DE2331133A1 - Enolderivate - Google Patents
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Description
CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-8258/1-4/p
Case 4-8258/1-4/p
Deutschland
Enolderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enolderivate, insbesondere O-substituierte 7/J-Amino- 3-cephein-3
ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel
(IA) f
a A
worin R. Viassei'stoff oder eine Arainoschutzgrupps R, darstellt,
und R- fCir Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, cder R
und R1 zusammen eine bivalente Aninoschutzgruppe "darstellen,
R für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbony!gruppierung -C(=0).- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest
A
R_ steht, und R für einen gegebenenfalls substituierten Koblenv;asserstoffrest oder eine Acylgrupps steht, '
R_ steht, und R für einen gegebenenfalls substituierten Koblenv;asserstoffrest oder eine Acylgrupps steht, '
sowie 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I, und ferner
die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel
(IB)
a b
worin R-, R-, R2 und R- die oben gegebenen Bedeutungen haben,
worin R-, R-, R2 und R- die oben gegebenen Bedeutungen haben,
"oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung,
sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen und deren Verwendung.
Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Aether und Ester vcn 3-Cephem-3-ol-, bzw. 2-Cephem-3-ol-verbin
düngen.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel IB mit der
Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschlitzte
Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R2 vorzugsweise
die α-Konfiguration auf.
309883/U2A
Eine Aminoschutzgruppe R1 ist eine durch Wasserstoff
ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe,
sowie <>ine organische Silyl-, sowie eine organische
Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R1 stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest
einer organischen Carbonsaure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls
substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen,
heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsaure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest
eines Kohlensaurehalbderivates dar.
309883/1424
Eine durch die Reste R1 und R1 zusammen gebildete
bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit
bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner
der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest
enthaltenden, ct-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe
über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-,
wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit
a b
dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1 und R1 können
zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen
oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R0
ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder
eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbony!gruppe
darstellen.
Die Gruppe R„ kann deshalb eine, durch einen organinischen
Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die
zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte CarboxyI-
309883/1424
gruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische,
cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte
Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silyloxyrest,
sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische
Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise
mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste,
und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten SiIyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R5 ist
insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis
zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder
araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Ein· mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoyl-
309883/U24
gruppe bildender Rest R2 ist eine gegebenenfalls substituierte
Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste,
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls
substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische,
aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit
bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische
oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktioneile Gruppen, wie gegebenenfalls
funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertesHydroxy, worin
die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoff
atome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise
mit bi-szu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert
sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste,
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente
aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis
zu 10 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische
309883/U24
oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,
und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten,
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest
R_ ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,
insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer
Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl.
Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-
aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen
Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen
Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusiveder aliphatische
Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls
substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,* insbesondere Niederalkyl, sowie
Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome
309883/ 1 424
enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte
Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes
Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio
oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio,
Heterocylylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls
substituiertes Niederalkoxy- ^
carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch
Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino,
Diniederalkylamino, Niederalkylenaraino, Oxaniederalkylenamino
oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, W3-e
Niederalkanoylamino, Nicderalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino,
gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbaroylamino,
Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimet allsalz form vorliegendes Sulfoamino,
Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform
vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Nieder alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl,
wie N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner
gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes
SuIfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο,
oder gegebenenfalls 0-mono- oder O,O-disubstituiertes Phospho-
309883/ U 2 4
no, worin Substitueriten z.B. gegebenenfalls substituiertes
Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei 0-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in
Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, dioder
polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure
ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-,
di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer
Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische
Rest in einer entsprechenden orgr»- nischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer
oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter
cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches
Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder
-nie" deralkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden,
worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome
enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12,
309883/U 2 L
v;ie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff
a tome, sowie .1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischcn
'Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome
enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht,
z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste,
wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B.
wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffroste,
durch funktioneile Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls
substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B.
ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstof frest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder NaphthyI,
das gegebenenfalls, z.B. wie dieobgenannten aliphatischen und
cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
gin bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen
Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere
1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten
aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der arali-
309883/U24
phatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner
ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlonwasserstoffrest,
wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls'substituierte mono-, bi- oder polycyclische,
aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrost und stellt in· erster
Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar,
wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegegebenenfalls,
z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen
Teil mono'-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocylische
oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie
bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thladiaza-,
oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen
Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls,
z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische
Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphati-schen oder
araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
• M.809883/U24 b*D OR.CHNAL
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der /\cylrest eines entsprechenden Ilalbesters,
worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen
oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt , in erster
Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder ^-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure,
sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-- oder
Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste
von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der
obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters^ enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die
heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch
eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten
in erster Linie freie oder funktionell abgewiindelte, wie
verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy,
Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbe-
309883/ U24
sondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte /uninogruppe ist z.B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino,
Oxaniederalkylenaniino, Thianiedoralkylenaraino, Azaniederalkylenamino,
Hydroxyamino, Niederalkoxyainino, Niederalkanoyloxyamino,
Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist
z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2~Diniederalkylhydrazino,
2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-IIexyl, Isohexyl oder n-Heptyl,
während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl,Isopropenyl, 2-oder
3-Methallyl oder 3-Butenyl, Nicderalkinyl z.B. Propargyl-
oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder
Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Pr.opylen,
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während
Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist.
Durch Heteroatome unterbrochenes Kiederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen,
wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie
3-Thia-l,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-l,
5-pentylen·, z.B. 3-Methyl-3-aza-l, 5-pentylen.
309883/U24
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sov/ie Adamantyl, Cycloalkenyl
z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2-
oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl,
und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist
z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl,
-1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl,
-vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-,
2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl,
-1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-pro- pyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden
ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden
z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-KaPlItIIyI, während Biphenylyl
z.B. 4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl,
Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, 1-Taphthyl-ni
deralkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkylide
z.B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen
Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia-
oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-
309883/U24
Pyrryl odor 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furylj
z.B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische
Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl,
z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl,
oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische
diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische
Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl,
Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B.
l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl,
z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-oder 4-Isoxazolyl ,Thi;
zolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3~oder 4-Isothiazolyi
oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl
oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl/Oder bicyclische diaza-,
oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl,
oder·Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolylf Entsprechende
partiell oder ganz<gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl,
wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl,
oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyo_li sch-aliphatische Reste sind heterocyclische
Gruppen, insbesondere die ob'genannten, enthaltendes Nieder- oder Niederal):enyl. Die obgenannten Heterocyclylreste
309 8-8 3/U24
können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie
Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.B.
wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy,
Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyioxy,
tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese
Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-nieäeralkoxy,
insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-,
2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Kiederalkenyloxy
ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Kiederalkylendioxy z.B. Methylendioxy,
Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy,
z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy,
Phenyl-niedoralkoxy z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy,
Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy,
oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z.B. Pyridylniederalkoxy,
wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederhlkoxy,
v/ie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio
oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und
Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocycly3.reste
oder'heterocyclylaliphatxsche Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio,Imi
dazolylthio, z.B. 2-Iraidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thia-
309883/ 1 A 2 4
zolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Tbiadiazol-3-ylthio
oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy,
z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy,
z..B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy
oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy,
z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy
oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy,
z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl,
Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl,
tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederarkyl-carbamoyl
ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl
oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, v;ährend N-Niederalkylsulfamoyl
z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Diniethylsulfamoyl
darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform
vorliegendes Carboxyl oder Sulfo. .
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B.
Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino,
Kiederalkylenarnino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morphol'ino, Thianiederall.y
309883/U24
lenamino z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino
z.B. Piperazino odor· 4-Methylpiperazino. Acylamino stoht
insbesondere für Carbamoylairiino, Niederalkylcarbamoylamino-,
wie I^ethylcarbamoylamino, Ureidocarbony!amino, Guanidinocarbonylamino,
Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino,
Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbony]amino,
Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino,
Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybcnzyloxycarbonylamino,
Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder cjecjebenenfal] s in
Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Animoniure.sal/cforin,
vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z.B. Pormyl, Acetyl Propionyl oder
Pivaloyl.
O-Niederalkyl-phosphono i.'Jt z.B. O-Methyl- oder 0-Aethyl-phosphono,
0,0-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0-Dirriethylphosphono
oder 0,0-Diäthylphosphono, 0-Phenylniederalky1-phosphonojz.B.
O-Benzyl-phosphono, und O-Hieäoralkyl-O-phenyl-niederalkyl-phosphonb)
z.B. O-Benzyl-o'-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl,
v;ährend Cycloalkoxycarbonyl und PhenyIniederalkoxycarbonylj
z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,4-Kothoxybenzyloxycarbonyl,
Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a
raethyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin
Niederalkyl z.B. eine monocyclisch^, monoaza- f monooxa- oder
monothiacyclische Gruppe enthalt, ist z.B. Furylniederalkoxy-
309883/U24 BAD original
carbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl,
wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalhyl- und 2,2-Diniedcralkylhydrazino ist"
z.B. 2-Hethylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederarkoxycarbonylhydrazino
z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Aethoxycarbonylhydrazino
oder 2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydrazino, und" Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen
in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb-
oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsv;eise pharrnakologisch
wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-cai'bonsäure-
oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung
enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht
abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlen sä urehci Ibderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat
einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder V-Amino-S-cepheia-4-carbonsäureverbindung
enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
R 0
I I ' »
Rt l c \ c
worin η für 0 steht und R V.'asserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten cycloaliphatischen oder aroma-
3 09883/U24
tischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls
substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte
oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder
worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,
cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls
substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen
Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsv/eise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres
Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte
Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine'
gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff
bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,
cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls
substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische
Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R
309883/U2A
eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom,
eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe,
eine gegebenenfalls O-mono- oder 0,0-disubstituierte Phosphonogruppe,
oder eine Azidogruppe bedeutet, und R111 für
Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste III
R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls
funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht,
I ·
R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten
aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls
substitxiierten, durch eine Doppelbindung mit
dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen,
cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin
η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstof frest oder einen gegebenenfalls substituierten
heterocyclischen oder heterocyc.lisch-aliphatischon Rest,
worin heterocyclische Reste vorzugswei se aromatischen
309883/U24
Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffres.t
und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenv;a3sc?rstoffx~est
bedeuten.
In den obgenannten Acylyruppen der Formel Λ
stehen z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls,
vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, wie /imino, Acylamino, worin Acyl in
erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-IIalogenniederalkoxycarbonyl-·
oder Phenylniedereilkoxycarbonylrest steht, oder eine,
gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7
Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise
durch Hydroxy, Kiederalkoxy, z.B. Kethoxy, Acyloxy, worin
Acyl in erster Linie ^für den Acylrest eines Kchlensäurehalbesters,
wie einen Kiedera3.koxycarbDnyl-, 2-IIalogenniederal;:o:-:yca
bonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder
Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Kaphthyl- oder Tetrahydrcnaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch
Kiederalkyl, z.B. f',ethyl, und/cdcr Phenyl, das seinerseits
BAD ORIGINAL 309883/U24
Substitucnten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, .-substituierte
heterocyclische Gruppe, wie eine 4~IsoxazQlylgruppc,
oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten,
wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für
eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy,
worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phonyloxy, oder durch gegebenenfalls
geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe,
z.B. für einen 4~Arnino-4~carboxy--butylrest
mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygrupbe,
z.B. silylierter, wie triniederalkylsilierter, z.B. trimethylsilylierter
, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-,
Halogenniederalkanoylamino- oder Phthcxloylaminogruppe, und/oder
silylierter, wie triniederalkylsilylierter,z.B. trimethylsilylierter,
oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylraethyl, veresterter
Carboxygruppe, fUr eine Niederalkenylgruppe, fUr eine gegebenenfalls
substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner
gegebenenfalls geschlitztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes, Amino-niederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls
substituiertes, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor,
BAD ORUSiNAL 309883/U24
aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls,
z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder
Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-,
z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B.
2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B.
1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-,
z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte,
wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes.,
Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B.
n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe,
eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-,
2-Imidazolylthio-, 1,2^-Triazol-S-ylthio-, 1,3,4~Triazol-2-ylthio-,
l^^-Thiadiazol-S-ylthio-, wie 5-Methyl-l, 2,4-thiadiazol-3-ylthio-,
l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-,
oder 5-
Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein
Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl,
z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Hiederalkyl, v.'ie Methyl,
oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls
"substituierte l-7iederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-,
oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R ' und R
309883/U24
für Wasserstoff, oder η für 1, R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls,
wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte
Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-,
oder Isothiazolyl, z.B. 4-Iso- ■- 1
thiazolylgruppe,ferner für eine 1,4-Cyclohexadieny!gruppe, R
flir gegebenenfalls geschlitztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniedex"-alkoxycarbonylamino
oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes
Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino
oder Diphenyimethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino,
z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino,
Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino,
oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder
Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino,
wie l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes
Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform
vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe,
eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-,
z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-,
oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgrup-
309883/U2A
pe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine SuIfogruppe,
eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere
Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy
oder gegebenenfalls substituiertes, vie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy,
z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy
oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt,
eine O-Niederalkyl- oder 0,0-Diniederalkyl-phosphonogruppe,
z.B. O-Methyl-phosphono oder OjC^-Dimethylphosphono, oder
ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je fUr Halogen, z.B. Brom,
oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R
fUr Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes
Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-,
oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine
1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls, z.B. wie
oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und R für Wasserstoff,
oder η für 1 und jede der Gruppe R , R und R für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.
309883/U24
Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl,
cc-Aininocyclopenty!carbonyl oder .cc-Amino-cyclohexylcarbonyl
(mit gegebenenfalls substituierter Arninogruppe, z.B.
gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoamincgruppe,
oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln
mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel
wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem
Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen
geeigneten Acylrest eines KohlensäurehalbesterSj wie Niederalk
oxycarbonyl, z.B. tert.-Butylcxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl,
z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Brom-äthoxycarbonyl
oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl,
z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes
Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl
oder Diphenylraethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids,
wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z.B.
N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio,
z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfor.y:
oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propyliden,
substituierten Aminogruppe), 2,6-
309883/1424
Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-lnaphthoyl,
2-Aethoxy-1-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl,
5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,
3-(2,6-Dichlorphenyl) 5-itiGi:hyl-4-isoxazolylc£trbonyl/ 2-Chlorüthy] aminocarbonyl, /vcoty 1,
Propionyl, Butyfyl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl,
3-Butenoyl, 2-Pentonoyl, Kcthoxyacetyl, Butylthioacetyl,
Allylthioacctyl, Methylthiozicctyl, Chloracetyl,
Bromcicctyl, Dibronuicety.l, 3-Chlorpropionyl, 3-Broinproj>i onyl,
Aiiiinoiicetyl odor 5-Amino~5-cai*boxy — valeryl (mit gegebenenfalls,
z.B. wie angegeben, vie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Kiederalkanoylrest,
wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell
abgev;andelter, z.B. in Salz-, v;ie Katriumsalz-, oder
in Ester-, wie Kiederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder
Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender
Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Cai-boxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl,
Aethoxycarbonylacetyl, Bisrmethoxycarbonylacetyl, K-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl,
2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl,
a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phcnylacetyl, 3~Chlorphenylacetyl,
2- oder 4-Aminoniethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls,
309883/1 A24
ζ.Β» wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl,
Phenyloxyacctyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacety 1, Bromphcnylthioacetyl,
2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacety1, α-Methoxyphenylacetyl,
ct-Aethoxy-phenylacctyl, a-Methoxy-3,4-dichlor·*·
phenylacetyl, a-Cyan-phcnylacetyl, insbesondere Phenylglycyl,
4-IJydroxyphenylglycyl, S-Chlor-d-hydroxy-phenylglycyl, 3, 5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl,
oc-Amino-a-( 1,4-cyclohexa-
dienyl)-acetyl, α-Aminomethyl-a-phenylacetyl —
oder ct-Hydroxy-phenylacetyl, wobei in diesen Resten eine
vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische
und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls,
analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Fofmyl oder einen Acylrest
eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann); oder
a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder α-Ο,Ο-Dimethylphosphono-phenylacetyl,
ferner Benzylthioacetyl, Benzy.lthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B.
wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenylj-butyryl,
2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniuniacetyl
(gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl,
309883/U2A BAD ORIGINAL
2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacety1, 1-Imidazolylacetyl,
1-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a~Carboxy~3-thienylacetyl
(gegebenenfalls mit funktionell, z.B. v.'i e oben anrje
geben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thicnylacctyl,
a-Amino-α-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-α-(2-furyl)-acetyl odc-r
a-hmxno-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B.
wie oben angegeben, substituierter /iminogruppe) , α-Sulfophenylacetyl
(gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2-imidazolyl-thioacetyl,
1, 2, 4-Triazol-3-ylthioacotyl, 1, 3,4-Triazol-2-y ] Llii ο-·
acetyl, 5-Methyl-l,2 ,4-thiadia?:ol-3-ylthioacetyl/ 5-Mothyll,3/4-thiadiazol--2-yltliioacetyl
oder l-liethyl-S-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht absualtbarer Acylrest Ac, insbesondere
eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen
Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer /«cylrest eines Halbesters
der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder
aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Ary!carbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte
BAD ORIGTfNAL 309883/U2A
Methoxycarbonylgruppe, oder in 0-Stellung durch Halogenatome
substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl,
tert-.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder
ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl,
ferner, Vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniedcralkoxycarbonyl,worin die α-Stellung vorzugsweise
mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl
oder α-4-Biphenylyl-a-niethyl-äthylcxycarbonyl, oder
Purylniederal"koxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederal-"koxycarbonyl,
z.B. Furfuryloxycarbonyl.
ab Eine durch die beiden Reste R, und R gebildete
JT5iveilente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan-
oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer
o-Ärylendicarbonsäure, v;ie Phthaloyl.
Ein weiterer, durch die Gruppen R^ und R^ gebildeter
bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung,
substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thionyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls
durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter
' BAD ORIGINAL 30988 3/14 2 4
l-Oxo-3-aza--l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl~2~phenyl-loxo-3-aza-l,4-butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R bildet zusammen
mit der Carbony!gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare
oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe
umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R ist z.B. Nicderalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy
oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbony1-gruppierung
eine veresterte CarboxyIgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxlgruppe
oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe
übergeführt v/erden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R , welche zusammen
mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare
veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy,
worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen
mit der -C(^=O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren
Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essig-
309883/U24
säure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine,
in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2, 2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodüthoxy, ferner
2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres
überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R„, die zusammen
mit der -C(-0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln
mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in
Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleöphilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat,
leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere
für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen,
vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest
bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit
ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leficht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in
einer solchen Ary3.methoxygruppe ist ins-
309883/U2A
besondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy
in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder
vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-,
und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy,
3,5-Dimethoxy-benzyloxy,
2—Nitro-benzyloxy öder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
2—Nitro-benzyloxy öder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R kann auch einen
Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung
eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte
Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie.eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls
substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische
oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Kiederalkyl,
z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische
Ary!gruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen
Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum
Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubs"tituierte Kethoxygruppen dieser
Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder
309 8 8 3/1424
tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphcnylmethoxy»
z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenyInethoxy,
ferner 2-{4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenanntc
substituierte Ary!gruppe oder die heterocyclische
Gruppe enthaltende Methoxygruppe ζ'. B. α-Niederalkoxyphenyl-nicderalkoxy,
wie 4-Methoxybcnzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy,
bzv?. Furfuryloxy, v;ie 2-Purfuryloxy ist. Ein
polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in v;elchem
fiethyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes
Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie l-ftdamantyl,
und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest,
vorin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstof:
oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederal);ylen oder -niedcralkenylen mit
5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2~Tetrahydropyranyl
foder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R kann auch eine verätherte Hydroxygruppe
darstellen, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine
hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen odei* -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe,
wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Kitrophenyloxy oder
2,4-Dinitrophenyloxy, Kitrophenylniederalkoxy, ζ.3. 4-Nitro-
309883/1424
benzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy,z.B. 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy,
Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, fernei"
Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy
oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit
der Carbonylyruppierung der Formel -C("O)- eine unter hydrogenolyti.schen
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Ilyd'roxygruppc darstellen, und ist z.B-gegebenenfalls,
z.B-. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy
oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit der Ceirbony
!gruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen
spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe
sein, in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie
einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet,
oder worin AcyloxymethyI den Rest eines Lactone
bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxymethoxy,
z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere cc-Amino-niederalkanoyloxymethoxy,
z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy
309883/1424
L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R- enthält
als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische
Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen,
oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-,
z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl,
z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy,
z.B. Trin-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine,
vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid-
A "
gruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in o-Stellungr substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbanyloxy oder Aethoxycarbonyloxy.
gruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in o-Stellungr substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbanyloxy oder Aethoxycarbonyloxy.
