oxyde der im Anspruch 120 beschriebenen 3-Cephe;r.-verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   122. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,

   ab

   worin R₁, R₁, R~ und R_ die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   123. 3-Cephenv-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,

   b a

   worin R- , R„ und R., die im Anspruch 108 und R₁ die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R^ und R„ die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben und R₁ und R₁ zusammen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält, oder Saite

   BAOORIGINAU 309883/U2A

   von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   124. 1-Oxyde der im Anspruch 123 beschriebenen 3-Cepher.i-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   125. 2-Cephem-Verbindungon der Formel IB gemäss Anspruch 98,

   a b

   worin R-. , R, , R^ und R„ die im Anspruch 123 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   126. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gern'ass Anspruch 96, worin R, und R~ die im Anspruch 108, R_ die im Anspruch 114 und R, die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R« die im Anspruch 108 und R,. die im Anspruch 114

   a b gegebenen Bedeutungen haben und R, und R zusanmen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niedera!kylgruppen enthält, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   127. 1-Oxyde der im Anspruch 126 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   128. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,

   BAD ORIGINAL 309883/ 1 U2U

   as*

   a b
   worin R"?, R,, K₇ und R„ die im Anspruch 126 gegebenen Bedeu-. .

   tunken haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbil-· dendcn Eigenschaften. " >

   129. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA genoss Anspruch 96, worin R₁ die im Anspruch 108, R₉ und R„ die im Anspruch 117

   und R... die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R~ und R„ die im Anspruch 117gegebenen

   a b

   Bedeutungen haben und R, und R₁ zusammen für einen, in 2-Steilung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederälkylgruppen enthalt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildcnden Eigenschaften.

   130. 1-Oxyde der im Anspruch 129 beschriebenen 3-Cephe.niverbindungen öder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   131. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98, worin R^, R^, R2 und R₃ die im Anspruch 129 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   132. 3 r-Cephem-Verb indungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,

   b a

   worm R₁ Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff, eine Acylgruppe

   BAD ORKSiNAL

   309883/1424

   der Formel

   R -"(X) —CiI-C— (B) ,

   wori.n R Phenyl, Hydroxyphenyl, llydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, v/obei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, _£} für O oder 1 steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn jn O bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder OjC^-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R_ Niederalkyl oder Niederalkanoyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   133. 2-Cephem-Verbindungen der Vormel IB geraäss Anspruch

   a b

   worin R₁, R₁, R„ und R„ die im Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   BAD ORIGINAL

   •309883/1 A

   134. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96, worin R^, R₂ und R₃ die im Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, und R^ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 132, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl,

   ei

   Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl oder Tctrazolyl bedeutet, wobei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschlitzt sein können, und X, m und R^ die im Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, v.-orin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind , oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   135. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB geinäss Anspruch 98, worin R₁, R₁, R₂ und R₃ die im Anspruch 134 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit . salzbildenden Eigenschaften.

   136. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 98, worin R₁ die im Anspruch 132 gegebene Bedeutung hat, R^ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 132, worin R_a Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder

   30988 3/1424

   1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, V7obei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschützt sein können, und X, m und R, die ira Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Aniino-5-ca7;boxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, R- Hydroxy, Niederalkoxy, 2-IIalogen-niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R~ Niederalkyl, Niederalkcnyl, Phenylniedoralkyl oder Niederalkanoyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildendenEigenschaften.

   137. 1-Oxyde der im Anspruch 136 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   138. ' 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gernäss Anspruch 98, worin L, R-, R„ und R„ die im Anspruch 136 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   139. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA genoss Anspruch

   ^a b
   worin R₁, R,, R, , X und m die im Anspruch 132, und R und R₀

   J. JL D Ql JL

   die im Anspruch 136 gegebenen Bedeutungen haben, und R- Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl, Kiederalkanoyl oder

   BAD ORIGINAL

   309883/ U2i

   - «SE -

   ins

   Niederalkoxycarbonyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   140. 1-Oxyde der .,im Anspruch 139 beschriebenen 3-Cejphexe-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   141. 2-Cepheaa-Verfo indungen der Formel IB genUäss Anspruch 98,

   n h

   worin R₁, BL , &„ und R_ die im Anspruch 139 gegebenen Bedeutungen Itaben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   142. 3-Cepheaa-Verb indungen der Formel IA gem^ss Anspruch 96, worin Rj Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemtiss Anspruch 132, worin R Phenyl, X Sauerstoff, ja 0 oder 1, S- Wasserstoff ₃ oder,wenn «f 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einea S-Amino-S-earboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxy-

   Ϊί

   gruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R, Wasserstoff bedeutet, R₂ Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Miederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R„ Hiederalkyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen l salzbildenden Eigenschaften.