309883/U2A
Ein, zusammen mit einer -G(~0)-Gruppierung eine gegebenenfalls
substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbony.lgruppe
bildender Rest R ist z.B. Amino, Niederal'kylamino
oder Diniederalkylamino, wie !!ethylamino, Aethy!amino, Dimethylamino
oder Diäthylainino, Kiederalkylenami no, z.B. Pyrrolidino
oder Piperidino, Oxaniedereilhy lenamino, z.B. Morpholino,
Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niedcralkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino,
z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R ist insbesondere Niederalkyl mit
bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstofffitomen, wie Methyl ,
Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl
, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, tort.-Amino-niecleralkyl,
worin die tert.-/uninogrupoo vom Sauers toffettom durch
mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder
3r-Diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. 2-Diinethylaiainoüthyl,
2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes;
Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe,
insbesondere Kiederalkoxy, vom Sauerstoffatorn durch mindestens
zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl,
z.B. 2-Kethoxyäthyl oder 2-Aethoxyäthyl.
Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R ist in erster Linie ein gegebenen-
309883/U24
falls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylnicderalkylre.M-mit
1-3 gegebenenfalls substituierten Phonylrcsten,
wie Benzyl oder Diphenylrncthyl, wo)jci als Substituenton
z.B. vcrcstertes oder veräthertes Hydroxy, v;ie Halogen,
z.B. rluor, Chlor oder Brom,.oder Niederarkoxy, wie Kethoxy,
in Frage kommen.
Der Acylrerst R einer aliphatischen Carbonsäure
ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes l'iedoralkanoyl,
z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Ueste z.B. durch vcrestertes oder veräthertes Hydroxy, wie
Halogen, z.U. Fluor oder Chlor, oder lliederalkoxy, z.B. Hethoxy
oder Aethoxy, substituiert sein können. Der Acylrest
R einer aromatischen Carbonsäure ist z.B. gegebenenfalls substituiertes Bcnr.oyl, wie Benzoyl oder durch verestertes
oder veräthertes Hydroxy, z.B. Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niedcral'Koxy, wie Methoxy oder Aethoxy, oder Kiederaikyl,
z.B. Methyl, substituiertes Benzoyl. Der Acylrest R-eines
Kohlensäurehalbderivats ist insbesondere Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycai-bonyl oder Aethoxycarbonyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, vie einer Carboxy-,
Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder
Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Am-
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moniumsalze rait Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen,
wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloal
ipha tisch-aliphatische und araliphatisehe primäre, sekundäre
oder tertiäre Mono-, Di-- oder Polyamine, sowie heterocyclische
Basen für die Salzbildung in Frage Xornmon, wie Kiodera.I1Ky
!amine , z.B. Triäthylarni η , IJy droxy- nieder a .Iky laraine ,
z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-ami η oder
Tri- (2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatischen Ester
von Carbonsäuren, z.B. 4-7uninobC'nzoesäure-2-diäthy.laiainoä
thylester , Niederalkylenamine , z.B. 1-Aethyl~piperidin,
Cycloalkylainine, z.B. Bicyclohexy lamin, oder Benzylamine,
z.B. K1N '-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vorn Pyridintyp,
z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Foriueln IA und IB, die eine basische Gruppe aufweisen, können
ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säu-r ren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder
rr.it geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B.
Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Verbindungen
der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in
zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der
Formel IA mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
309883/142 4
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologii:che Eigenschaften auf oder können
als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin ζ ."B. R*f für einen
in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivatcn von 60-7unino-penam-3-carbonsäure-
oder TjS-Amino-S-cephem-'i-carbonsäurevcrbindungen
vorkommenden Acylrest Ac und R für Wasserstoff stehen, oder worin R und R zusammen einen in 2-Stellung vorzug;
weise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl,
wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest
darstellen, R Hydroxy oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe
eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte llydroxygruppe R
bedeutet, und R„ die oben gegebene Bedeutung hat, wobei in einem
Acylrest R, gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hjdroxy und/oder SuIfο, üblicherweise in freier
Form vorliegen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung
gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und
Diplococcus pneumoniae» (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa
3 0 9 8 8 3/U 2
0,001 bis etwa 0,02 .g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative
Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhinmrium,
Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae,
Proteus vulgaris, Proteus rettgcri und Proteus mirabilis,
(z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente
Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen
Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.
Verbindungen der Formel IB oder 1-Oxyde von Verbin-
a b
dungeh der Formel IA, worin R-, , R, , R2 und R^ die im Zusammenhang
mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung
hat, die Reste R* und R1 für Wasserstoff stehen, oder R1
eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten
von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-ce.phem-4-carbonsäureverbindungen
vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R1 Wasserstoff bedeuten, oder R, und R1
zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in
4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederälkyl, wie
Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene
309883/U2A
bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 flir Hydroxy
steht, oder R^ und R- die oben gegebenen Bedeutungen haben,
R„ fUr einen, zusammen mit der -C(«sO)-Gi.u;>pierung eine, vorzugsweise
leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R„ darstellt, wobei eine so geschlitzte Carboxylgruppe
von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle
Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen
Verbindungen Übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die 3-Cephem-verbindungen
der Formel IA, worin R. Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden)
oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere
pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephe)n-4-carbonsäureverbindüng
enthaltenen Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser
R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R für Wasserstoff steht, oder worin R- und R- zusammen
einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung
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vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten
l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen. R„ flir
Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in oc~Stellung z.B.
durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4- Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B.
Acetyloxy oder Pivaloj'loxy, oc-Aminoniederalkanoyloxy, z.B.
Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B.
Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B.
4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in
β-Steilung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, ifiono-
oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy^ n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy,
tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch
Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis,-4-methoxyphenyloxy-methoxy,
Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, «-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy,
z.B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy,
wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls,
z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy,
4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyl-
309883/1UlU
oxy, Diphenylmethoxy, 4,4' -Dime thoxy-dipheny line thoxy oder Trityloxy,
oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy,
2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy/oder 2-Jodäthoxy, ferner für
2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy,
z.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy,
z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, fUr Triniederalkylsilyloxy,
z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls»
z.B. durch Niederalkyl, ^ie Methyl, oder Hydroxy substituiertes
Amino oder Hydrazine, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Dinierlexalkylamino,
v.'ie Metbylamino oder Dimethylamine, Hyclrazino,
2-Nioderalkyl- oder 2,2--Dirticdcralkylhydrazino# z.B.
2-Methylhydrozino oder 2,2-Diwethylhydrazino, oder Hydroxyarylno
steht, und R Niederalkyl, z.B. Methyl, Aothyl, n-Propyl, ipopropyl
oder n-Butyl, Nicderalfcenyl, z.B. Allyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenylnießerallcyl, insbesondere 1-Phenylniedoralkyl
mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z.B. durch Kiederalkoxy,
v;ie Methoxy, substituierten Phenylresten, z.B. Benzyl oder
Dipheny!methyl, oder Kiederalhanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl,
oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl,
sowie gegebenenfalls, ϊ.Β. durch Niederalkyl, wie Methyl,
Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, substituiertes Benzoyl darstellt,, sowie die 1-
3098B3/U24
öxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen
der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung
der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung
der Formel IB, ferner in einem 1-Oxyd einer 3-Cephemverbindung
der Formel IA, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R1 für Wasserstoff oder
einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder
biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Aminopenaai-3-carbonsäure-
oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A,
worin R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten
Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner
einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes
Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest,
z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl,
und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls
309883/U24
geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in
höchwirksamen N-Acylderivaten von oß-Amino-penam-S-carbonsäure-
oder yß-Amino-S-cephem-A-carbonsäureverbindungen vorkommenden
Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R1R ,R und η
in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbnmoyl, Cyanacetyl,
Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl,
z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders aber in α-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatischen,
aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclisehen
Rest und durch eine funktioneile Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl,
insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B.
durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy
oderNiederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-,
3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe)
darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform
309883/1UlU
vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt,
die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine
gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl
oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls
substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem
sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink
in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen
solchen überfuhrbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten,
z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxy-
carbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls
Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl,
z.B. 4-Methoxybcnzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycärbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids,
wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem
nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger
309883/ 142 U
Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbarcn Arylthio-
oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder
.Triiylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren
Arylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder
einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren
1-Niederalkoxycarbonyl- oder l-Niederalkanoyl-2-propylidenrest,
z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner oc-l-^Cyclohexadienyl-glycyl, a-Thienylglycyl,
wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl,
wie oc-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie α-4-Isothiazolyl-glycyl,
wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt
sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder cr-Carboxy-thienylacetyl,
z.B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell
abgewandelter, z.B. in SaIz^ wie Natriumsalzform, oder
in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender
Carboxylgruppe), ot-Sulfo-phenylacetyl(gegebenenfalls auch mit,
z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe),
cr-Phosphono, α-0-Methylphosphono- oder or-0,0' -Dimethylphosphono-phenylacetyl,
oder cr-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls
mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht,
z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressig-
30 988 3/ U2A
säure, oder mit einem chemischen
Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure,
abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbnrcn
I
Äcylrest, vorzugsweise einen geeigneten Aeylrest eines Kohlonsäurehalbestors, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten lliederalkoxycarboiiylrest, z.B. 2,2,2-'J1richloräthoxyc£irbonylf 2-Chloräthoxycarlonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxyearbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie
Äcylrest, vorzugsweise einen geeigneten Aeylrest eines Kohlonsäurehalbestors, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten lliederalkoxycarboiiylrest, z.B. 2,2,2-'J1richloräthoxyc£irbonylf 2-Chloräthoxycarlonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxyearbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie
l-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2-
oder 4-Aminoniethyl-phenylacetyl, oder Amino-pyridiniumacetyl,
z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl,
z.B. 4-Pyridylthioacetyl, und R, fllr Wasserstoff, oder
a b
R und R zusammen für einen, in 2-Stellung yorzugsv/eise,
gegebenen f al la durch geschütztes Hydroxy, v/ie Acyloxy, z.B. ·
gegebenenfalls Halogen-substituiertes Kiederalkoxycarbonyloxy
oder Kiederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- odor
4-Hydroxy-, S-Chlor-^-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phc;-nyl
(gegebenenfalls auch mit geschlitzter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten
l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,
309883/U24
der in ^-Stellung gegebenenfalls .zwei Niederalkyl, wie Methyl
enthält, und R stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere
α-poly verzweigtes Hiederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner
Methoxy oder Aethoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, ζ »3. 2,2,2-'irichloräthoxy,
2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare
2-Chloräthoxy oder 2-Broraäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phonylniedcrallioxy
mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro
substituierten Phenylresten, ζ.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Kitrobenzyloxy,'
Diphenylmet.hoxy, 4,4 '-Diniethoxy-diphenylmethoxy
oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acctyloxymethoxy
oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aniinoniederalkanoyloxymcthoxy,
z.B. Glycyloxymethoxy, Z-PhthalidyloxjTtiethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy,
z.B. Aethoxyearbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trlmethylsilyloxy,
dar, und R„ steht in erster Linie fUr Niederalkyl,
z.B. Methyl, Aethyl oder n-Butyl, ferner Niederalkenyl, z.B.
Allyl, sowie 1-Pnenylniederalkyl, z.B. Benzyl oder Diphenylmethyl,
aber auch Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, oder Benzoyl.
Die Erfindung betrifft In erster Linie 3-Cephemverbindungen
der Formel IA, worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
30 988 3/U24
v/orinK Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydro-
xyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl,.z.B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-
oder 3,5-Dichlor~4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Ilydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls
halogenierte NiederaDioxycarbonylreste, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
geschützt sein können-, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl,
ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Arainopyridinium,
Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl,
oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, oder auch
1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel
darstellt, r\ für 0 oder 1. steht, und R^ für Wasserstoff oder,
wenn .n 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylatino,
wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylainino,
z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino,
2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylainino,
oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino
oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido,
ferner Sulfoaraino oder Tritylaroino, sov;ie Arylthioamino,
309883/1424 .
, z.B. 4-Meth
z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylaraino, z.B. 4-Methylphentyl
sulfonyl amino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino,
z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenaniino, Carboxy oder
in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes
Carboxy sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl,
SuIfο oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes SuIfο, sowie geschütztes SuIfο,
Hydroxy, sowie geschlitztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. ec-polyverzweigtes
Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy,
oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy,
2~Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy,
ferner Formyloxy,. oder O-Niederalkylphosphono
oder cd-DiniederalkyJphosphono, z.B. O-Methylphosphono
oder Oid-Diiroethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest
bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxylgruppen auch geschützt sein können und z.B. als
Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino,
wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl,
z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R fUr Phenyl, Hydroxyphenyl,
Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxy-
D α
phenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl oder
1,4-Cyclohexadienyl darstellt, R, Wasserstoff bedeutet, R2 in
erster Linie für Hydroxy, ferner
309883/1424
fUr Niederalkoxy, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy,
z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlorathoxy,
2-Jodäthoxy oder 2-Bromathoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy,
z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy,
ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht,
und R~ Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder η-Butyl, sowie
Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl,
ferner Niederalkahoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, bedeutet, sowie die
1-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner
die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische
Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B.
Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R- flir Hydroxy steht, oder innere
Salze von Verbindungen, worin R„ für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.
In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der
Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der
Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere In pharmazeutisch
309883/1424
verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen
mit ealzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden
a
Abschnitt genannten Salzen R, für Wasserstoff, fUr den Acylrest der formel B, worin R Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R, Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschlitztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-TrichloriH.hoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylaraino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiortes Phenylniederalkoxycarbonylajnino, z.B. 4-Methoxybonzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Nicderalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Haiogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino— und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder
Abschnitt genannten Salzen R, für Wasserstoff, fUr den Acylrest der formel B, worin R Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R, Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschlitztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-TrichloriH.hoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylaraino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiortes Phenylniederalkoxycarbonylajnino, z.B. 4-Methoxybonzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Nicderalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Haiogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino— und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder
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Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl,
z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei
vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R& Phenyl oder Hydroxy-phenyl i .-:
R1 stellt Wasserstoff dar, R„ bedeutet in erster Linie Hydroxy,
ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-^
Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder
2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy
oder 2-Brom'äthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie
Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphcnylmethoxy
oder A^'-Dimethoxy-di- : : : \
phenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z.B. Methyl,
Aeth}d oder η-Butyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder
Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ß-(D-a-Amino-a-R
-acetylamino)-3-niederalkoxy~3-·cepheIn-4-carbonsäuren,
worin R für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl
öder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy
bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Aethoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt,
und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7/3-(D-a-phenyl-glycylamino)
-3-cephem-4-carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen,
insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Ver-
309883/1U2L
bindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl
gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.
Die Vorbindungen der Formeln. IA und IB werden
erhalten, indem man eine Cepham-3-on-Verbindung der Formel
(II)
oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3-
oder 3,4-Stellung, oder ein 1-Oxyd einer solchen Verbindung,
in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten lly—
droxygruppe der Formel -0-R in 3-Stellung überführt, und,
worin erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R
in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwUnscht, innerhalb der Definition
der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt,und/oder, wenn erwUnscht, eine erhaltene Verbindung
mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt,
und/oder, wenn erwUnscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.
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In einem Ausgangsiucterial der Formel II stellt Κ.Λ
vorzugsweise für eine, mit der -C (-Ö)-Gruppierung eine, insbesondere
unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, veräthcrte Ilyclroxygruppc R^ , v;obei
gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxy
!schutzgruppe R2 in an sieh bekannter Weise", z.B. wie oben
angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R^ ist z.B. insbesondere
eine gegebenenfalls Halogcn-substituierte Hiederal-fcoxygruppc,
vie α-poly verzweigtes Ki oder alkoxy, ζ. B. tert.~üu~
tyloxy, oder 2-Ilalogen-niederalkoxy, worin Ilalogen z.B. Chlor,
Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy,
2~Bronuithoxy, oder 2-JocUithoxy, oder eine gegebenen falls substituierte,
wie Niederalkoxy, z.B. liethoxy, oder Uitro enthaltende
1-Phenylniedera3koxygruppe/ v/ie gegebenenfalls, z.B.
viic angegeben, substituiertes Keηzy3oxy oder Diplienylrnethoxy,
E.B.Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy
% oder 4,4 '-Dirnethoxy-diphenyDmethoxy, ferner eine organische
SiIyloxy- oder Stannyloxygruppc, v/ie Tr.iniecleralV.ylsiIy3 o:-:y,
κ.B. Trimothylsilyloxy. Vorzugsweise bedeuten in einem 7vusgangsmaterial
der Formel II der Rest R^ eine ftiainoschutzgruppe
R^, vic eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls
vorhandene freie funktionclle Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-,
Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter V7e5.se.
Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-f Trityl-, SiIy1-
BAD ORtQ(NAL 309883/1424
oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B, durch die
obgenanntcn Aether- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen,
geschlitzt sein können, und R1 Wasserstoff.
Cephain-3-oii-Ausgangsstoffe der Formel II können in
dar Keto- und/oder in der Enolform mit dar Ringdoppeibindung
in 2,3- oder 3,4-Steilung vorliegen. Ueblicherweise werden die
Ausgangsstoffe der Formel II aus der Enolform in die Enolderivate der Formeln IA und IB übergeführt. Ferner kann man z.B.
auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als
Produkt das Gemisch von Verbindungen der Formeln IA und IB und des 1-Oxyds einer Verbindung der Formel IA erhalten. Dabei
kann man ein Ausgangsmaterial in reiner Form oder in Form des bei seiner Herstellung erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches
einsetzen.
Die Ueberflihrung der Ausgangsstoffe der Formel II in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt
werden.
Enoläther,d.h. Verbindungen der Formel IA .und/oder IB,
worin R„ für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest
steht, erhalt man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe
der Formel II verwenden kann, worin R, und R, für Wasserstoff
A stehen, worin aber vorzugsweise R? für eine Airinoschutzgruppe R-
steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherung-
309883/1424
wo
rc<igens eine dem gegebenen falls substituierten
stoffrcst R entsprechende Diazoverbindung der Formel R-N
(III) , in erster Linie ein gegebenenfalls substituierte!· Dicifconiederal.kan,
z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n~butan, ie:
ner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, v:ie
ein l-Phonyldiaxoniedcralkan, z.B. Phenyldiazoinethan oder
Diphenyldiazoraothan. Diese Reagentien werden in Geger;v;urt eines
geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines cilipha tischen, cycloalip!iatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie
Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines ha]ogenierten
aliphatischen Kohlenwasnorstof f s , z.B. Mothylenchlorid , civ.C'r,
Niocleraülcanols, z.B. Methanol, Aethanol oder tert .-Butajiol,
oder eines /^ethers, wie eines Diniedoralkylathers, %.}?>. Di-Ηthylather,
oder eines cyclischen Aethers, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösxjngsinittelgernisches, und je
nach Diazorefigens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter
leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in -einem geschlossenen
Gefüss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre
zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enolä'ther der Formel IA und/oder IB
durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R^ entsprechenden
Alkohols der Formel R--OH (IV) bilden. Geeignete Ester sind
in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwa-sserstoff-
BAD ORIGINAL 309883/142/>
säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff
säure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsauren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken oi-ganischen Sulfonsäxiren,
wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie FIuOr1 substituierten
Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie
z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren,
z.B. Methansulfon- Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate,
wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-fluorsulfate,
z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester,
z.B. Trifluormcthansulfonsäurernethylester, werden Üblicherweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierton, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen
oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines
Niederallcanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel,
wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium-
oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (Üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen,
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wie, üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkylamine,
z.B. Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen
mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls Halogensubstituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an^
wobei unter KUhlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 50 C und, wenn
notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomosph'are gearbeitet wird.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom, aliphatischen Charakters zwei oder
drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R- — 0 — (V) enthaltenden
Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt
werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie
2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen
Sulfonsäure, wie p-Toluol.sulfonsäure, und eines geeigneten
Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol,
oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z.B.
Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester,
z.B. Orthoarncisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken
Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluosu]fonsäure, und eines geeigneten
Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Acthanol,
oder eines Aethers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel vervcr.dr-r;
und so zu Verbindungen der Formel IA und/oder IB gelangen, worin R~ für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Aethyl steht.
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Die EnolSther der Formel IA und/oder Iß können
ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel II
ff) θ
mit Tri-R„-oxoniumsalzen der Formel (R )„ OA (VI) (sogenannten
Meerweinsalzen), sowie Di-R^O-Carbeniumsalzen der Formel
(R^O) 9GH®aÖ(vii) oder Di-R.-Haloniurasalzen der Formel (R^)9
HaP^ Λ® (VIII) , worin Λ das Anion einer Säure und Hai® ein
Halonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt, Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze,
sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumealze, insbesondere die entsprechenden Salze mit
komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate.
Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium-
oder TriSthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonati
-hexafluorphosphatp oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat
oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem
inerten Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder
Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines,
vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B.
Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raum-
309883/1 L.24
temperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei. etwa -20°C
bis etwa 50cC, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefass
und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomospha're.
Die EnolUther der Formeln IA und/oder IB können
auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel II mit einer 3-substituierten 1-R„-Triazenverbindung (IX) (d.h. einc.r
Verbindung der Formel Sub st,-N=N-NII-R-) , hergestellt werden,
wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, Über
ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten
Phenylrest, z.B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl
bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene,
.z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-methyl-triazen,
3-(4-Methyl- _ /
phenyl)-1-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphcnyl)-l-n-propyl-triazen
oder 3- (4-Methylphonyl) -l-isopropyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazene,
z.B· 3- (4-Mcthylphenyl)-eillyl-triazen/ oder
3-Aryl-l-phenylniederalliyl-triazene, z.B. 3- (4-Methylphenyl)-l-bsnzyl-triazen.
Di.ose Reagcntien v/erden üblicherv;eisc
in "Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Aethern, z.B. Benzol,
oder Lösungsmittelgernischen , und unter Kühlen, bei Raumtemperatur
und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa
309883/1 424
20°Cbis etwa 10O0C, wenn- notwendig, in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre
verwendet.
Enolester, d.h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB, worin R„ für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem
zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhal-
a b
ten, wobei von den Gruppen R1 und R, im Ausgangsmaterial der Formel II' mindestens eine von; Wasserstoff verschieden ist, falls man eine gleichzeitige Acylierung einer freien Atninogruppe vermeiden will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest entsprechende Carbonsauren der Formel R~-0H (X) oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate odor Isothiocyanate, odor gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenwasserstoffsäur/in, wie Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisenäthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, d.h. die entsprechenden Halogenide, z.B. Fluoride' oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-,sowie Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl-, z.B. Aethoxy-carbonyloxycarbo-
ten, wobei von den Gruppen R1 und R, im Ausgangsmaterial der Formel II' mindestens eine von; Wasserstoff verschieden ist, falls man eine gleichzeitige Acylierung einer freien Atninogruppe vermeiden will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest entsprechende Carbonsauren der Formel R~-0H (X) oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate odor Isothiocyanate, odor gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenwasserstoffsäur/in, wie Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisenäthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, d.h. die entsprechenden Halogenide, z.B. Fluoride' oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-,sowie Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl-, z.B. Aethoxy-carbonyloxycarbo-
309883/142 4 IAD ORIGINAL
nyloxy- oder Isobutyloxycarbonyloxyc'arbonylverbindungen zu
verstehen sind),
oder ci.ktivierte Ester, wie Ester mit'vinylogen Alkoholen
(d.h. Enolen), z.B. Ester von Niuderalkancarbonsüuren mit
vinylogen Niederallcanolen, z.B. Essigsäure-isopropenylester,
wobei man, wenn notwendig, in Gegonv;art von geeigneten
Kondensationsmitteln, bei. Verwendung von Säuren z.B.
von Carbodiinidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
oder Carbony!verbindungen, wie Diii:iidazolylearbony3 ,
bei Verwendung von rcciktionsfähigen Säurederivaten z.B. von
basischen Mitteln, wie Triniederalkylci-uinen, z.B. Triethylamin,
oder heterocyclischen üascn, z.B. Pyridin, und box Verwendung
von Estern mit vinylogen /»lkoholen in Gegenwart eines
sauren Mittels, wie einer Mineral-, z.B. Schwefelsäure occ-r
einer starken Sulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäurc, arbeitet.
Die Acylierungsreaktion kann in /vbv.-escnheit oder in Gegenwart
eines Lösnngsraittels oder LOsungsnittelgemi^ches, unter Kühlen,
bei Raumtemperatur oder unter Erwärir.cn, und, wenn notv;endicj, in
einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatrrtosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind z.B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere
gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische
oder aromatische Kohlenwas scr .stoffe, wie Benzol oder Toluol,
vobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigßciureanhydrid,
als Verdünnungsmittel verwenden kann.
309883/U24
»AD ORIGINAL
In der obigen VerUtherungs- oder Veresterungsreaktion
kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche
Verbindungen der Formeln IA oder IB oder Geraische davon erhalten. So treten letztere z.B. bei Verwendung von,z.B.
durch Schwermetall-, wie Chrom-II-verbindungen,verunreinigtem
Ausgangsmaterial der Formel II oder, falls dieses während seiner Herstellung aus Verbindungen der Formel XII nicht isoliert wird,
bei Verwendung von entsprechend verunreinigten Verbindungen der Formel XII oder bei Durchführung der Reaktion unter basischen
Bedingungen auf; dabei erhält man einen zunehmenden Anteil von Verbindungen der Formel IB. Erhaltene Gemische können in an sich
bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie
(Spulen-', Papier- oder Plattenchromatographie) unter
Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes
Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls
durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig,
an der Reaktion nicht teilnehmende,freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss
erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen. z.B. durch
309883/U2A
Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie
Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschlitzt und jeweils
nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann
man vorzugsweise z.B. Aminor, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphono-
A b
gruppen in einem Acylrest FL bzw. R. z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Broniäthoxycarbonylamino-, /l-Mothoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino—; oder iVrylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsul·- fonylamino—; oder von l-Niederalkoxycarbonyl-^-propylidenaiTiino gruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2, 2 , 2--Trichloräthoxycarbonyloxy~ oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, z.B. von veresterten Carboxy-, wie den ol^genannten, z.B. Diphenylrnethoxycarbonylgruppen, bzv;. 0,0-disubstituierten Phoaphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,0-Dimethyl-phosphonogruppen, schlitzen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an
gruppen in einem Acylrest FL bzw. R. z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Broniäthoxycarbonylamino-, /l-Mothoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino—; oder iVrylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsul·- fonylamino—; oder von l-Niederalkoxycarbonyl-^-propylidenaiTiino gruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2, 2 , 2--Trichloräthoxycarbonyloxy~ oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, z.B. von veresterten Carboxy-, wie den ol^genannten, z.B. Diphenylrnethoxycarbonylgruppen, bzv;. 0,0-disubstituierten Phoaphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,0-Dimethyl-phosphonogruppen, schlitzen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an
BAD ORIGINAL 309883/1 424
sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2 ^-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe
durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-
oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine
Aryl- oder Arylniederalkylthioaininogruppe durch Behandeln
mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion,
eine 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaininogruppe durch
Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe
durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure,
oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink
in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe
durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0-disubstituierte
Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwUnscht, z.B. teilweise, spalten.
309883/1424
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit -einer geschlitzten, insbesondere vereeterten
Carboxylgruppe der Formel -C (--O)-R0 kann diese in an sich belcannter
Weise, z.B. je nach Art der Gruppe K , in die freie
y !gruppe übergeführt v/erden. Eine veresterte, z.B. durch
einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder /\ethyl, veresterte
Carboxylgruppe! insbesondere .in einer 2-Cephemvcrbin~
dung der Formel IB, Jcann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lör.ung eincü hl'r.i.
limetall- oder Erdalkalimetallhydroxycls oder -carbonate, z.B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert
von etv.'a 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines liieder·-
allitinols, in eine freie Carboxylgruppe u.v.gev/and<;31 werden. Eine·
durch eine geeignete 2-IIalogenniederal);yl- oder eine /vrylcarbony
line thy !gruppe veresterte Carboxylgruppe };ann z.B. durch
)3chandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, v/ie einem Metall,
z.B. Zink, oder einen reduzierenden MctallEcilz, v/ie cine-Λ
Chroin-II-sülz, z.B. Chroni-II-chlorid, üblicherv:eise in Gegenv;art
eines Wassorstoff-cil:»gebcnden Mittels, das zusammen mit
dem Metall nascierenden V.'asserstoüf z\i erzeugen vermag, wie
einer Säure, in erster Linie Essig·-, sov/ie Ameisensäure, oder
eines Alfcohols, v/obei man vorzugsweise Wasser z\;gibt, eins uv.rc':.
eine Ary3curbor.ylrr.ethylgruppc! veresterte Carboxylgruu/ps ebenfalls
durch Behandeln mit einem nuclcc^hilen, vor>;ugsv;oi se
calzbildenden Reagen.·;, v/ie Na triur.l liic-phojolat oöer Katrii:..-
309883/U24 badoriginal
jodidj cine durch eine geeignete /vrylmethylcjrui^piorung veresterte
Ccirboxy3gruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise
mit ultraviolettem Licht« z.B. unter 290 mp, wenn die Arylnioihylgruppe
z.B. einen gegebenenfalls i.i> 3-, 4- und/oder
5-Stellung, z.U..durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppon
substituierten "Benzylrest darstellt, oder mit langcrwelligcm
ultraviolet.tcr.v Licht, z.B. über 290 mjj, wenn die
Ary line thy !gruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Kitrogruppe
substituier ton nenzyli.'ost bedeutet, eine durch eine
geeignet fcubutituicrte Methylgruppe, v;ie tert.-Butyl oder
Dipheny!methyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln
mit einem geeigneten sauren .Mittel, wie. Ameisensäure
odor Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer
»ucloophilcn Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte
veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B.
durch Behandeln mit einem sauren oder schuach-basiechen wäcsriyen
Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriuiahydrcgencarbonat
oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis ctva 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte
Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Viasserstoff in 'Gegenwart eines Edelmetall-, z.H.
Pa 11 a d i umic a t a Iy s a t ο r s, g e s pa 11 e η w e χ d e η.
Bine z.B. durch Silylierur.g oder Stannylierung geschützte Carboxy3gruppe kann in üblicher V7eise, z.B. durch
Behandeln mit Wtisser odor einen Alkohol, freigesetzt worden.
L ..Aii3 0 9 8 8 3 / U 2 4
BAOORtGlMAL
Erhaltene! Verbindungen aer Formel IA oder IB können
in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA
oder IB übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Amino-
schutzgruppa R^ bzw. l\*t insbesondere eine leicht cibspaltbare
Acyl gruppe, in an sich bekannter Vieise, z.B. eine a-polyvc-rjj-weigte
Kicdcralkoxycarbonylgruppc;, wie tcrt. -Butyloxycarbonyl/
durch Behandeln mit Triiluorcssigsäure und eine 2-HaIo-gen-nieäeralkoxycarbony!gruppe,
wie 'λ,?.,2-7r ichlcrii thoxyci;;:;^"
nyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacylo^'carbonylyrv.:
pe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall Oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer
Chrom-II-verbindung, wie -Chlorid oder --acetat, vorteilhafterveise
in Gegenv/art eines, zusamiffen mit dorn Ketal 1 oder eier Hetnllverbindung
nascieronden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenv.'txrt von wasserhaltiger Essigsäure,, abgespalten
werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA
oder IB, worin eine Carboxylgruppe der Formel -Ci=OJ-R0
vorzugsv.'Gxsc; eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung,
z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen ilalogensiliciuin- oder Halogen-zinn-iv-verbindung, wie Triiaethylchlorsilan
oder Tri-n--butyl-zinnchlorid, geschützte: Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R^ odor R^, v/orin gegebenenfalls
vorhandene freie funktioneile Gruppen gcgebenenfcili.s
geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogonid-bilciondcn
Mittel, Umsetzen dar; ciit-standen^n Iiuicihalcijoj-iicls iai t ciiv.-it
309883/U24
Alkohol und Spalten dos gebildeten Iiainoäthers, abgespalten
werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrent geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe
der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildonde Mittel', in welchen Halogen an
ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenidc,
wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen
Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide,
z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechy1-phosphortrichlorid,
sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schv/efölhaltigen
Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder OxalyIchlorid. . .
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenide
bildenden Mittel wird ,üblicherweise inGegenwart einer geeigneten,
insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins,
wie eines Triniedcrallcyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl-
oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-athyl-amin, ferner eines N,N,N1, Nf- Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins,
z.B. Ν,Ν,Ν1,· N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin
oder Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyl-1,6-hexylendiamin,
eines mono- oder bicyclischen Mono- odor Diar.iins, wie eines *;-substituierten,
z.B. N-niederalkylitrton, AD;ylen-, A
309883/Λ UlU
oder Oxaalfcylenamins, z.B. N-Methyl-pipcridin oder K-Me thy l-.T.or
pholln, ferner 2,3,4)6,7,8-IIexahydro-pyrrolo[l,2-a}pyrimidin
(Diajcabicyclononen; DEN) , oder einen tertiären aromatischen Aiai
wie eines Diniedcralkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder
in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono— oder
bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wi&
eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen
oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Moi-gpn
des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in
etwa 0.,2-bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis
10-fachen, insbesondere incm etwa 3- bis 5-fachen Uebarechuss,
vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa
-50 C bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man e.ber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75 C, arbeiten kann,
falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imxdhalogenidprodukt, welches man üblicherweise
ohne Isolierung weiterverarbeitet;, wird verfahrensgemäss
mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der ob-
• " 309883/U24
genannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole
sind z.B. ciliphatische; sowie nraliphätische /»lkohole,
in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte,
z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Jäfiederalkanole, z.B. Aethanol, Propanol oder Butanol,
insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkano-Ie,
z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Brornäthanol, sowie
gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie
Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis
etwa lOÖ-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -5O C bis
etwa 10 c.
Das Iminaätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne
Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung dos Iminoiithers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung,
vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Ueberschusses
des Alkohols direkt anschliessend an die Imino8therb£ldung
erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol,
z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet
BAD ORtQlINAL 309883/U24
üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei. einem pll-Vitrt
von etv'a 1 bis ctv;a 5, den man, wc-nn notwendig, durch Zugabe
eines busischen Mitteln, wie eines wässrigen Alkalimetall hyüroxyds,
z.B. Natrium- oder Kalimhydroxyd, oder einer Säure,
z.B. einer Mineralsäure, oder, organischen Säure, wie Salz-fsäure,
Schwef c] säure, Phosphorsäure, Eorf luorwas.^err, toff säure ,
Triiiluorcssigsäure oder p-Toluol-sulfonsäurc, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur 7\bspaltung
einer 7\cylgrup'pe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iniinoäther·-Zwischenprodukte, üblicherveise
in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sieh gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls
halogcnierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid,
und/oder in einer Inertgasatmosphäre, v.'ie einer Stickstof fatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogcnid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit
einem Salz, wie einem 7\lkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere
einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält it'an
a b eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste R- und R^
Acy!gruppen darstellen.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin'beide
Reste R, und R1 Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen,
vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse
oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
BAD ORIGINAL 309883/ U24
In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin R-sammcn
mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen,
kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln
einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe
übergeführt werden.
Gewisse Acylreste R1 einer Acylaminogruppierung in
erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest,
worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Ar.:inogruppe,
z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie
Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschlitzt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie
Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen
abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit eitaem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes
mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im
S-Amino-S-carboxy-valerylrest R1 die Aminogruppe unsubstitu- „·=.-.·.■,
iert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt
BAD ORIGINAL 309883/ U24
ist, und R1 vorzugsweise ftlr einen Acylrest steht, aber auch
Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Losungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen
Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung
nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe R, kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure,
einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiumchlorid,
abgespalten werden.
Eine Triarylinethyl-, wie die Tritylgruppe R, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure,
z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R- und
R1" Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aniinogruppe
nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Sauren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen
Derivaten davon acylieren.
Falls eine freie Säurejvorzugsweise mit geschützten,
gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung einge-
309883/14 24
setzt wird, yerwondcU man üblicherweise gceij.'.ncTir Kcmaen^ationsmittcl,
wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl~,
N,Nf-di propyl-, N ,N' -Diisopropyl-, II ,N ' -Dicyclohcxj'l-
oder W-Aethyl-N ' •••3-dimethylaminopropyl~carbodiimid>
geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carb0nyldii.mida5r.ol,
oder Isc>;:axoli.ni.umsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenylisoxaüol'iniuni-31
-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniuinpcrchJorat,
oder eine geeignete Acylaminoverbindung, %.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsrcaktion v;ird vorzugsweise in
einem der weiter unten genannten, wasserfreien Re'aktionsmedien,
beispielsweise in Methylcnchlorid, Dimethylformamid
oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Artiid-bildendes, funktionelles Derivat einer
Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe,
ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid.
Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die
entsprechenden säurehalogenidn, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die"entsprechenden
Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphor-
309883/.U24 , 1AOORIG.NAL
säure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Saure,
z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoff säure. Weitere gemischte
Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen 5Ja"urc-n,
wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten
Niedcralkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Triclilor·
essigsaure, oder mit Halb et; tern, besonder.'; KicderaJkylhalbestern,der
Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobulyl·-
haibester der Kohlensäure, oder mit organischen, .insbesondere
aliphatischen oder aromatischen, Su] ionsäuren,
Y.. B . p-Toluolfuilf onsäure .
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride,
wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäur
everb indungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Amino gruppen,wie Mandelsäure-O-carboxanbydrid oder das Anhydrid
der 1-N-Carboxyauiino -cyclohexanearbonsäure, verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Amino-
gruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise
mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen
Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise,
z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. PenLachlorpheriy]^ 4-Nitrorjhenyl- oder
2,4-Dinitx0;phenylester, heteroaromatische Ester, wie Benz-
309883/1Λ24 BAD ORIGINAL
triazolcster, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder
Phthalyliminoester.
Weitere Aeylierungsderivate sind z.B. substituierte
Formiminoderivate, wie substituierte Ν,Ν-DimethylchlorforniiminQ-derivate
von Säuren, oder N-substituierte Ν,Ν-Diacylamine, wie eii
Ν,Ν-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem S:h?rt?derivst, wie e inem
Anhydrid und insbesondere mit einem Saurehalogenid, kann
in Anwesenheit eines sSurebindendcn Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins,
z.B. eines tertiären Amins, wie Trin.i ederalkylf-.niin, z.B.
Triiithyla.nin, Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-DiiT;cthylanilin,
oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin,
einer anorganischen Base, beispielsvjeise eines Alkalimetalloder
Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder CaIcium-hydroxid,
-carbonat oder -bicarbonat , oder eines Oxirans, beispielsweise
eines niederen 1,2-Alkylcnoxids, wie Aethylen-.
oxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen odor
bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lb'sungsr.iiirtelgenrisch
vorgenommen werden, bei spiel sv:c-ise in einem Car-
bonsaureair.id, wie Ν,Ν-DiriiederalkylanuVd, z.B. Dimethylformamid,
einem halogeniert en Kohlonv.'Os scr stoff:, z. B.
Mcthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol,
einem Koton, z.B. Aceton, einem Ester, ?..?>. Ilssig-sä'ureüthylestcr,
oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter
oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-,
z.B. Stickstoffatmosphäre.
In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von
Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R9 die
obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=O)-R„, worin R„ für Hydroxy steht,
auch in .Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin,
oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung,
wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Aethylphosphordibromid oder
Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die
geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse,
freigesetzt werden.
BAD ORIGINAL 309883/U24
Eine Acy!gruppe kann auch eingeführt werden, indem
a b man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R und R
zusammen fUr einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B.
a b
durch Behandeln einer Verbindung, worin R-. und R Wasserstoff
darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einfuhren kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert,
und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach- saurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel
IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln
mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencorbonyl-,
z.B. - 1
Ch.lorcnibonylgruppe, einführen -and eine so erhältliche N-(Halogon-nicderalkanoyl)
- bzw. K- (Ilalogoncarbonyl) -aminoverbindung
mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen,
z.B. Tetrazo], Thiovcrbindungon, z.B. 2-l-k:rcapto--lmcthyl-iir.idazol,
oder Metallsalze)-), z.B. Natriumazid, bzw.
Alkoholen, wie Kiedcralkanolen, z.B. tort.-Butanol, umsetzen
und so zu substitui.crton N-Ni cderalkanoyl- bzw. K-Hydroxycarbony.1
ciminovcrbindungon gelangen„
BAD ORIGINAL
309883/ H24
In beiden Reaktidnsteilnchracrn können freie funktionelle
Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung
mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon
existierenden Acylgruxjpc durch eine andere, vorzugsweise sl.crisch
gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dein oben beschriebenen
Verfahren, erfolgen, indem man die I'nidha] oyenidverbindung herstellt,
diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise
die weniger sterisch gehinderte 7\cy !gruppe, hydrolytisch
abspaltet.
Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R, eine, vorzugsweise in α-Stellung substituierte
Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd,
oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin R, und R-zusarruTier
l.iit den Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise
substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten
5-Oxo-l,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.
BAD
309883/1
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R1 und
R1 für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch
Einführen einer Triarylrr.ethylgrui>pe, z.B. durch Behandeln π it
einciii reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tr itylchloricl,
vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels,
wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppo ];ann auch durch Einführen einer i.'i-IyI--
und Stanny!gruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden
in an sich bekannter V/ei se eingeführt, z.B. durch Behandeln
mit einem geeigneten Silylierungsraittel, wie mit einem Diha3ogen-diniederalkyl-silan,
Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogen-silan
oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan,
Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl·
tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen
vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten,
Ν,Ν-di-niederalkyliertcn, N-triniecloralkylsilylicrtcn oder
N-niedcralkyl-N-triniederaniylsilylierten K-(Tri-niederalkyisilyl)-amin
(leiche z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530),
oder mit einem silylierten Carbonsäureanid, wie einem Bistriniederalkylsilyl-acetamid,
z.B. Bis-trimethylsilyl-acetamid,
oder Trifluorsilylacetaraid, ferner mit einem geeigneten
Stannylierungsmittel, wie einem Bis- (tri-niederal)cylzinn)-oxyd,
^z.B. B£Ä3(tri-n-butyl-zinn)-exyd, einem Tri-nie-
BAO ORiQiNAL
309683/1424
deralkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tr iniederalkyl-niederalkoxyzinn-,
Tetra-niederalkoxy-zinn- odcr Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-nicderalkylzinn-halogcnid,
z.B. Tri-n-butyl-zinnchiorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=
R enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält
Ester/
man yz.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazovorbinduurj,
man yz.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazovorbinduurj,
wie einen Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutcsn,
oder einem Phenyldiazonicderalkan, z.B. Dipheny!diazomethan,
wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung
geeigneten Alkohol in Gegenv.'cirt eines Veresterungsraittels,
wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid,
sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einen Κ,Κ'-disubstituierten
0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B. Uiederalkyl,
insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und K- bzw. K'-Substituenten z.B. Miederalkyl, insbesondere Isopropyl.
Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeiner·! anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion
eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester
BAD ORIGINAL 309883/U24
eines /ilkoholr. und einer starten anorganischen Säure, sowie
einer Sitarkcn organischen Sulfonsllure . Ferner .
können iiävrohalogohido» -wie -chloride (hergen.leilt 2. JJ. durch
Behandeln ir.it Ox?tly}chlori'd) , aktivierte Ester (gebildet z.B.
liiit K-Hydroxyst i eki;toffverbindungcm , v;ie K- Hydroxy-succini;:d el)
oder ciciiair-clitc /Miliydride (erhalten z.B. mit ]]a]öfjcnanoi.c;c:jv*
fjciui'e- iii ederalhy leu torn, v.'ie Chlori;:;';c:i r.enijMurcätljy 1- Oclor Ci »3 or
cunoisenHilureifJobutylester, oder mit J!alogenc!.r:r.igsäure-]iaJ.ocjo-niden,
viio Tricii3or6i;s5y.säurechlor5c"?) durch tVn.setzon mit Allcoholen/'gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine verenterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer 'erhaltenen Verbindung mit einer vereinter'en
Gruppierung der Formel -C(-O)-R ):a;>n diene in eine andere veresterte
Carboxy gruppe dieser Tonne}. übc:rge£übrt vozilcn, y..)Z.
2--Chlorätlioxyi:arbö;;yl odor 2-nro:.i!ii-hr>xyca.vboj-.yi durch Brhan-dc:3n
jnit cijic-ni Jodr.al?'., wi.c· Kai riur./jodi'd, in Cccrcnv.'art: einer;
geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man
eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Carboxyl-C.P-"UPPC
der'Formel -C (--O)-R , vorzugsweise ein Salz, insbesondere
ein Alkalimetall-, z.B. Katriu;;v-, oder /vKjr.oniurn-, z.B.
Triäthylararv.oniujr.salz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat,
v;ie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B.
einem Ilaiogcnameisensäure-nioderalkylcster oder einem Kicdor-
309883/ 1 UlU
alkancarboncäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemüsr, erhältlichen Verbindung
mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C (---O)-Ii kann
eine solche auch in eine gegebenoniulls substituierte Car-
bamoyl- oder I3ydrazinocarbor:y !gruppe übergeführt werden,
v.'obei πι a ή vorzugsweise reaktionsfähige funktionell ab:; ev:and cite
Derivate, wie die obgenannten Säurehalcgenide, allgemein
Euter, wie auch die obgenannten aktivierten Ki;ter, oder gemischte
Anhydride der entsprechenden Säure mit 7urimoni.ak oder
Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte
Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin
K, für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall·-, z.B. );;;···
triuir.ijalx-e dcivon, mit einc;n geeigneten Silylierungs- oder St;;nnylierungnnii
ttel, wie einem dor obgtnanntcn Silylierun:j£;-- cC.oy.
ötannylierungcmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent
Hr. 1 073 530 bzs·;. holländische Auslegeschrift Kr. C7/171O7.
' Ferner kann man abgewandelte funktionelle Sub.f;ti~
tuen ten, in Gruppen R^, R-^ und/oder R , v/ie .substituierte Aniinogruppen,
acylicrte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen
oder otü-disubstituierte )?honphonogruppen, nach an sich
bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen,
oder freie funktionclle Substituenten in Gruppen P^, H1 und/
309883/U24 «*D orig.nal
oder R», wie freie /imino-., Hydroxy-, Carboxy- oder Phoaphcno-·-.
gruppen, nach an sieh bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln.
Eio XiInut sich z.B. eine/vininogruppe durch Behandeln mit Schwefel
Ir ioxyd, vorzugsweise in der Form eines Ko^lexes wit einer
organischen Base, wie einem Tri-nieueralkylnnin, z.B. Triethylamin',
in eine Sulfoaiainogruppe uriwnndcln. Ferner ):ann man
das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit
einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z.B. die Aminoschutzgruppe
R, eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe Überfuhren.
Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten o-Bromacetylgruppierung,
mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden
Phosphonoverbindungen gelangen.
Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbin-»
dung der Formel IA und des entsprechenden 1-Oxyds kann man direkt
entweder zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel IA aufoxydieren
oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel IA reduzieren. Diese Oxydations- und Reduktionsschritte werden unten int Zueaanmen-
3QSM3/U24
hang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem-Verbindung der
Formel IB zur entsprechenden 3-Cephem-Vfcrbindung der Formel IA
unter Verwendung eines 1-Oxyds als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB
kb'nnen durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephcr.iverbindungen
der Formel IA übergeführt v/erden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich
durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen
der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie
funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden.
So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB,
in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB,
worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert.
Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindungen der Formel IB ein- seteen, worin die Gruppe der Formel -CO=O)-IU eine freie
BAD ORiQtNAL
309M3/U24
oder geschlitzte Carboxylgruppe darstellt, wobeJL eine geschlitzte
Carboxylgruppe auch wlihrend der Reaktion gebildet werden kanu.
So kann num eine 2-Cephemverbindung der Formel IB
isomerisiercn, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel
behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch
der 2- und 3-Ccphemverbindungen die entsprechende
3-Cephc·;.'verbindung der Formel IA isoliert.
Geeignete Isomerisicrungsinitl el sind z.B. organische
stickstoffhai fi/.e Basen, wie tortidre heterocyclische
Basen aromatischen Chnrrktcri;, und in erster
Linie tertUirc nliphatische, azacycloaliphatische oder
araliphatischen Brisen, wie K^ijN-Trinlcdernlkylnmine, z.B.
Κ,Ν,Ν-Triiiic-thylar.iin, N,K-Dir..cthyi-N*-i?l:liylf»njin, N,N,K-TriäthylflivJ
η oder K,S-Uiisopropyl-N-llLhylairiin, K-Niederalkyl-azacycloalkane,
z.B. K-Mcthyl-pijJeridin, oder K-Phenyl-nicderalkyl-N^K-diniederalkyl-füTiine,
z.B. N-Benxyl-K, N-dimethylamin5 scmie Gemische davon, wie das Gemisch einer
Base vom.Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines Ν,Ν,Ν-Triiricdcralkylamins,
z.B. Pyridin und TriUthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen,
insbesondere von mittelstarken bis !starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze
309883/U24 BAD ORlSlNAL
von Nicderalkancarbonsäurcn, z.B. Natriumaccetat, Tri-Hthylammoniumacetat
oder N-Methyl-piperidinäcetat, sowie andere, analoge Bauen oder Gemische von solchen basischen
Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das
sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie. eines
Carbonsiiurcanhydrids oder -halogenide, z.B. mit Pyridin
in Gegenwart von' Essigsaureaiihydrid, durchgeführt werden.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittel, wie eines
gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatische!-)" oder aromatischen Kohlenwasserstoffs,
oder eines Lösungsmittclgemisches, wobei als Rcaktionsinittcl
verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch ale Lösungsmittel dienen können,
wenn notwendig, unter Kühlen, öder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa -1-100 C,
in einer inertgas-," z.B. Stickßtoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen GefSss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel
IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorp-
BAD ORIGINAL
309883/U24
tion und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cepheraverbindungen der Formel IB abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der
Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch
der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel
IA trennt, und die so erhaltlichen 1-Oxyde der entsprechenden
3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel fUr die Oxydation
in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische
Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen
bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoff peroxyd und SUuren, insbesondere organische Carbonsäuren,
mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und
PerschwefelsHure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt
oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequi.valent
Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können.. Dabei ist es zweckmassig, einen grossen
Ueberschuss der Carbonsäure zu -verwenden, wenn z.B. Essigr ..
säure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Per-
309883/1424 '^ ™ °~
säuren sind! z.B. Perameisensäure, Poresslgsäure, Pertri*
fluor essigsäure, Peraaleinsäure, Perbenzoesäurc, MonoperplithaT.-.
säure oder p-Toluolpersulfonsäure.·
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischem Mengen einer S':Jurn mit
einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durchgeführt
werden, v/obei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2% und weniger, aber auch grüssere Mengen der Säure
einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Starke der Säure ab. Geeignete
Gemische sind z.B. solche von'.asserstoffperoxyd mit EssigsHure,
Perchlorsclur-e oder Trifluoressigsaure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart, von geeigneten
Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.H. die
Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Sc-ure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens
10 katalysiert werden, v/obei ihre Wirksamkeit von ihrer Stilrke abhängt. Als Katalysatoren geeignete
Säuren sind z.B. Essigsäure, Pex"chlorsäure und Trifluoreosigsäure.
Ucblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen
Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird
unter milden Bedingungen, z.ß. bei Temperaturen von etwa
ORIGINAL 30988371424
-50°C hiä ett/a 4-100 G± Vorzugswciöe von etwa -10 C big
etwa +4p°C durchgeführt:i '
Oi e Oxydation Von 2-Gephetn-Verbindungen ,fett dcft
1-Öxyden der entsprechenden S-Cephc-mvcrbindungert kann auch
durch Behandeln mit, Ozon,, ferner mit organischen Hypohalogeniverbindungen,
wie Niederalkyl-hypochloritcii, z.B*
tert.-Butylliypochlorit, die man in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln, wie gegcbenenfall« halogenierten Kohlfenvjasperstoffen,
z*B. Methylcnchlorld, und bei Temperaturen
von etwa >10 C bis etwa +30°C verv;endetj mit Perjodat"*
verbindungen,wie Alkalimetällperjodaten, z.B. Kaliumperjodat,
die man Vorüugsv.'eiöe in einem wässrigen Medium bei einem
pH--V7crt von etwa 6 und bei tetoperaturen von etwa -1θ°(ί bis
etwa + 30 C verwendet, mit Jodben^oldiehlorid, das wan in
einem wässrigen Medluitl, verssugöweise in Gegenwart einer
organischen Böbc, Ji.B. Pyridin, und unter Kühlen, fc.B,
bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 0°, verwendet, oder mit
irgendeint^n anderen Oxydationsmittel durchgeführt vicrdenj das fcieh mir Umwandlung einer Thio- in eine
Sulfoxydgruppierutig eignet.
In den 60 erhältlichen 1-Öxyden von 3-Cephemverbindungen
der formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen,
^ ■"'** 308883/1
LlU
ab
in welchen R1, R1 und R? die oben angegebenen bevorzugten
in welchen R1, R1 und R? die oben angegebenen bevorzugten
a b Bedeutungen haben, können die Gruppen R1, R1 und/oder R.
innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten
oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und ß-1-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt v/erden.
Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephetn- Verbindungen
der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines
aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff,
wobei.Edelrnetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls
zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle
oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfor-
oder Mangaiikationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen
oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -forrniafc, Eiscn-II-chlorid,
-sulfat,-oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid,
-benzoat oder -oxyd, oder Mangan--II-chlorid, -sulfat, -acetat
oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylend: arninter.raessigsaure
oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende
Dithionit-, Jod- oder Eison-II-cyanid-anionen, welche
in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen
BADORJGiNAL 309883/U24
Salzen, wie Alkalimetall—, z.B. Natrium- oder Kaliuradithionit,
Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form
der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet
werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und
Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen
Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden
Phosphör-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in
erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl
oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester,
Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäurediraethylestexi,
Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretriir.ethylester,
Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende HaIogensiIvanverbindungen,
die mindestens ein an das Siliciumatora gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen,
wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte
Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan,
Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlorraethylen-ifr.iniuir.salze, insbeson-
309883/U2A
dere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch
einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Kiederalkylgruppen
substituiert ist, wie N-Chlormethylen-NjN-diäthyliminiumchlorid
oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid;
und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart
von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid,
sowie Borandichlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche
selber nicht Lewissäure—Eigenschaften aufweisen, d.h. die
in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-
und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln
oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide,
ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante
zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid,
Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid,
p-Toluolsulfonsäurechlorid, Hethansulfonsäurechlorid.
Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlcrid,
Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid,
Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner
309883/U24
geeignete Sä'ureanhydiridc, wie Tr if luoressigsäureanhydiid-, oder
cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton
odor 1, 3-Ilexansulton, zu erwähnen.
Die 'Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart voi
Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch' die Löslichkeit der Ausgangsstoffe
und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkcincarbonsäuren
oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsüurcäthyleiter,
bei der Katalytischen.· Reduktion, und z.B. gegebenenfalls
substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphcxtiechc,
cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^
Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform
oder Kitromethan, geeignete Säurederivate, wie Kiederal);anciirbonsäurccster
oder -nitrile, 2.B. .Essigsäureäthylester oder Acetonitril ι oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B.
Dimethylformamid.oder Hexamethylphosphoramid, Aether» z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, ?..B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, κ.B, Dirnethylsulfon
oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen
Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein YJasser enthalten. Dabei arbeitet man ,gewöhnlicherweise bei
Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 1OO°C, wobei bei Verwendung
von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsrtitteln die Reaktion
bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
3 098 83/U2ü
In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel
IA können R^, R^ und/oder R2 wie oben beschrieben, in andere
a b
Gruppen R1, R1 bzw. R2 übergeführt werden, wobei darauf geachtet
werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber
basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel IB.
Ferner );ann'man 3-Cephemver"bincluncjcn in an sich bekannter Vieise zu 2-Ccphe:nverbinaur.gen isomerisieren, v/obei diese
Kcal;tion durch Behandeln mit einer Eacc, vorzugsweise e.iner
organischen Base, v;ie einer heterocyclischen Base, z.B. Pyriöin,
und/oder einem tertiären Amin, vie einem Triniederalley1-amin,
z.B. Triethylamin, und, falls eine freie 3~Cephem~4-~carbonsäureverbindung
verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Λη-hydriägruppe
zu bilden vermag, v;ie eines Carbonsäureanhyäricls,
vie Hiederarkancarbonsäureanhydrids, z.B. Essigsäureanhyöricl,
durchgeführt werden lcann. Aus einem gegebenenfalls erhaltenen
Gleichgevfichtsgemisch der 2~ und 3-Cej>hemverbindungen kann die
gewünschte 2-Cephernverbindung in an sich bekannter Weise isoliert v/erden.
Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze
309883/1L
404
von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalinietallsalzen von geeigneten
Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der cc-Aethyl-capronsäure,
oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stb'chiometrische Mengen
oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der
Formeln IA und IB mit basischen Gruppierungen erhält man in Üblicher
Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen
der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren
von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit
flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden
von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen kö'nen in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbin-
düngen übergeführt werden^ Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch
Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalzc z.B.
durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich
bekannten Methoden/ in die einzelnen Isomeren getrennt werden,
BAD ORIGINAL 309883/U24
Gernische von diastoreorneren Isomeren z.B. durch fraktionierter,
Kristallisieren, Adsorptionschroirtatogrr.phic (Kolonnen- oder
Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trenn vor fahren.
Erhaltene Racernate können in üblicher Weise, gegc;ie;ier.~
falls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen,
z.B. durch Bilden eines Gemisches von dicistereoisor-.ioren
Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des
Gemisches in die diastereoisoraeren Salze .und Ueberführen der
abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes
Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
J)as Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführunysformejv,
wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen
als 7*.ucga::r/ r. stoffe verwendet und die restlichen Vor fahren :;--Dcinrittc
mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe'abgebrochen v.'ird; ferner können Ausgangsstoffe
in. Form von Derivaten verwendet oder v/Iihrend der
Reaktion gebildet werden. ' »- .
Vorzugsweise v/erden solche Ausgangsstoffe verwendet
und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs
als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt .Die erfindungsgemass verwendeten Ausgangsstoffe der
309883/U2A
Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man in einer
Cephcmverbindung der Formel · -
O
I
CH -—Ο—0—CHV
2 5
0-0—I
worin R^ vorzugsweise für ein« Aminoschutzgruppe R^ steht, und
worin R vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Grupx>e R_ steht, die Acetyloxymethy!gruppe, z.B. durch
IJydx-olyse in schv/ach-basischem Medium, v/ie mit einer wässrigen
NatriumhydroxydlcJsung bei pH 9-10, oder durch Be- ι
handeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobiurn tri tolii , PJtizobium lupinii,
Uhizobium ] aponicum oder Baci 1 Ius subti 1 is, in die Ilydroxy^iothyigruppG
überfülirt, eine freie Carboxylgruppe der Formel
-C(-Ο)-R? in geeigneter Weise funktionell abv/andelt, z.B. durch
Behandeln mit einer Diazoverbindur.g, wie Dipheny!diazomethan/
verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z.B. durch Behandeln
mit ei.nem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z.B.
Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-K#N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid,
in eine Halogenmethyl- t z.B. ChlormethyOP^ bzw. ^Ödmethy !gruppe umwandelt. Eine Chlorine thy 1-
BAO ORIGINAL 309883/1A2A
gruppe wird entweder direkt, z.B. durch Behandeln mit einer
geeigneten Chrom-II-verbindung, vie einem anorganischen oder
organischen Salz davon, z.B. Chrom-II-chlorid oder chrom-lI-acetat,
in einem geeigneten Lösungsmittel, vie Diinethylsulf·-
oxydjOder dann indirekt über die· Joclmethy!gruppe (die man
z.B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Hetalljodid,
wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann) durch Behandeln einer solchen Jodmethyl
verbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink
in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengrupxxi übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
(XII)
die aus Verbindungen der Formel XI z.B. auch durch elektrochemische
Reduktion oder durch Reduktion mit Chrom-II-salzen.
oder Aluminiumamalgam erhältlich ist, wird nach dem unten •beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut. In einer so erhältlichen
Cepham-3-on-Verbindung, in v/elcher beide Reste R^ und K?
BAD ORIGINAL
309883/1
für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe durch eine
entsprechende Schutzgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschlitzt werden.
Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen derFormel XII unter Ausbildung einer Oxogruppe in
3-Stellung des Cepham-Ringgerttstes wird vorzugsweise unter Bildung
einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon Üblicherweise in Anwesenheit
eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol, eines Ketons, z.B.
eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten
aliphatischen, cycloaliphatisch^ oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittclgemisches,
inkl. eines wässrigen Geraisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa
-9O°C bis etwa +40°C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv
gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Viasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schv.'ermetallhydrierkatalysators,
wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise
auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohl-:
oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwerjaetalle,
BAD ORIGINAL 309883/1424
InXl. Schwermetalleeierungcn oder -amalganie, z.B. Zink,in
Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B.