   309883/ 1424

   X43. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemHss Anspruch 98,

   a b

   worin R,, R, , R~ und R_ die im Anspruch 142 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   144. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96, ■SI

   worin R, Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 132, worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenl, 2-Thienyl, 4-Isothiazolyi

   el

   1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X, m und R^ die im Anspruch gegebenen Bedeutungen haben, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, iL Wasserstoff· bedeutet, R_ Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Dipheiiyliiiethoxy, ©der Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R_ Niederalkyl, iiiederalkenyl oxäer Phenylniederalkyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   145. 2-Cepheai-Verb indungen der Formel IB gem'äss Anspruch 98,

   a b

   worin R^, R^, R₂ und R₃ die im Anspruch 144 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

   146. 7ß-(D-a-Auiino-ec-R -ac.etylai»ino)-3-niederalkoxy-3-eephein-4-carbonsMuren₃ worin R für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl,

   OfKQiNAL INSPECTED 309883/1424

   2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und die inneren Salze davon.

   147. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester.

   148. S-Methoxy-^ß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester.

   149. 3-Acetyloxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

   150. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsMure oder Salze davon.

   151. 3-Methoxy-7ß- ( D-α-ter t. -butyloxycarbonylainino-aphenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsaure-diphenylmethylester.

   152. J-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.

   153. Das Trifluoracetat der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure.

   154. Das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure.

   309883/1424

   lsi

   155. 3-Methoxy-7ß-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino)-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester,

   156. 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenylglycyl-amino)-2-cephem-4ucarbonsäure oder Salze davon.

   157. 3-Methoxy-7ß-(D-oc-tert.-butyloxycarbonylamino-ctphenyl-acetyl-amino)-S-cephem^-carbonsciure-diphenylinethylester-1-oxyd.

   158. 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbons£iurediphenylmethylester oder Salze davon.

   159. S-n-Butyloxy^ß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester.

   160. 3-n-Butyloxy-7ß-(D-α-tert.-butyloxycarbonylaminoa-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

   161. 3-n-Butyloxy~^ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.

   162. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cepher.i-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd.

   163. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylaraino-3-cephem-4-carbonsäure-methylester.

   309883/142Λ

   164. 3-Aetihoxy-7^-CD-«-t«rt.

   carbansasre oäer Salze

   166. ä-äBnzy&oxy-7p-{©-^

   167. J-BeazylHOxy-Jp- <ö-a-p1aeiiyl -

   oder Salsa

   168. Jll-iS-SeBzoylaBttno-S^dlfäienyte^

   -3-iaetfe(3scy-3 -cefliea-^-c arisons^irre r

   169. J^-C©-TÄ-tert^-B^yl<(^jcarbonylaEaliK)-a

   oäer Salze äavoa„

   170. 7f-l»-«-tert:. -•^

   acetylasaiis© j -3-^aeiäKixy~ J-

   171. 7p-iB-« 3-cepbem-4—carboiisäuiTß osier Salze

   172. If-fl-äot-tjert. -atofcyl^rycaa^oaayl.^^ dienyl)-acetylasiavol -3-iaetäaoxy methylester^

   173. 7 p - [D -«c-^ÄHiiaao - a- {1 ^-

   OWGINAL INSPECTED

   no

   3~ffiethoxy-3-Gephem-4-carbonsäure oder Salze davon.

   174. 7ß- [D-ec-terfe. -ButylGxyeärbonylamino-oc- (4-hydröxypheny1) - ac ety 1 aminσ] -3-metlioxy-3-ce ph-ern-4 - e arb on s Stare-diphenyl methylester.

   175. 7ß- f B-Gc-Amino-ö- (4-hydroxy-phenyl) -acetylamino] S-iaethoxy-S-cephem^^-carbonsllure oder Salze davon.

   176. 7ß-ED-a-tert,-Butylöxycarbonylamino-a-{4-isothiazolyl) acetylamino J -3-ftiethoxy-2-cephem-4a-earbons äurß-dIphenylmethy1-ester.

   177. 7p~[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl) acetylamino] -3-Inethoxy-3-cephexn-4-carbonScIure-dipheny !methylester.

   178. 7p-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure oder Salze davon.

   179. 7p-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a^phenyl-acetylanino)-3-methoxycarbonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl ester.

   180. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 96, 99, 108, 120, 132, 142, 150 und 152 beschriebenen, pbamiakologisch aktiven Verbindung.

   OWGiNAL INSPECTED

   309883/142/*

   -2W-

   181. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt der im Anspruch 154 beschriebenen Verbindung.

   182. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 102, 111, 123, 134, 161, und 175 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindung.

   183. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 126, 136, 144, 146, 165, und 173 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindung.

   184. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 105, 117, 129 und 139 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindung.

   185. Das im Beispiel 83 beschriebene pharmazeutische Präparat.

   186. Das im Beispiel 84 beschriebene pharmazeutische Präparat.

   187. Das im Beispiel 85 beschriebene pharmazeutische Präparat.

   188. Verwendung der im Anspruch 180 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.

   309883/1

   189. Verwendung der im Anspruch 181 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.

   190. Verblendung der im Anspruch 182 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.

   191. Verwendung der im Anspruch 183 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorgansimen verursachten Infektionen.

   192. · Verwendung der im Anspruch 184 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.

   193. Die neuen, in der Anmeldung beschriebenen Verbindungen,

   194. Die neuen, in der Anmeldung beschriebenen Verbindungen.

   J 309883/1424