Essigsaure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende
anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Katx'iuittjodid,
in Gegenwart eines \7asserstoffdonatorij, wie einer
ßHure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen,
wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbir.dung,
viie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid, eine reduaierende
organische Phosphorverbindung, v;ie ein Phosphin, cvr,
gegeb€;nenfalls substituierte aliphatisclic oder aromatische
Kohlenwasserstoffreste als Sub.'jtituenten enthalten kann, wie
Triniederalfcyl-phoiiphine, '/.B. Tri-n-butylphosphin, oder Tri~
arylp}jo.sr>hinc, z.ß. Triphenylphosphin, fernpr Pliosphite, welche
gegebenenfalls substituierte aliphfitischc Koli3cnv/asijer.Stoffreste als Substituenten enthalten, v;ie Triniederalkyl-iihos-phite,
tiblicherviej.se in der Form von entsprechenden Alkohol-adduktverbindungen,
wie Triinethylphosphit, oder Phosi^horigsäure-triamide,.
welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten,
v/ie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hcxamethylphosphorigsäuretriamid,
letzteres vorzugsv/eise in dex* Form
verwenden kann/ eines Kethanoladdükts, oder Tetracyanäthylen/. Die Spaltung dea
Oblicherv/eise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise
BAD ORIGfNAL 309883/142 A
unter öon Bedingungen, äie man zu seiner Herstellung anwendet,
d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösurigsmittelgemisches,
sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
■ -
Je nach Durchführung der Oxydationsreaktion erhalt man
eine Verbindung der Formel II oder das entsprechende 1-Oxyd
oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Geraisch
kann in die Verbindung der Formel II und das entsprechende 1-Oxyd
aufgetrennt oder als solches verwendet werden, oder man kann es
zum einheitlichen 1-Gxyd einer Verbindung der Formel IA oxydieren.
Bin Gemisch einer Verbindung der Formel II mit dem
entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher V%Teise, z.B. durch fraktioniertes
Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z.B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die
Einzelkompönenten aufgetrennt werden.
Ferner kann man ein-verfahrensgemäcs erhältliches
Gemisch einer Verbindung der Formal II und eines 1-Oxyds davon
auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel II
oxydieren, wobei man die oben beschriebenen Oxydationsmittel zur Herstellung von 1-Oxydvcrbindungen einsetzt.
In der erfindungsgemässen Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel II zu den Enolderivaten der Formeln IA und IB
der vorliegenden Erfindung brauchen die Ausgangsstoffe der For-
309883/1424
mel II nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man
kann sie vorzugsweise in Form des rohen Kea/ttionsgeniisches
nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel XII di
rekt in die Verbindungen der Formeln IA und IB Überführen.
Die pharmakologisch verv7cndbaren Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche
eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder irn
Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen
enthalten, die sich zur enteralcn oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man
Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose,
Sukrosc, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin," und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure.
oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat,
und/oder Polyathylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten
ebenfalls Bindemittel, z.B. Mc^gnesiur.ialuminiumsilikat,
Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke,
Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymetliyl-
309883/1424
cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht,
Sprengmittel, z.B. Starken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen,
oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe ind SUssmittel.Ferner kann man die neuen
pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder
von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise
isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche
die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder
Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch
wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-,
Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungs-
309883/1424
verfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% hie
100%, insbesondere von etwa 1% bis. etwa 50%, Lyophilieate
bis zu 100% des Aktivstoffes.
ImZusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung
enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7» vbrzugsv/eise bis
zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise'bis
zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome
Die, folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
309883/U2A
Eine Lösung von 1,0 g 3~lVethylen-7/3-phenylacetylamino-copham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester
in 250 ml Methylcnchlorid wird bei -70° während BYz Minuten mit einem
Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,265 jnMol Ozon/Minute) behandelt
und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt;
Man rührt während 30 Minuten bei -70° und während V/2 Stunden
bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch
des 7/3-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4^-carbonsciure-diphenylmethylcsterß
und des 7/3~Phenylacetylamino-cephp.m-3-on~4f--carbonstiure-diphenylmethy!ester-1-oxyds,
wird in 50 ml Methanol aufgenommen und bei 0 mit einem Uebarschu&s Diazomethan (in
Form einer Lösung in Düithy lather) versetzt. Man rührt 15 Minuten
bei 0 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Man
eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsiiureäthylester
den 3-Methoxy~7/3~phenylacetylnrnino-2-ceph3m-4a-carboncäure-diphenylmethylester
mit Rf =0,57 (System: Toluol/EssigsUureSthylester
1:1); P. 174-177° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Ultraviolettsbsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol): Λ =
250 ia;i [C - 4000) ; InfrarotabnorpLionsspoktrum (in Methylen-
309883/U-2A
chloriä) :. charakteristische Banden bei A.90},} Ζ.ΰ3μ, 5.74μ,
ί>.92μ, 6.15μ und 6.66μ; gefolgt vom 3~Metho:-:y~7ß-pheriylücc—
tylamino-3-cephem-4~Ccirbonsäure-dipheny line thy los tor mit Ri-•^0,37
(System: Toluol/Essigsüureäthylester 1:1); Ultraviolcttabsorptionsspektrum
(in 95%-igent wässrigem /methanol) :
= 2 58 ιαμ (E = 6340) , "λ . = 264 mp (C= 6350) und
KlH X Πια. λ
q = 281 πιμ (£ = 5600) ; Inirarotabsorptionsspektru.'n
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bsi 2.94μ,
3.02μ, 5.62p, 5.83^ι, 5.93μ, 6.26^i und 6.70p;
und mit Essigsäurcäthylenter das 3-viethoxy-7/3~phenylacetyl-
■ amino-3-cephem-4"carbonsäure-diphenylinethylester-1-oxyd mit
■ Rf - 0,31 (System: Essigsäureäthylester); F. 152--155 nach
- Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthylöther;
Ultraviolettabsorptionsspektruin (in 95%-igeia wässrigem
/vethanol) : Λ = 280 ΐημ {£ = ~ 361O) und Λ . .
= 247 ημ; Infrarotabsorptionsspclitrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.59μ, 5.81μ, 5.95μ, 6.22μ
und 6.61μ.
Das Ausgangsnititericil kann v/ie folgt hergestellt
v;erden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Katriurasalzes der
3-IIyclro>:y:ac!thyl-7/3-phenylacetylaraino~3-cephein-4-carbonsäuro
(hergestellt durch enzyniatische Desacctylicrung des Katrivunsa
1 zes der 3-Ac e ty loxyr.-.c i.-]',y 1- 7;3~phcny 1 sec ty larnir.o- 3-cepho.r.- -'· ·
BAD ORIGINAL 309883/U2A
carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextrakues n\:s
Baci 13υ-s subti 15s, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyorrbiliscition
der Reaktionslösung) in 2CO ml Wasser _v:irä roit 400 -v.l
Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter vässriger
Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthy
Tester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte veraen viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen ur.d Ober
Magnesiumsulfat getrocknet," dann ciuf ctv.'a 4CO ml eingeengt.
Man versetzt die Lösung mit überschüssigen Diphenyldiaxo:r.sthan/
lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und
■ · - ■
filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Piltrat wird auf etwa 200'ml eingeengt, in der V.'ärme
mit Cyclohexan versetzt und nach de;n Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen.
Dei" Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von
/iceton und Cyclohexan umkristallisiert; acr so erhaltene 3-
^Hydroxymethyl-7^-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsä'ure-
o 2O
diphenylir.ethy 1 ester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); ία] *
s= -6° _+ 1° (c = 1,23150 in Chloroform) ; DünnschichtchrcmatograJivn
(Silicagel; Kachweis mit Jccldair.pf oder ultraviolettem
Licht λ,54 )ί Rf = 0,42 (System: Chloroforin/7.ccton 4:1),
Rf - Ox43 (System: Toluol/?»ceton 2:1), und Rf = 0,41 (System:
Methylenchlorid/Aceton 6:1).
BAD ORIGINAL 309883/14-2A
Man löst 1,03 g 3-Hydro::yi;iethyl-7/l·-phony lacety 1-amino-3-ccphera-4-carbonsäure-diphenyli:iethylestcr
und 1,05 g N-Methyl-K,K '-dicyclohcxylcarbodiimidiumjodid unter einer
Stickstoffatmosphäre in 2 5 ml absolutem Tetrahydrofuran
und erwärmt während einer Stunde bei 35 . Hierauf gibt man
erneut 1,05 g N-Methyl-Κ,Ν '-dicyclohoiylcarbodiiinidiumjodid
in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17
Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffat-r.osphäre stehen.
Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand v?ird
in Methylenchlorid aufgenorjnen und durch eine Säule von 50 g
Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem liasser) filtriert;
man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer
Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 1O% destillierten
V'asser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines
3:7-Geiriischos von Toluol und !",ethylenchlorid werden unpolare
Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Hethyle-nchlorid liefert den 3-Jod,rnethyl-7,0-phenylacetylamino-3-cephe:n-4-carbonsäure-diphcnylinetliylester;
die äönnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden
aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspel;trum
(in Kethylenchlorid): Charakteristische Banden bei 3-ΟΟμ,
5r62jj, 5.82|j, 5.95p, 6.70p, 7.32μ urd Β.ΐβμ.
BAD. ORIGINAL 309883/U2A
Das oben verwendete Jodicrungsreaycnj harn v-vre folgt
hergestellt werden: · .
. In einem 2 50 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rticltflusskühler
und aufgesetztem Stickstoffballon v/erden 42 g frisch destilliertes N1N'-Dicyclbhexylcarbodiiraid in 90 ral
Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur
gelöst und das farbXose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatür von 70 gerührt. Nach Ablauf
der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Mcthyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert
und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst. Die innerhalb weniger Stunden
spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffbailon
unter Luftausschl\*ss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss
dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen.
Nach 2O-stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur .wird das N-Methyl-N,N '-dicyclohexylcarbodiimidiunjodid
in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113°; Infjrarotabsorptionsspektrum
(in Chloroform): charakteristische Banden bei 4.72μ und 6.00p.
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7/3-phenyleicetylomino-3-cei:he.-n-4-carbonGiiurc-dipher.yl:?.'.'thyloster
in 15 ir.l 9Gv'-
309883/U2A BAD ORIGINAL
iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf O abgekühlt und
unter gutem Rühren portionenweise mit 2,Og Zinkstaub versetzt.
Nach einer 30-minütigen Reaktionsdauer bei O wird der unreagierte
Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeonerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in
frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert, Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert,
mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-rnolaren wässrigen
Dikaliuinhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige
Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen
Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ei.ngedampft. Der Rückstand
wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% V.'asser)
chromatographiert. Man eluiert den 3-Methylen~7#-phenyi~
acetylamino-cepham-'ia-carbonsäure-diphenylmethylester mit Methylenchlorid
und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid
und Hexan kristallisiert, F- 144-147°; lali?0 = -18° ± 1°
(c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%-ig cm wässrigem Aothanol) : Λ ~ 254 η\μ (£ - 1540)
BAD ORiGINAL 309883/1424
und 2GO ταμ (£ = 155O) Γ Infrarotabsorptionsspcktrura (in Mcthylenchlorid);
charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.65jj, 5.74μ,
5.94ji,. 6.26μ und 6.67μ. ·-
«* Man behandelt eine Lösung von 0.50 g 3-::ethylcn-7/?~
phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylinethylester
in 50 ml Methanol bei -70 mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch
bis zur beginnenden Blaufärbung/ Das überschüssige Ozon wird mit Stickstoff verjagt; man versetzt mit 0,5 ml Dimethylsulfid
und rührt während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch, enthaltend ein Gemisch des 7/J-Phenylacetyla;;;ino
cepham-S-on-^jj-carbonsäure-diphenylmethylesters und des
7/3-Pheny lace ty lamino-cepham-3-on- 4 £- carbonsäur e-dipheny line thy 1-ester-1-oxyds,
wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 10 ml Pyridin auf,
versetzt mit 5 ml Essigsäureanhydrid und lässt während 16 Stunden
bei 0 stehen. Man dampft unter Hochveikxum zur Trockne
ein; der Rückstand wird in Essigsäureäthyloster aufgenommen
xind die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen KatriumhydrogencarbonatlÖEung
und einer gesättigten wässrigen Natriurcchloricllcsiing gewaschen, über Xatriusnsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck ei ng cd :.·.'·.·.:.it. Der Rückstand wird
309883/U2A
44*
an 30 g Silikagcl chroma tog raphiert, wobei man den 3-Acetyloxy^ß-pher^'lacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-dipher.yliae·-
thylester nit einem 4:1-Genu.sch yon Toluol ur.&, Essigsäureäthylester
eluiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther kristallisiert, F. 158-160°; Ultra-.
Violettabsorptionsspektrum (in 95% wässrigem /^ethanol) : A
= 258 ΐημ (£ = 6580) und 264 ιημ (<f - 6550) ; Infrarotabsorptionsspektrum
(in 1-iethylenchlorid) : charakteristische Banden
bei 2.95p, 5.59μ, 5.69μ (Schulter), 5.78μ, 5.91μ, 6.06μ
(Schulter) und 6.67μ.
Ein Gemisch von 0,06 g 3-Methoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und O,O5 ml
Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen
und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5% Wasser) chromatographiert.
Mit Methylenchlorid,enthaltend 30-50% Aceton
wird die amorphe 3-Methoxy-7/J--phenylacetylamino-3-cephem-4~
carbonsäure eluiort und aus Dioxan lyophilisiert, Ultravio-
nnn
BAD ORlGlMAL
309883/142A
lettabsorptionsspektrum (in 95;'-igem wässrigem Aethanol) :
"^ max β 265 1^ (^ β 5800); Infrarot-- : \
absorptionsspoktrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 3.03ji, 5.60μ, 5.74μ, 5.92μ, 6.24μ und 6.67μ.
In analoger Weise lcarin inan die 3-lAethoxy-7ß-{D-a~
phenylglycyl-araino} -3-00x^101^-4-03^011521110 herstellen, indem
man in der 3-Acetyloxyjnethyl~7/'l·- (D-a-tert.-butyloxycarbonyiamino-a-phenylacetyl-amino)-3-cephon-4-carbonsäure
die Aoetyloxymcthy!gruppe
enzymatisch spaltet^ die so erhältliche 3-}Iydroxymethyl-7ß-(D-a-tert.-butylcxycarbonylainino-a-phenyl-acetyl-amino)-3-cep.hein-4-cai-bonaäwre
mit Dipheny!diazomethan verestert und in der 3-Hydroxymethylgruppe des 3-Kydroxymethyl-V/J-iD-a-tert.-butylo^carbonylarnino-a-phenylacetyl-a.T.ino}-3-cephem-4-carbonsäure-diphcnyln)ethylesters
die Hydro^gruppe durch Behandeln mit N-Methyl-Ν,Ν '-dicyclohexyl-carbodiiiriidiunijodid
durch Jod ersetzt; die 3-Jodraethylgruppe im 3-Jod.niethyl-7/5-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-aroinoJ-B-ceph'eni-4-carbonsäurc-diphenylmethylester
wird reduktiv, z.B. durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90;&-iger wässriger
Essigsäure, in die Methylengruppe umgewandelt, und der 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)
-cepharn-^-a-carbonsäure-diphenylncthylester v;ird durch
Behandeln mit Ozon, gefolgt von Diracthylsulfid zum Gemisch des
7/3-(D-a-tert.-Butyloxycnrbonylamino-a-phenylacctyl-aminoJ-ce-
309883/U2A
-S-on-^ j-carbonsäure-diphenylmeühylerttcrr.;: and des 1--Oxyds
davon umgewandelt; letzteres v.'ird chrcmatographisch ahac.trcunt,
der 7 β-(D-a-tcrt.-Butyloxycarbonyl-amino-a-phenylacetyl-amino)-copham-S-on-'l^-carbonsäure-cUphenylrr.ethylestor
v.'ird mit Diazomethan behandelt, und nach Umsetzen mit Trif 3-uorcssigsäure in
Gegenwart von Anisol erhält man aus dem 3~Methoxy-7/J~ (D-atert.-butyloxycarbonylamino~a--phenylacetyl-amino)
-S-cephem-^-- carbonsäure-diphcnylmethylester die gev;ünschte 3-Methoxy-7/3-(D-a-phcnylglycyl-amino)
-3-cef>heiti-'»-carbonsäure.
Man kann die 3-Methoxy-7ß~(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure
ebenfalls erhalten^ v/enn man im 3-Mcthoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cei3her.i-4~carbonsäure-diphenyl-
methylester die Phenylacetylaminogruppe durch Behandeln mit
Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyriöin bei etwa -10°,
gefolgt von Methanol bei etwa -15 und Hydrolyse bei einein pH-V7ert von etwa 2 spaltet, die freie Aminogruppe im 7/3~Amino~
3-meth.oxy-3-cephe;n-4-carbonsäure-diphenylmethylester durch }5ehandeln
mit dem gemischten Anhydrid aus a-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenylessigsäure
und Chlorameisensäure-isobutylester
acyliert und im 3-Methoxy-7/3-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-S-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester
die /imino- und die Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freisetzt.
309883/ 1 424
5331133
In eine auf -70°gekUhlte Lösung von 5,0 g 3-Methylen-7ß-(D-cttert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cepham-40-carbonsa*ure-diphenylmethylester
in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren während 1 Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Stron,
enthaltend O,21 mKol Ozon/Min- eingeleitet. Nach weiteren 10 Min.
gibt man 3 ml Dimethylsulfid zum Reaktionsgemisch, rührt
während einer Stunde bei -65 , und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck
ein. Das Rohprodukt, welches den 7/3-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)
-cephrirri-B-on-'i^-carconsäurediphenylmethylester
enthält, in 15Ο ml Methanol wird bei 0 mit einer überschüssigen Menge einer Lösung von Diazomethan
in Diäthyläther versetzt und während 15 Minuten gerührt und anschliessend
eingedampft. Man erhält einen gelblichen Schaum, welcher an 2OO g Silikagel chromatographiert wird. Mit einem
3:l"Garaisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man
den amorphen 3-Methoxy-7/3- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-apheny
lacetyl-eimino) -S-cephern-^-carbonsäure-dipheny linethylestcr,
Dünnschichtchromatograinm (Silikagel): Rf = 0.22 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Infrarotabsorptionsspektrun
(in Methylonchlorid): charakteristische Banden bei
BAD OBfGINAL 309883/U24
2.94 μ, 5.62 μ, 5.813 μ, 6.23 μ und 6.70 μ.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Chromatographiersäule (Durchmesser: 3 cn) wird mit 350 g Zinkgrics gefüllt, während 10 Minuten mit einer
0.1.molaren'Losung von Quecksilber-II-chlorid in 0.1-n.Salzsäure
amalgamiert und mit viel Wasser und schliesslich mit einer
kleinen Menge 1-n.Salzsäure gewaschen. Eine Lösung von
55 g grünem Chrom-III-chlorid-hexahydrat in 55 ml Kasser und
11 ml 2-n.Schwefelsäure wird in das Reduktior.srohr eingegossen und die Abflussgeschwindigkeit so geregelt, dass eine
Chrorn-tl-chloridlösung von rein blauer Farbe in das unter
einer Stickstoffatmosphäre gehaltene Reaktionsgefäss hinsintropft.
Die blaue Chrom-Il- Chloridlösung v.'ird anschliessenö mit
einer Lösung von 92 g Natriumacetat in 180 ml luftfreiem Wasser
versetzt, wobei die Lösung sich rot verfärbt und feinkristallines Chrom-II-acetat ausfällt.
Nach beendeter Fällung wird die überstehende Lösung entfernt und das Chrom-II-acetat zweimal mit je 2 50 ml luftfreiein
Wasser gewaschen. Zum feuchten Chrcm-TI-acetat wird eine
Lösung von 10.0 g 3-Acetylo:-:ymethyl~7/j- (D-a-tert.-butyloxycarbonyl-amino-a-phenylacetyl-arnino)-S-cophem-^-carbonsäure
in 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, und das Reaktionsgemisch
während 15 Stunden unter einer Stickstoffatmcsphare bc-i Raun'.-
309883/U24
«a»
temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktio-nsgenisch
während 30 Minuten belüftet, und nach Zugabe von lOOO g einer. Polystyrolsulfonsäure-Ionenaustauschers in der Na^ - For«
(Dowcx 50 VJ) und 1000 ml Wasser während einer Stunde gerührt. Nach Entfernung des lonentauschers wird der pH-Viert der Lösung
mit 6-n. Salzsäure auf 2 eingestellt und die wässrige Phase
dreimal mit je 20OO ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden einmal mit 1000 ml einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet· und oingedarapft.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Methanol
gelöst und mit einer Lösung von 6 g Diphcriy!diazomethan
in 30 ml Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Das mich dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 5OO g
Silikagel chroraatographiert; der 3-Methylen--7/}- (D~a-tert.-butyloxycarbonylaraino-a-pheny!acetyl-amino)
-cepharn-^a-carbonsäurß-diphenylmethylester
wird mit einem 4:1-Gemisch von
Petroläther eluicrt; nach Kristallisieren aus einem Gemisch von
Methylendichlorid und Hexan schmilzt das Produkt bei 156-158°j
IaJ1-) = -5O jt 1° (C = 0,713,ChIOrOfOtJr,); Ultraviolettabsorpt ionsspektrum
in 95%-igen wässrigem Methanol):A max= 258μ {£ = 99O);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): chrakteristisc:
Banden bei 2.94μ, 5.64u> 5.74u, 5.88p (Schulter) und 6.71μ.
309883/142/. Β« ORtaiNAL
Beispiel 5:
Ein Gemisch von 2.44 g 3^M:cthoxy-7ß- (D-a-tert.-butyl-
·.& rbonylamino-a-pheny lace ty 1-amino) -3-cepherri- 4-carbonsäurediphenylmethy!ester,
2,1 ml Anisol und 41 ml Trif luoressigsär.re
wird während 5 Minuten- bei Raumtemperatur stehengelassen und
$ann eingedampft. Der Rückstand wird in 2OO ml eines
3; i. l-'Gemisches von Toluol und Chloroform aufgenommen, eingeft
und am Hochvakuum getrocknet. Der braune Rückstand wird
mit Diäthyläther digeriert, abgenutscht und getrocknet.
Bas erhaltene, hellbraune, pulverförmige Trifluoracetnt der
3"!iethoxy^7ß- (D-a-phenyIglycy 1-amino) ~3-cephem-4-carbonsäure
wird in 5 ml !^ethanol, 5 ml Diäthyläther und 0/5 ral Wasser
gelöst und der plI~V7ert der Lösung dvirch tropfenweise Zugabs
einer 3%-igen Lösung von Triäthylamin in Diäthyläther auf etwa
4 eingestellt; dabei fällt ein flockiger, bräunlicher Niederschlag aus. Durch weitere Zugabe von Diäthyläther wird die
Fällung vervollständigt, der niederschlag wird abfiltriert, dreimal aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther ujngefällt.
Das amorxjhe innere Salz der 3-Methoxy-7£i~ (D-a-phenylglycyl-timino)-3~cephem~4-earbonsäure
zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf~V/ert von etv.'a 0.14 (System:
Es sigfiäur eä thy Ie s tcr/n-Bu tanol/Py rid in/Es s ig säure/Wasser
42:21:21:6.-10).
• BAD ORIGiNAL
309 8 83/U2/,
Beispiel 6:
Eine Lösung von 25.7 g 3-Methylen~7/3- (D-a-tert.-butyl-
oxycarlx)nylamino-a-phenyl-acetylaroino)-cephara-4a-carbonsäure-
o diphenylmcthy!ester in 2 500 ml Methylenchlorid wird auf -60
abgekühlt und während 110 Minuten mit einem Strom eines Gemisches von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,45 inl-lol Ozon pro Minute,
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8 ml Dimethylsulfid versetzt, während einer Stunde bei -7O und 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst un,d die · Lösung, enthaltend den 7/3- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylaraino)-cepham-3-on-4s-carbonsäuro-diphenylmethylester
wird bei 0 mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthylather
bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird unter vermindertem Druck eingedampft und
der Rückstand an 1100 g Silikagel chromatographiert. Der 3-Meth.oxy-.
7JB- (D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -2-cephem-4ofcarbonsäure-diphenylmethyiester
wird mit Diäthyläthor eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan
kristallisiert, F. 166-168°; [a)^° = H- 178°+ 1° (C= 0,771 in
D ~~
Chloroform) ; Dünnschichtchromatografie (Silikagel; Entwickeln
mit Jod): Rf*v 0,61 (Sy stern: Diäthyläthor); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in Aethanol) : Λ -. = 257 ΐημ ( £ = 3550) ;
max
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylcnchlorid): charakteristi-
309883/142Λ
tu
sehe Banden bei 2.96μ, 5.63μ, 5.74μ, 5.85μ (Schuller), 5.92μ,
6Ι16μ, 6.64μ (Schulter) und 6.72μ. Durch weitere Elütion mit ö
Diäthyläther erhält man den amorphen 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-"
butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylainino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylraethylester,
der aus Dioxan lyophilisiert werden kann, Dünnschichtchromatograiiun (Silikagel; Enty;icklung mit
Jod): Rf ^0,33 (System: Diäthyläther); [α] °= 1° £ 1° (c=
O#98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspcktrum (in Aethanol
w— 264 nu(^" = G300) ; Infrarctabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ# 5.62μ,
5.84μχ 5.88μ (Schulter), 6.25μ und 6.71μ.
Beispiel 7: .
Ein Gemisch von 8,8 g 3-Hethoxy-70-(D-a-tert.-
butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cepheπl-4-carbonsäure-diphenylmethylester,
8.6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit
400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet,
mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält εο in pulverförmiger Form das Trif luoracetat der 3-Me"thoxy~7ß- (D-aphenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,
das in 2O ml Wasser gelöst wird. Man wascht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester
und stellt den pH-Wart mit einer 2O%igen Triäthylaminlösung in
309883/1424
Me.tl*aeal at&E et*»/S* Μκφβφ. säen
act.; Ma« röjiri: YAlkrefMi©ia«sr Sttsmie im Eisfeld,
ist* «m^ lüss-t vi«ihjreßcl 16 Stvuaäen bei etv/%
JEr
in O4I-B* Salz:sīreli BCtensciiiciitcttromatQ^Jiiijmm
»tit Jod): Rf *v. Q^36 (Systea«
(ie O^l~i*. wässriger
öl) t charakteristische Bstsdcn u.a. bei 5r?2p> 5«94μ«
öl) t charakteristische Bstsdcn u.a. bei 5r?2p> 5«94μ«
Ein Gemisch von 0,063 g 3-MethQxy-7ß·"- (D-a~
. Set fakfeMse Kie#eirscfelÄg; wir^ «uuCil.txxert« »it:.
und■ ij5cä.tJbK3fl2tiiie3r göwsa.-scftü«®- »n<i imiser
3€tro'efe.oefe* &äi ei^H'-*o ^a-For», eines
Pulvers äie aH^t&o^^^^lBr-^^keayl-^lYcylamiaaJ^
als ■ SjaB-eres JSa:1.5fc*' dfet«' ztiäem in.
säure-diphonyIme-thy 1 ester, O,l ihl Anisol und 1,5 ral
essigsäure wird' während 15 Minuten bei 0 stehengelassen
und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
mit Diäthylather digeriert, abfiltriert und getrocknet. Das so
309883/.U2A
erhältliche farblose und pulverförinige Trif luoreicetat der
3-Methoxy~7ß- (D-a-phenyl-glycylamino) ~2-cephcm~4a-carbon-säure
wird in 0,5 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch tropfenweise Zugabe einer 10%-igen Lösung von
Triäthylamin 5.n Methanol auf etwa 5 eingestellt. Man rührt
■ Yjährend einer Stunde im Eisbad, filtriert den farblosen Niederschlag
ab und trocknet im Hochvakuum. Man erhält so die 3-Kethoxy
7ß~ (D-a-phenyl-glycylamino) -2-cephem-4 a-carbonsäure als
, inneres Salz, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln,
mit Jod) : Rf "\, 0,44 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/lvasser
40:24:6:30)f Ultraviolettabsorptionsspektruni (in 0,1-n,
wässriger Katriumhydrogenca'rbonatlösung) : X . = 260 mu«
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,63 g 3~Methoxy-7,e-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)—2—
cephem~4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Kethylenchloriä
v/ird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlor-perbenzoesäure in
5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt
und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen
Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein,
. 30988 3/U2 4 gAD ORIGINAL
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylcnchlorid und
Diäthylather kristallisiert; man erhält so das 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.~butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-amino)
-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxyd
in Form von farblosen Nadeln, F. 172-17 5 ; Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel) : Rf *v- 0,44 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung
mit Joddampf); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : /\ = 277πψ(5 = 7200); Infrarotabsorptionsspektruin
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96μ,
5,56μ, 5,71>i, 5,83>i, 5.90μ, 6.27^i und 6,67>i.
, Beispiel 10:
Eine auf -IO gekühlte Lösung von 1,30 g 3-Methoxy-7ß-(D-atert.-butyloxycarbonylamino-cf-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd
in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2,80 g Phosphortrichlorid
versetzt. Nach 15-rainütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung
ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert;
man eluiert mit Diäthyläther den amorphen 3-Methoxy-70-
309883/U24 IAD
(Dra-tcrt.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acety1-amino)- 3~
cephem~4-carbonsäure~diphenylmethylester als dünnschichtchroinatographisch
reine Substanz, Rf^VO1SQ (System:
Diäthylather; Entwicklung mit Joddampfj; Ia]-I0J- 1° (c=O,9Sl
in'Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):
max 264mu(£ = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ, 5,62μ#
5,84μ, 5.88μ, 6#25μ und 6,70μ. .
Beispiel 11:
Eine Lösung von 0,050 g Vß-Phenylacetylamino-cephsin-B-c:
4f-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,020 g l-Methyl-3-(4-Methylphenyl)-triazen
in 5 ml Benzol wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dünnschicht
chrematographisch gereinigt (Silikagel; 1 χ 20 cm; System:
,Toluol/Essigsäureäthylester 3:1). Die unter Ultraviolettlicht
(7ΐ=254μ) sichtbare Zone (Rf-Λ^ 0,18) wird mit Aceton eluiert und
man erhält den 3-jMethoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-äiphenylmethylester,
Ultraviolettabsorptionsspektruia (in
Aethanol) : λ = 264 mu( k = 6300) ; Infrarotabsorptionsspektruni
max /
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ,
5,63μ, 5,83μ, 5#94μ, 6,26μ und 6,68μ.
Das Ausgangsmaterial kann v?ie folgt hergestellt v/erclen:
30 98 8 3 / 1424 βΑ° ORlQtNAL
Eine Iiööür.3 von 0,50 g S-Kcthy
amino-ccphain^^cc^iir-rbansäurc-diphcnylnvethyiester in 1ÖO ml Mc^
thanol wir;d bfcit -v7O\ wehrend 6,3 .Minuten mit einem Sauerstof£-
Ozon-Stroriiv enthaltend Q, 175 κΙϋοΙ/'Λχη. Ozon,behandelt; Das Reaktionsgcr.tisch
wird rriit 0,5 ral Dirr.ethylsulfid versetzt und
während einer Stunde bei -70 , dann bei 2 Stunden bei Ziirjr.er-temperatur
gerührt und zur Trockne eingedampft. Der in Mefchylcnchloriä wird an 15 g Silikagcl chromatographiort-Kan
eluiert mit Methylenchlorid den amorphen 7jS-Phenylacetylamino-cepham-S-on-^-carbonsäureaiphcnylmethylester,
Dünnschicht-Chromatographie CSilikagel): Rf ^'0,47 (System: Toluol/Aceton/
Methanol/Essigsäure ßO:lO:5:5); Infriarotabsorptionsr.pektru.Ti
(in Methylenchlorid}: charakteristische Banden bei 2.Ό5μ, 5.6Ϊμ,
5.77μ, 5.05μ, 5.95μ, 6.21μ und 6.87^;die Verbindung zeigt eine
positive Eisen-III-chlorid-Rcaktion,
; Beispiel 12: .··■■·, ·
Eine Lösung von O,5O g des 4-Methylphenylsulfonats
des 7ß-Amino-cephara-3-on-4 6 -carbönsäure-diphenylraethy!estersi
das mehrheitlich in der Enolform, d.h. als 4-Methylphenylsulfonat
des 7ß-Amino-3-cepheia-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters,
vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei O bis
zur bleibenden" Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan
in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10 Minuten im
Eisbad 'und dampft dann ein. per Rückstand wird an Silikagel
309883/1424
OBIÖINM.
■ ■ ■ -»*-■"
chromatographicrt. Mit einem 2:1-Gcmisch von Toluol und Essigsäure
athylester eluiert man den öligen 7ß-Diniethylamino-3-methoxy-3-cephem-4~carbonsäurediphenylrncthylester,
Dünnschichtchrornatogramm
(Silikagel; Entwicklung mit Joddampf) : Rf 'V/O/39
(System: Essigsäureäthylester) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in Aethanol) : Λ = "265iru(£ = 61ΟΟ) ; Infrarotabsorptions-Spektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.33μ, 5.6Sp7 5,8Ip und 6,23μ.
Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen Tß-Amino-S-methoxy-S-cephem-A-carbonsä'ure-diphenylmethylester,
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf/^^0,20 (System: Essigsäureäthylester)
; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):Λ =
iciax
265mu(£= 5900); Infrarotcibsorptionsspektrurn (in Methylenchlo-
rid) : charakteristische Banden bei 2,9Sp, 3#33μ, 5,62μ, 5,81μ
und 6#24μ. . ' " ■ -
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
.Eine auf -15 gekühlte Lösung von 2,0 g 3~Methylen-7#-
phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylinethylester
in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachloriä
in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen -10
und -5 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -2 5 gekühlt,
BAD ORIGINAL 3098S3/U2A
mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde
bei -10 , dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung
von Kciliumdihydrogcnphosphat, stellt den pH-Viert mit 20%-iger
wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige
Phase wird zweimal mit je 15O ml Methylenchlorid nachextrahiert
und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml
Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml EssigsMureäthylester
versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Di-Sthyläther
niichgewaschen, getrocknet und aus einem Genisch
von Methylenchlorid und Diathyläther umkristallisicrt wird. Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfc
nat des 7ß-?imino-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure-diphenylnethyl-
esters, F. 153-155°; IaJ--= -14° + 1° (c=O,97 in Methanol);
D "~
Ultravioletlabsorptionsspektrum (in Aethanol): /j = 257 mu
{£ - 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 3,5μ, 5,60μ, 5,73μ, 8,50p, 9,cc
und 9,92μ.
309883/ H24 BAD OR1GlNAl.
Durch eine- auf -60 gefühlte Lösung von 0,553 g des
4-Mcthyl phenyl sulfonate des 7/3-Amino-3-inethylen-ccpham-4ncarbonsäurediphenylmethylesters
in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35
nvMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten
wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 rnl Dimcthylsulfid
versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70 , .während
einer Stunde bei -Λ.2. und während einer Stunde im Eisbad
gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen
Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit
Diäthyläther versetzt und stehengelassen. Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmig Niederschlag wird abfiltriert
und ergibt das 4-Methylphenyxsulfonat des 7/3-Amino-cepham--3-on—
^jj-carbonsaure-diphc-nylmethylesters, das hauptsächlich in der
Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7j3~Amino-3-cephen-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters
vorliegt, P = 143-145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchroiuatogramm (Silikagel) Rf~O,28
(System: Essigsäureäthylester/Pyridin/VJasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(-in Aethanol) : \ - 262 ΐημ [t - 3Ο5Ο)
und 282 ταμ (£= 3020) ;" Infrarotabsorpitonsspoktrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 5,58μ, 5 ,77μ (Schulter),
6,02μ und 6,22μ.
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 2.Og 7/2-Phenylacetyl-
309883/U2i BAD 0RIQINAt
amino-cephani-3-on~4£ -carbonsäurodiphonylmcthylcstcr in 7 5 ml ",
Methanol wird mit überschüssigem Diazo-n-butan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 15 Minuten bei 0 und dampft dann
unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand v/ird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten,
6xlOO cm; System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt. Die, unter Ultraviolettlicht ()\ - 254πιμ) sichtbare Schicht
"wird entfernt und jeweils mit Aceton eluiert. Diese Zone ;
(Rfs^ 0,33} ergibt den S-n-Butylöxy-^ß-phenylacetylamino-S-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,
der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von farblosen plättchen bei 168-170 schmilzt, IaJn .*=
+ 55 .+ 1 (c=O, 38 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigen Aethanol):^ . = 264mp (6 = 73ΟΟ)}
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.98μ, 5.62μ, 5.81μ, 5.92μ, 6.25μ und 6.62μ.
Ein Gemisch von 5 g 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester
und 500 ml Methylenchlorid wird bei
309883/1424
-70 mit 1.15 Aequivalenten Ozon nach dem in den vorstehenden
Beispielen beschriebenen Verfahren behandelt, anschliessend mit
2 ml Dimethylsulfid versetzt und v.'ährend einer Stunde bei
-70 und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den
7ß— (D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepharn-3-on-4t
-carbonsäure-diphenylmethylester, wird in 150 rnl
Methanol gelöst und bei 0 mit einer Lösung von Diazo-n-butan
in Diäthyläther bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand mittels präparativer Schichtchrornatographie (Silikagel; 1.5 mm Dicke; Platten zu 16 χ 100 cm;
System: Toluol/Essigsäureäthylester 7 5:25) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht sichtbare Zone mit einem Rf~Wert von etwa
0.35 ergibt den 3-n~Butyloxy-7/3- (D-a-tert.-butyloxycarbonylairiinca-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,
den man mittels erneuter Chromatographie an Silikagel nochmals reinigt und aus Dioxan lyophilisiert, [et] = + 11 +1 (c=
D ~*
0.98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-
igem wässrigem Aethanol) : /| = 264 mu ' (£ = 6100) ; Infrarotmax
absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2.88μ, 5.63μ, 5.84μ (Schulter), 5.88μ, 6.26μ und
6.71μ.
3 0 9 8 8 3 / 1 h 2 A
Boispi
Ein Gemisch von 0,5 g 3-n-Butyloxy~7ß-(D-a~tert.-butyloxycarbonyläffiino-a-phenylacetyl-ami
no) -3-ccphcoin-4~carbonnäurediphenylmethylester,
1 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure
wird während 15 Minuten bei 0 stehen gelassen, dann mit 200 ml kaltem Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstcind wird mit Diäthylüther verrührt
und der pulverförmige, farblose Rückstand abfiltriert, mit
Diäthylather gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man
erhält so das Trifluoracetatsalz der 3-n-Butyloxy-7ß-(D-aphenyl-glycylamino)-3-ccphem-4-carbonsäure,
das in 5 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester
gewaschen und der pll-V.'ert der wässrigen Phase
durch Zugabo einer Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5.0 eingestellt. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem
Druck eingedampft; der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgenommen und bis zur Trübung mit Diäthyläther
verdünnt. Die in Form des inneren Salzes vorliegende 3-n-Butyloxy
7/3- (D-α-phenyl-glycylamino) *-3-cephem-4-carbonsäure wird als
kristalliner Niederschlag erhalten und abfiltriert, F. 141-142; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf --^ 0,21 (System:
Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrxim (in 0.1-n. wässriger Katriurahydrogencarbonatlösung)
: \ = 267ΐημ (S ~ 7300). .".■
3 0 9 8 8 3 /U 2 A :: ■"' ' ;! BAD ORIGINAL
233113?
Eine Lösung von 0,2 58 g 3-Methylen-7/3~phcny] acetylamino-cepham-4a-cnrbonsäurc-diphenylr.icthylester-l~o
>:yd in 50 ml Methanol wird bei -65 mit einem Sauerstoff/Ozon-Gemisch
(20 rcMöl Ozon pro Minute) bis zur bleibenden
Blaufärbung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 0,5 ml Dimethylsulfid behandelt, 20 Minuten bei -65
und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das
7ß-Phenyleicetylaniino-cepham-3-on-4i· -carbonsäure-dipheny 1-methylester-1-oxyd,
wird in 20 ml Methanol aufgenommen und bei 0 bis zur bestehenden Gelbfärbung mit einer ätherische:
Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 15-minütigem Stehen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt; die unter Ultraviolettlicht
(X= 254 mjj) sichtbare Zone mit Rf ^ 0.20
(System: Essigsäureäthyleste? ; Identifikation mit Jcd)wird mit einem l:l-Gernisch von Aceton und Methanol eluiert und
man erhält so das 3-Methoxy-7£-phenylacetylamino -^-cevhein-^-
carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, UltraviolettabsorptionsspeXtrum
(in 95%-igern wässrigem Aethanol) : )[ = 276 τ.;μ
fr
(£ = 7500) ; Infrarotabsorptio'nsspcktrum (in Methylenchloriä) :
BAD ORIGINAL
309883/U2A
charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.56μ, 5.81μ, 5.92μ,
6.22μ und 6.67μ.
In analoger Weise erhält man den 3-Methoxy-7ß~phenyl-
acetylamino-3-cephem-4-carbonsüurc-methylester, F. 171-174
nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan; laJn =
+ 102 _+ 1 (c = 0.95 in Chloroform) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%igem wässrigem Aethanol) : ^ = 265 τημ
(i' = 6250); Infrarotabsorptionsspektruni (in MethylenchioriG) :
charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.62μ, 5.76μ, 5.93μ, 6.24μ
und 6.65μ.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsraaterial kann
wie folgt hergestellt werden: Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0.50 g 3-Mcl:hylen-7ß-phenylacctylamino-cephar.:-4a-carbonsäure
diphenylmethylester in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung
von 0.19 g 3-Chlorperbcnzoes'äure in 10 ml Hethylenchlorid
versetzt und das Gemisch viShrend 30 Minuten unter 'einer
StickstoffatnioSphäre im Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemische
wird mit lOO ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Dr\ack eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g
Silikagel chromatographiert. Das 3-Methylen-7#-phenylacetyl-
309883/U24
aminocepham-4a-carbonsäure-diphonylmethylostor-l-oxyd wird
mit Methylenchlorid, enthaltend 3-5% Aceton eluierL und aus
einem Gemisch von Aceton, Diäthyläther und Hexan kristallisiert, F = 172-175°; [ex] ° = -68° (c - 0,925 in Chloroform);
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod)
Rf ^0.25 (System: Toluol /Essigsäureäthylester 1:1);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): keine spezifische Absorption; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid) : chiirakteristische Banden bei
2.96μ, 5.60μ, 5.74μ, 5.92μ; 6.24μ, 6.63μ und 9.60μ.
Eine Lösung von 0-2 g 3~Methoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonßäure
in 10 ml Methanol wird bei 0 bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan
in Diäthyläther versetzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.
Der 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3~cephem~4-carbonsäure-methylester
wird mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem
Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert,
F. 171-174°; [a]J° = + 1O2° +1° (c = 0-95 in Chloroform);
D —
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem
Aethanol) : J\ = 265 ΐημ (£ = 6250) ; Infrarotabsorptions-
309883/1 hlh
Spektrum (in Mcthylenchlorid)!charakteristische Banden bei
2.94μ, 5.62μ, 5.76μ, 5.93μ, 6.24μ und 6.65μ.
Ein Gemisch von 0.02 g des rohen 7/3- (D-a-tert .-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4
ir -carbonsäure-diphenylmethylesters und 2 ml Aceton wird
mit 0.1 ml Dimethylsulfat und O.005 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstof f atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt. Die beiden, unter Ultraviolettlicht
(^= 254 ηιμ) sichtbaren Zonen werden isoliert. Man erhält
mit Rf "^O.61 (Silikagel; System: Diäthylather) den
3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-2-cephem-4
« -carbonsSure-diphenylmethylester,
F. 166-168° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; und mit Rf ~*0.31 (Silikagel;
System: Diäthyläther) den amorphen 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsä'ure-diphenylmethylester.
309883/U2 4
-WrI-
■ Beispiel 19:
Eine auf -70 gekühlte Lösung von 8.2 g 7ß- (D-atert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylareino)
-3-methylen-cepham-4a--carbonsäure--diphenylmethylester
in 800 ml Methylenchlorid wird während 34 Minuten mit einem Sauerstoff/Ozon-Strom
(0.49 in Mol Ozon pro Minute) behandelt, dann mit 3,5 ml
Dimethylsulfid versetzt und während einer Stunde bei -70 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand, enthaltend den 7ß- (D-oc-tcrt. -Butyloxycarbonylamino-ct-phenylacetylamino)
-cepham-3-on-4 £ -carbonsäure-diphenyli.iethylester,
in 300 ml Benzol gelöst, mit 3.28 g l-Aethyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt und während einer Stunde unter einer Sticks toifatmosphäre
am RUckfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck ei; gedampft. Der Rückstand wird an 360 g Silikagel ChromatographierC;
der amorphe 3-Aethoxy-7£-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-aphenyl-acetylamino)
-S-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester
wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert, Dünnschichtchroniatographie (Silikagel) :
Rf~ 0.28 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol): >mav = 258 ταμ (£ = 7000) und λ = 264 πιμ (£ = 6900);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96μ7 5.64μ, 5.90μ, 6.28μ und 6.73μ.
309883/ Η24
Beispiel 20 : ■
Ein Gemisch von 2.70 g 3-Aethoxy-7/J- (D-a-tert.-bvityloxycarbonylaihino-u-phenyl-acety
1 amino) -S-cephom-A-carbonsäurc-diijhenylmethylester,
6,7 ml Anisol und G7 ml Ameisensäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, mit 200 ml Toluol verdünnt, deinn unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Das als
bräunliches Pulver erhaltene Formiat der 3-Aethoxy-7ß-(D-aphenyl-glycylnmino)-3»cephem-4-carbons3ure
wird in 8 ml Wasser gelöst, die wässrige Phase wird mit 2-n. wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 10 ml Essigsäureäthylester
gewaschen,- mit einer 10%-igen Lösung von Triethylamin
in Methanol 'auf einen pII-V.Tert von etwa 5 gestellt und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in
einer kleinen Menge Methanol aufgenommen und die amorphe hellgelbliche 3-Aethoxy-7ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure
als inneres Salz durch Zugabe von Methylenchlorid und Diäthyläther ausgefällt, Dünnschichtchromatogranun
(Silikagel) : Rf ~- 0.17 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser
62 : 21 : 6 : 11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0.1-molarer wässriger Natriunihydrogencarbonatlösung)
: )\ = 263 ϊαμ ( t - 5500) .
309883/U24
Beispiel 21:
Eine Lösnnc» von 15 g 3~Methylen-7/3- (D-a-tert.~
butyloxycarbonylcimino-a-phenyl-acetylamino) -cephara-4a-carbonsäure-dipheny
Inte thy !ester in 1500 ml Methylenchlorid'
wird bei -65 während 62 Minuten mit einem Gemisch von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0.5 mMol Ozon pro Minute,
behandelt und dann bei -70 mit 8.7 ml Dirnethylsulfid
versetzt. Man rührt während 1 Stunde bei -70 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem
Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den rohen 7)3- (D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl~acetylamino)
-cepham-3~on-4£ -carbonsäure-diphenylmethylester, wird in 350 ml Benzol
gelöst und mit 11 g 1-Benzyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt,
dann während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n. wässriger Salzsäure und mit
einer gesättigten wässrigen Natriurachloridlösung gewaschen;
die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
an 650 g Silikagel chromatographiert; mit Toluol, enthaltend
15% Essigsäureäthylester wird der dünnschichtchromatographisch
einheitliche) amorphe 3-Benzyloxy-7/3- (D-cc-tert .-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)
-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethy!ester
eluiert, Dünnschichtchroinatogramm (Silika-
309883/1 UlU
WS
-UA-
gel; Entwicklung mit Jod): Rf -^ 0.34 (System: Toluol/Essigsäure-
20
äthylester 3:1); [α]β = + 7° + 1° (c = 0,97 in Chloroform); Ulti*aviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : Amax = 258 mu (f - 6800), und 264 mu (έ = 6800), und ^ Schulter = 280 mu (£ = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96u, 5.63u, 5.88^μ, 6.26u und β.ΊΙμ.
äthylester 3:1); [α]β = + 7° + 1° (c = 0,97 in Chloroform); Ulti*aviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : Amax = 258 mu (f - 6800), und 264 mu (έ = 6800), und ^ Schulter = 280 mu (£ = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96u, 5.63u, 5.88^μ, 6.26u und β.ΊΙμ.
Ein Gemisch von 4.6 g 3-Benzyloxy-7ß-(D-a-tert.-
butyloxyc arbonylarnino- «-phenyl - acetylamino)-3-c ephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,
10 ml Anisol und 100 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerllhrt und dann mit
250 ml vorgeklihltem Toluol verdünnt, unter vermindertem
Druck eingedampft, und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet. Man verrührt' das Produkt mit Diäthyläther und erhält so
das pulverfo*rmige Trifluoracetat der 3-Benzyloxy-7ß-(D-oc-phenyl-
glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, —— "*
das abfiltriert und in einem 9:1-Gemisch von Wasser und Methanol gelöst wird. Der pH-Wert wird mit 2-n. wässriger Salzsäure
auf 1.7 gestellt; man wäscht zweimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester (die organischen Waschlösungen werden verworfen),
und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer
309883/1424
lOXigen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5. Man dampft
unter vermindertem Druck ein, verrUhrt den Rückstand mit einem
Gemisch von Aceton und Diäthylä'Lher, filtriert das pulverförmige
Produkt ab und wascht mit Aceton und mit Diäthyläther nach. Man erhalt so die 3-Benzyloxy-7ß-(D-o:-phenyl-glycylarnino)-3-cephem-4-carbonsäure
in zwitterionischer Form, DUnnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf = 0.17 (System· Essigsäureäthylester/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 0.1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlb'sung) :
λ max' 2β6τΨ ^ = 65ΟΟ>·
Eine Lösung von 0.514 g 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbons'äure-diphenylmethylester
in 30 ml Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,8 ml absolutere
Pyridin und 8,0 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während
einer Stunde bei -10° bis -5° gerührt, dann auf -30p abgekühlt
und mit 5 ml Methanol versetzt. Man rührt während einer Stunde bei -10° bis -5°, einer Stunde 0° und einer Stunde bei
Raumtemperatur. Man gibt 20 ml einer 0,5 molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung zu, rührt das Gemisch bei pH 2,4
309883/1424
. _ Λ.AL·. _
während 30 Minuten, vcrdUnnt mit Methylenchlorid, trennt die
wässrige Phase ab und extrahiert diese mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit DiSthyläthcr digeriert und während 16 Stunden
bei 0° stehengelassen; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den 7ß-And.no-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
als hellbeiges Pulver, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; entwickeln
mit Joddampf): Rf ~-' 0.17 (System: Essigsäureäthylester)
; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 957o-igem wässrigen
Aethanol) : λ '=258 mu (B= 5250) und 264 mu (£=5300),
und ^o ν, 11->
= ^® mu (^ = 5200); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Dioxan): charakteristische Banden bei 2.87μ (breit), 5.62u,
5.85;j und 6.26u.
Eine Suspension von 0,250 g 7f
4-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0° und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml PhenylessigsHurechlorid versetzt und während
4-carbonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0° und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml PhenylessigsHurechlorid versetzt und während
309883/U24
30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man dampft das Reaktion:
gemisch unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird während 10 Minuten mit 20 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser
gerlihrt und mit Methylenchlorid verdtinnt. Die wässrige Phase wird
abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Katriumchloridlösung- gex^aschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei
man als Lösungsmittel ein l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureä'thylester
verwendet. Die unter Ultraviolettlicht von λ = 254 τν.μ
sichtbare Zone (Rf "^ 0,35) wird mit einem 4:1-Genisch von
Aceton und Methanol eluiert und ergibt den 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester,
der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Produkt identisch ist.
309883/142 A*
- IM -
Beispiel 25:
Eine Lösung von 1,59 g 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)
-3-methylen-cephani-4oc-carbonsäure-diphenylmethylester
in 150 ml Methylenchlorid wird auf -70 abgekühlt und unter kräftigem Rühren wahrend
12 Minuten und 43 Sekunden mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff, enthaltend 0,2 mMol Ozon pro Minute, dann mit
1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man rührt während 5 Minuten bei -70 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und
dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, enthaltend den 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonylvaleryl-amino)-cepham-3-on-4
l-rcarbonsäure-diphenylmethylester,
last man in 40 ml Methanol, kühlt in einem Eisbad ab und versetzt bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer
Lösung von Diazomethan in Diäthyläther. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der RUckstand
an 100 g Silikagel chromatographiert. Der 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylniethylester
wird mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester
309883/U2A
- 1*9 -
eluiert und als amorphes Produkt erhalten, DUnnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf = 0,45 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol): \ , , - 258 mu
(ί - 7450), 264 mu (£= 7050) und 268 mu (£= 6700);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65u, 5,78u, 6,·Ο3^χ und 6,64u.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C in
1500 ml 10%-igem wässrigem Dlkaliumhydrogenphosphat wird
mit 1200 ml Aceton verdünnt und bei 0° mit 21 g Benzoylchlorid versetzt. Man wUhrt während 30 Minuten bei 0° und
während 45 Minuten bei 20°, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer 50%-igen wässrigen Trikaliumphosphatlösung bei
8,5 konstant gehalten wird. Man engt unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigsäureäthylester,
säuert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die
organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand, aus Aceton umkristalli-
309883/U24
siert, ergibt das N-Benzoyl-cephalosporin C, F. 117-119°;
DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,37 (System:
n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf : 0,08
(System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser
62:21:6:11).
Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in 85 ml
0,5-m. molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung und 9 ml Dimethylformamid wird zusammen mit 4,7 g
Aluminium-Amalgam während 45 Minuten bei pH 6,0 und 45° gerlihrt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 20%-iger wässriger
Phosphorsäure konstant gehalten wird. Man gibt 100 ml Eis
zu , Uberschichtet mit kaltem Essigäusreäthylester und stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Das
Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal
mit Essigsäureäthylester nachgewaschen. Die mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschenen
und über Natriumsulfat getrockneten, vereinigten organischen Extrakte ergeben beim Eindampfen unter vermindertem
Druck einen Rückstand, der in Essigsäureäthylester
309883/U2Ä
zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml eines 2:3-Gemisches von Essigsäureathylester
und Hexan, filtriert nach 2-stUndigem Stehenlassen bei -5° und erhält nach Kristallisieren aus einem 1:4-Gemisch
von Essigsäureäthylester und Diäthyläther die 7ß- (S-Benzoylamino-S-carboxy-valerylamino)-3-methylencepham-4oc-carbonsäure,
F. 82-89° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf =0,53 (System:
n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), und Rf = 0,08
(System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser
62:21:6:11).
Das oben verwendete Aluminiumamalgam kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 3,3 g Aluminiumgriess
und '100 ml 50%-iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird während 30 Sekunden geschüttelt und nach Abdekantieren
der Überstehenden Flüssigkeit dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Der Rückstand wird während 3 Minuten mit 130 ml
einer 0,3%-igen wässrigen Quecksilber-II-chlorid-Lösung
behandelt und dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen.
30 9 8 83/U24
Die ganze Behandlung wird einmal wiederholt und das Aluminiumamalgam schliesslich dreimal mit Tetrahydrofuran
gewaschen. Für den Transfer des Produkts in das Reaktionsgefäss werden etwa 15 ml Essigsäureäthylester
verwendet.
Eine Lösung von 2,3 g 7ß-(5-Benzoylamino-5-carboxyvaleryl-amino)-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure
in 25 ml Dioxan wird innert 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Diphenyldiazomethan in 10 ml n-Pentan
versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, zersetzt das Überschüssige Diphenyldiazomethan
durch Zugabe einiger Tropfen Essigsaure (Eisessig) und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rück
stand wird an 80 g Silikagel chromatographiert, wobei man den yß-iS-Benzoylamino-S-diphenylmethoxycarbonylvaleryl
-amino) -S-methylen-cepham^oc-carbonsäure-diphenyl
methylester mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester
eluiert und dann aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan kristallisiert,
F. 180-181°; DUnnschichtchromatogramra (Silikagel): Rf -
309883/1424
0,24 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol):
keine charakteristischehBanden; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei
5,66p, 5,76μ, 5,95p, 6,O3,u, 6,64u und 6,7Ομ.
Beispiel 26:
Eine Lösung von 0,263 g 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-cafbonsäure-diphenylmethylester
in 13 ml Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und mit 0,132 ml Pyridin und 3,52 ml
einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt. Man rührt während einer Stunde bei -10°,
klihlt dann auf -30° ab, gibt 2,2 ml, auf -30° abgekühlten
Methanol rasch zu und rührt während je 30 Minuten bei -10° und bei -5° weiter. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch
mit 6,5 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, rührt während 5 Minuten bei
Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigen Methylenchlorid-Phasen
werden mit konzentrierter wässriger Natrium-
309883/1424
<ss
chloridlb'sung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung bis zur schwachen
Trübung mit Diäthyläther versetzt. Man erhält so den 7ß-Amino-B-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester
als amorphen Niederschlag, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (System: Essigsäureäthylester;
Entwicklung mit Jod): Ultraviolettabsorptionsspektrum (in .95%-igem wässrigem Aethanol): \max = 258 mu (<f = 5700);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Dioxan): charakteristische Banden bei 2,87>i, 5,62;i, 5,85^ und 6,26^.
Beispiel 27:
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,400 g 7ß-(D-
oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-aGetylamino)-3-methylencepham-4qc-carbonsäure.-diphenylmethylester
in 40 ml Methylen- · chlorid wird während 3,6 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch,
enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-
309883/U24
acetylamino) -cepham-3-on-h ϊ. -carbonsäurediphenylmethylester}
wird in 10 ml Methanol gelöst und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in DiäthyläUher
versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand der präparativen Schichtchromatographie
(Silikagel; System: Toluol/Essigsäurä'thylester
1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht ,} = 254).
Man erhält so ein Gemisch des 7ß- (D-oc-tert. -Butylcxyc
arbonyl amino -α- phenyl -acetyl amino) -3-methylen-cepham-4cccarbonsäure-diphenylme'thylesters
und des 7ß - (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters,
beide mit einem Rf-Wert von 0,55, dann den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester
mit einem Rf-Wert von 0,45 und schliesslich ein Gemisch des 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-lß-oxyds
mit einem Rf-Wert von 0,17 und -la-oxyds mit einem Rf-Wert von 0,07.
303883/ 1424
Anstelle des 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl^
acetylamino)-S-methylen-cepham-Aa-carbonsäure-diphenylmethylesters
kann man im obigen Verfahren den 7ß-(D-atert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylen-cepham-4a-carbonsäure-4-nitro-benzylester
oder den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-
methylen-cepham-4a-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester,
die man durch Behandeln des Natriumsalzes der 7ß-(D-α-tert.-Buty
loxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3 r-methylencepham-4oc-carbonsäure
mit 4-Nitro-benzylbromid bzw. eines reaktionsfähigen,gemischten Anhydrids der 7ß-(D-a-
tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylencepham-4a-carbonsäure
mit 2,2,2-Trichloräthanol erhalten kann, als Ausgangsstoffe verwenden und Über den 7ß-(D-ottert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-
3-on-4£ -carbonsäure-4-nitro-benzylester bzw. den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4£
-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester den 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure-4-nitro-benzylester
bzw. den 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)■
3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2- trichloräthylester
erhalten.
309883/1 424
Eine auf -10° abgekühlte Lösung von 0,61 g des rohen 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4
\ -carbonsäure-diphenylmethylesters (den
man z.B. nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhalten kann) in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,12 ml
Diisopropyl-äthyl-amin und 0,192 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat
versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10° gerUhrt; dabei löst sich
das Oxoniumsalz allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und einer gesättigten wässrigen
Natriumchloridlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und
die organische Phase abgetrennt, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht
( f\ - 254 μΛ sichtbare, dllnnschichtchromatographisch einheitliche
Zone wird isoliert und mit 20 ml. Diäthyläther verrührt; nach 16-stUndigem Rühren erhalt man den
309883/1424
7p-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-niethoxy-3-cephein-4-carbonsäure-diphenylinethylester
in feinkristalliner Form. F 118-120°.
Beispiel 29:
Eine L'dsung von 0,100 g des rohen 7ß-(D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3~on-4
£ ~car-
bonsSure-diphenylmethylesters (den man z.B. nach dem Verfahren
des Beispiels 4 erhalten kann) in 5 ml Nitromethan wird mit 0,03 ml Diisopropyl-äthyl-amin urid einer. Lösung
von 0,036 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat in 0,5 ml
Nitromethan versetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoffatomosphäre und bei -10° gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und das Rohprodukt mittels
präparativer Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den 7ß- (D-oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)·
3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 118-120°.
30988 3/ U2V
Eine Lösung von 0,1 g des rohen 7ß-{D-oc-tert. -Butyloxy-
carbonylamino-oc-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4$ -carbonsäure-diphenylmethylesters
(den man z.B. nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhalten kann) in 5 ml Methylenchlorid
wird mit 0,045 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,03 ml
Trifluormethansulfonsäure-methylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und mittels
präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei man den 7ß-(D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-cc-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
erhält, F. 118-120°.
Anstelle des Trifluormethansulfonsäure-methylesters kann man
den Fluorsulfonsäure-methylester als Methylierungsmittel verwenden.
Eine Lösung von 0,100 g 7ß-(D-cc-tert .-Butyloxycarbonylamino-
309883/1424
a-phenyl-acetylamxno)-S-diphenylmethylester
in 0,5 ml Methylenchlorid wird mit 0,09 ml Anisol und 0,100 ml Trifluoressigsäure versetzt
und während 10 Minuten bei 0° gerührt und anschliessend mit 20 ml eines 1:1-Gemisehes von Diäthyläther und ' 1
Pentan verdünnt. Der feine Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und
unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so die 7ß-· (D-α-tert. -Butyloxycarbonyiamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines farblosen Pulvers, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation
mit Jod): Rf ~O,64 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ = 264 mu (t - 4100); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00u, 5,64μ, 5,92μ, 6,25u und 6,72ji.
Behandelt man den 7ß-{D-ot-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-4-nitro-benzylester
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators
oder den' 7ß-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylätnino-a-
309883/U2A
phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure, so erhält man die 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die mit dem obigen Produkt identisch ist.
Beispiel 32:
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,257 g D-cx-tert .-Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-essigsäure
in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129
ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während
30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,300 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und 0,085 ml N-Methyl-morpholin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 30
Minuten bei 0° gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe einer 40%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung
auf 7,9 gestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert,
und die vereinigten organischen Lösungen -mit einer gesättigten
OHiG(NAl, INSPECTED 309883/U24
wässrigen £Jatriumohloi-idlb'sung gewaschen, Über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie
(SilikageLj System: Diethylether; Identifikation
mit Ultraviolettlicht ^ = 254 mu) gereinigt. Man erhält
so als dUnnschichtchromatographisch einheitliches Produkt
den amorphen yß-tD-cc-tert.-Butyloxycarbonylamino-oc-^-
thienyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem-^-carbonsäurediphenylmethylester,
DUnnschichtchromatogranrn (Silikagel: Identifikation mit Ultraviolettlicht /\= 254 mu): Rf -^ 0,34
Of)
(System: Diäthyläther); [a]„ = + 26° + 1° (c = 0,86 in
Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : ^ = 240 mu (f. = 12500) und 280 mu
(£ = 6000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid)
charakteristische Banden bei 2,94u, 5,62^1, 5,85u, 6,26;i und
6,72u.
Ein Gemisch von 0,200 g 7ß-[D-cc-tert .-Butyloxycarbonyl amino-α-(2-thienyl)-acetylamino]
-3-methoxy~3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgeklihlte
309883/1
Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerührt,
anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der
7ß-[D-a-Amino-oc- (2-thienyl) -acetylamino] ~3-niethoxy-3-cephem-4·
carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von
2-n. Salzsaure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert
durch tropfenweise Zugabe einer 207c-igen Lösung von Triethylamin
in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei
Stehen. Das feine, farblose und mikrokristalline Pulver wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und
ergibt die 7ß- [jQ-cc-Amino-a- (2-thienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3
<-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 140° (mit Zersetzen); DUnnschichtchromatogramni (Silikagel;
Identifikation mit Jod): Rf ~ 0,22 (System: n-Butanol/
Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ~O,53 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser
77:4:19); Ultraviolettabsorp-
309883/ 1
Wt-
tionsspektrum: λ - 235 rim (t - 11400) und X„ , Λ _ *=
ν ' max " ν J Schulter
272 mu (£ = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und ^ = 238 τψ
(S = 11800) und Λ setter - 267 m>» <£ = 65OO>
in 0,1-n. wässriger Natriutnhydrogencarbonatlösung.
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,253 g D-cc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure
in 75 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chloressigsäure-isobutylester
unter einer Stickstoffatomosphäre gertlhrt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,30 g 7p-Amino-3-mathoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und 0,085 N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und während 30 Minuten bei 0° gerührt,
mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf
7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten
organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natrium-
309883/U24
chloridlb'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel;
System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht A 254 mu; Rf ^j 0,39) gereinigt. Man erhält den dUnnschichtchromatographisch
einheitlichen 7ß-[D-oc-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylaminoj-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
als amorphes Produkt, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation
20 mit■Diäthyläther): Rf -^0,39 (System: Diäthyläther); [α]
= + 1° + 1° (c= 0,745 in Chloroform); Ultraviolectabsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol) : /\
= 263 mu (6 = 6700) und Λ Schulter = 28O W (£ = 6300);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96p, 5,64p, 5,86p, 5,90p (Schulter),
6,27/t und 6,73p.
Verwendet man im obigen Verfahren 0,09 g D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-oc-(l,
4-cyclohexadienyl) -essigsäure, 0,038 ml N-Methyl-morpholin, und 0,052 ml Chlorameisensäure-
309883/U24
isobutylester, rtihrt dfls Gemisch während 30 Hinuten bei -Ί5°
unter einer Stickstoffatmosphäre, versetzt dann mit 0,125 g 7p-Amino-3-iBethoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und 0,035 ml N-Methyl-morpholin, rUhrt während 30 Minuten
bei -10° und während 30 Minuten bei 0° und arbeitet, wie oben
beschrieben auf, so erhält man ein Rohprodukt, das mittels
präparativer Schichtehromatographie (Silikagel; System: Diäfchyläther;
Identifikation mit ültraviölettlichtλ = 254u) gereinigt
wird, Man erhält so rait Rf^O1Sl den 7ß-[D-a-tert.-rButyloxy
carbonyl amino- (1,4^-cyclohexa- ,,— , r—.. ■ ^-{
dien)rl)-acetylamino ] -3^methoxy'-2-cephem-4α-carbonsäure-diphenylmethylester,
F, ~ 153"154? nach JCri§tallisatipn SU§ einem
Gemisch von Methylenehlorid tmd Fentan; Dlinnschiehtehroraatogramm
(Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ^ Q,51 (System:
DiäthylMther); [a]^ = + 176° + 1° (c - 0,541 in Chloroform);
Ultraviolettabsorptions^pektrum (in 95%^·igem wässrigen Aethanol);
^ = 257 mii (f ^ 36OO)j und infrarotabsorptionsspektiriaB
(in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2,9(Su.t
5,64;u, 5,76μ, 5,92μ, §,18μ und 6,75μ: und mit Rf ^0,39 den
7ß- [D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino''a- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]
-3-methpxy-3'-cepb.'em-4-carbonsäure'■dipherlιylfflethylestβr^
der mit dem, nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Produkt identisch ist,
3098837 1 424
Ein Gemisch von 0,200 g 7ß-[D-cx-tert. -Butyloxycarbonylamino-oc-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem-A-carbonsäure-diphenylmethylester,
0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte
Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gerlihrt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverfb'rmige Niederschlag abfiltriert
und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ß-[D-oc-Amino-cc-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure
mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelbst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5
eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester'
gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt.
Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0° stehen. Der gebildete
Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7ß-[D-ot-Amino-cc-(l ,4-cyclohexadienyl)-
acetyl amino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 170° (mit Zersetzen);
DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod):
309883/ U24
Rf -^ 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und
Rf ^^ 0,58 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19);
Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ - 267 mu (£ = 6100) in
0,1-n. Salzsäure, und λ = 268 mu (έ = 6600) in 0,1-n.
' . max '
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung.
Eine auf 0° geklihlte Lösung von 0,353 g D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure
in 100 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,132 ml N-Methylmorpholin
und 0,180 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoff
atmosphäre gerlihrt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander
mit 0,400 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephera-4-carbonsäurediphenylmethylester
und 0,110 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10° und
während 30 Minuten bei 0° gerlihrt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung
auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und
die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System:
309883/U2A
Tolüol/Essigsäureathylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht
Λ f 254 mu; Rf -o 0,32) gereinigt. Man erhält den dünnschicht·
chromatographisch einheitlichen 7ß-[D-cc-tert. - Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-
carbonsaure-dipheny!methylester, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel;
Identifikation mit Jod): Rf ~ 0,35 (System: Toluol/Essigsaureäthylester
1:1); [α] ° ~-l° +1° (c = 0,566 in Chloroform);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol):
^ « 276 mu (£ = 7400) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83p, 2,96p, 5,64p, 5,86p, 5,91>i (Schulte ), 6,23.u, 6,28>ι, 6,65μ und 6,72μ.
Ein Gemisch von 0,095 g 7ß-[D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaurediphenylmethylester,
0,25 ml Anisol und 5 ml vorgektlhlter Trifluoressigsaure
wird wahrend 15 Minuten bei 0° gerllhrt/ dann mit
50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige
Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ß-[D-a-Amino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylaminoJ-3-methoxy-3-cephem-4-carbons3ure
mit Trifluoressigsäure wird in
COPY 309883/1424
- Htr -
etwa 5 ml Wasser gelöst,,der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe
von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch
tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in
Methanol auf 5,0 gestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man verdünnt mit 8 ml Aceton und lässt das Gemisch
während 16 Stunden bei 0° stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert, man wäscht mit Aceton und Diäthyläther und trocknet unter
vermindertem Druck. Man erhält so die 7ß-[D-cc-Amino-oc-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem-^carbonsäure
in der Form des inneren Salzes, F = 180° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ~ 0,24 (System:
n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ~ 0,57 (System:
Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19) ; Ultraviolettabsorptior.s-
spektrum:λ = 228 mu (£ = 12000) und 271 mu (£ = 6800) in
0,1-n. Salzsäure, und X = 227 mu (£ = 10500) und λ c . Λ .
.. max . *r - . bcnuiter
262 mu it =* 8000) in 0,1-n. wässriger Natriurahydrogencarbonatlösung.
• Beispiel 38: , . .-, ./ . . ' ■
Eine auf 0° gekühlte Lösung von 0,336 g Droc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-.isothiazolyl)-essigsäure
in 100 ml Methylenchlorid
309883/U2Ä COpY
wird während 30 Minuten mit 0,132 g N-Methyl-morpholin und 0,180
ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit
0,400 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester
und 0,110 ml N-Methyl-morpholin versetzt,. Das Reaktionsgemisch
wird während 30 Minuten bei -10° und während 60 Minuten bei 0° gerührt, mit 30 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert
durch Zugabeven 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung
auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten
organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö'sung
gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels
präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1; Identifikation durch Ultraviolettlicht
Λ = 254 mu) gereinigt. Man erhält so mit Rf -~ 0,68 den 7ß-[D-oc-tert.
-Butyloxycarbonylamino-oc- (4- isothiazolyl) -acetylaminoj ·
S-methoxy^-cephem^a-carbonsäure-diphenylmethylester, F. = 170°
nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und
20
Pentan; [a]D = + 147 + 1° (c = 0,79 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf -^ 0,68 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorp-
Pentan; [a]D = + 147 + 1° (c = 0,79 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf -^ 0,68 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorp-
309883/1424
tionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : X — 248 ntu
(£ = 10700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei'2,96,u, 5,63μ, 5,75u, 5,87;u, 6,13μ
und 6,72u; und mit Rf-^ 0,43 den amorphen 7ß-[D-cc-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-acetylamino]-S-m
4-carbonsäure^diphenylmethylester, [α] = + 26° + 1° (c-e
0,65 in Chloroform); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation
mit Jod): Rf~ 0,43 (System:Toluol/Essigsäureathylester
1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem
Aethanol): \ = 250 ΐημ (ί = 12200) und 280 πιμ (t - 5900);
Infrarotabsorptiorisspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2,94^ι, 5,65>ι, 5,71μ (Schulter), 5,88u, 6,28^i und
Eine Suspension von 1,65 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester
und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsaure versetzt und während 15 Minuten
im Eisbad gerührt. Man verdlinnt mit 100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der
dunkelbraune Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet und mit-Diäthyläther
verrlihrt; der Niederschlag wird abfiltriert, mit
309883/U24
Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche
Salz der 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wässrige
Lösung wird zweimal ir.it je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen,
und durch Zugabe einer 107o-igen Lösung von Triäthylamin in
Methanol auf einen pH von 4,5 gebracht. Man verdlinnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch x^ird während einer Stunde bei 0° gerUhrt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und Diäthyläther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet
und ergibt die 7ß-Airdno-'>-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in
der Form des inneren Salzes, !Hlnnschichtchromatcgramm (Silikagel) Rf -^ 0,16 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): λ =
in ei x
261 ηψ ( £ = 5400) .
In der nach dem obigen Verfahren herstellbaren 7ß-
Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure kann man durch Behandeln mit Trimethylchlorsilan die Carboxylgruppe und, bei Verwendung
eines Ueberschusses des Silylierungsmittels, auch die Amino-
gruppe in die durch eine Trimethyl- 1
silylgruppe geschlitzte Carboxyl- und gegebenenfalls in gleicher Weise geschlitzte Aminogruppe umwandeln, und in der trimethylsilylierten
7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure die Amino-
309883/1 42
gruppe durch Behandeln mit Phenylacetylchlorid acylieren; man
erhält nach dem üblichen Aufarbeiten in Gegenwart von Wasser die S-Methoxy-yß-phenylacetylamino-S-cephem-^-carbonsäure,
Ein Gemisch von 0,251 g des rohen 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-
amirio-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4t -carbonsäure-diphenylmethylesters
und 12,5 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,044 ml Diisopropyl-.äthyl-amin und 0,038 ml Chlorameisensäure-methylester
versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre wahrend 30 Minuten bei 0° und während 1-1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird an 20 g Silikagel chromatographiert, wobei man den 7ß-(D-'
a~tert.-Butyloxycarbonylamino-a -phenyl-acetylamino)-3-methoxy- >
carbon3'ploxy-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester mit Toluol
enthaltend 20% Essigsäureäthylester, eluiert. Die dlinnschichtchromatographisch
einheitliche Verbindung wird aus Benzol lyophilisiert, DUnnschichtchromatogramTn (Silikagel; Identifi-
309883/ 1 L2L
kation; Jod) : Rf -^0,31 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 957o-igem wässrigem Aethanol) :
^ « 252 ταμ (£ = 5100) und 257 mu (£ = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94p, 5,58p, 5,64p (Schulter), 5,81p (Schulter), 5,88p und
6,68u.
Die im Beispiel 39 beschriebene 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
kann nach den folgenden allgemeinen Verfahren N-acyliert und in entsprechende 7ß-Ac-amino-3-methoxy-3-cephem-
4-carbonsäuren, worin Ac einen Acylrest darstellt, Übergeführt vzerden:
Variante A: 0,5 iriMol einer Säure (AcOH) wird in 10 ml absolutem
Methylenchlorid unter Hinzufügen von 0,070 ml (0,5 mMol)
Triethylamin [Stammlösung: 28,0 ml (200 mMol) Triäthylamin, mit
Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt] gelöst. Zu der auf -15° abgekühlten Lösung wird 0,0565 ml (0,5 mMol) Trichloressigsäure-Chlorid
in 0,2 ml Methylenchlorid [Stammlösung 22,6 ml (200 mMol·) Trichloressigsäurechlorid, mit Methylenchlorid auf 100 ml verdünnt]
gegeben und während 30 Minuten bei -15° gerührt.Die Lösung
mit dem gemischten Anhydrid [Ac-O-C(=0)-CCl3[ wird mit einer
feindispersen,auf -15° abgekühlten Aufschlämmung von 0,057 g
309883/1424
(0,25 mMol) 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und
0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid
versetzt und während 30 Minuten bei -15° und dann während 30 Minuten bei 20° im Ultraschallbad vibriert. Die Üblicherweise
braune Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck zura Trocknen eingedampft^ und der erhaltene Rückstand zwischen 10 ml
einer 10%-igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung (pH 8,9)
und 5 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit 20^-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2,6 gestellt und
hierauf mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt (30-50 ml) wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittelsystem
während 2-5 Stunden auf einer Silikagel-Schichtplatte präparativ ehromatographiert. Nach dem Trocknen der Platte
bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre wird die unter
dem Ultraviolettlicht (^= 254 mu ) absorbierende Silikagel-Zone
mechanisch von der Platte abgelöst und dreimal mit 10 bis ml Aethanol oder Methanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des
Extraktes unter vermindertem Druck erhält man die 7ß-Acyl-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
als beigen oder als fast farblosen Rückstand.
Falls die Schichtplatte mehr als eine, im Ultra-
309383/1424
violettlicht absorbierende Zone aufweist, werden die einzelnen Zonen, wie vorstehend beschrieben, separat aufgearbeitet. Eine
Probe des aus den verschiedenen Zonen resultierenden Materials wird im Plattendiffusionstest gegen Staphylococcus aureus
getestet. Das Material aus der mikrobiologisch aktivsten Zone wird einer erneuten präparativen Schichttrennung unterworfen,
wobei man das chromatographisch eirheitliche Produkt isolieren kann.
Variante B: 0,2 mMol des Natriumsalzes einer Säure [AcONa]
in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 0,2 mMol Trichloracetylchlorid
wie bei der Variante A versetzt und mit einer Lösung von 0,2 mMol 7β-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,2 mMol Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid wie in der Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.
Variante C: Ein Gemisch von 0,25 mMol eines Säurechlorids [AcCl]
in 4 ml Methylenchlorid wird zu einer auf -15° abgekühlten Lösung von 0,058 g (0,25 mMol) 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephein-4-carbonsäure
und 0,070 ml (0,5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und wie bei Variante A umgesetzt und aufgearbeitet.
In den obigen Verfahrensvarianten A, B und Q kann man anstelle des
Triäthylamins Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Pyridin verwenden.
309883/U2A
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante B, das Natriumsalz des Malonsliure-methylhalbesters als acylierendes
Ausgangsmaterial, so erhalt man die 3-Methoxy-7ß-methoxycarbonylacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsä"ure,
die im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureiithylester/Essigsäure
9:1) einen Rf-Wert von 0,5-0,6 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in Methanol): Λ bei 265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66;j.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das Brcmessigsäurechlorid als acylierendes Ausgangsmaterial, so
erhält man die 7ß-Bromacetyl-amino-3-inethoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,25-0,35
aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): ^ bei 264 mu.
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Phenyloxyacetylchlorid
als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die
309883/1 UlU
S-Methoxy-yp-phenyloxyacetyl-amino-S-cephem-A-carbonsäure, die
im DUnnschicntchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/
Essigsaure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3 - 0,4 aufweist;
Ultraviolettabsorptionsspektruni (in 95%-igem wässrigem
Aethanol) : /\ = 266 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl)
: charakteristische Bande bei 5',ββμ.
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das 2-Thienylacetylchlorid
als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 3-Methoxy-7ß-(2-thienyl)-acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,5-0,6
aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem
wässrigem Aethanol): )[ bei 235 und 264 mu:
max
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, oc-Phenyl-malonsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt
man die 7ß-(a-Carboxy-tc-phenyl-acetylamino}-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) zwei
309883/142 Λ
- ιβο -
Zonen aufv7eist: Die rascher wandernde Zone mit Rf = 0,4-0,5
enthält die 7ß-Phenylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und die langsamer wandernde Zone mit Rf = 0,2-0,3 die
erwünschte 7ß- (a-Carboxy-a-phenyl-acetylamino)-ß-methoxy-S-cephem-4-carbonsäure.
Eine 10%-ige Aufschlämmung von 0,046 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,020 g (0,2 mMol) Triäthylamin in Methylenchlorid wird mit einer 10%-igen Lösung von 0,0218 g
(0,26 mMol) Diketen in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde bei 22* im Ultraschallbad vibriert; nach etwa
30 Minuten erhält man eine klare .Lösung. Man arbeitet das
Reaktionsgemisch nach dem Verfahren des Beispiels 41, Variante A, auf und erhält so die 7ß-Acetoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:5:21) einen Rf-Wert
von 0,3-0,4 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): X bei 238 ταμ und 265 mu.
Beispiel 48:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die
309883/U2&
Cyanessigsäure als acylierendcs Ausgangsmaterial, so erhält man
die yß-Cyanacetylamino-B-methoxy-S-cephem^-carbonsäure, die
im DUnnschichtchromatogramrn (Silikagel; System: n-Butanol/
Pyridin/Essigsaure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,35-0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem
wässrigem Aethanol) : ^ bei 264 mu; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl): charakteristische Bandet bei 4,32u
und 5,65p.
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das cc-Cyan-propionsäurechlorid
als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7p-^it-Cyan-propionylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,4-0,5
aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): \ bei 265 rau; Infrarotabsorptionsspektrum (in
Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44;u und 5,66u.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die a-Cyan-phenylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so
309883/1UIh
erhält man die 7ß-(cx-Cyan-a-phenyl--acetylaminc)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'ure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel;
System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert
von 0,3-0,4" aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): X bei 267 rau; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl):charakteristische Banden bei 4,42u und 5,65u.
Eine 10%-ige Suspension von 0,046 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsUure
und 0,0429 g (0,3 piMol) Tri-n-butylamin in Dimethylformamid
wird mit einer 107o-igen Lösung von 0,0422 g (0,4 iriMol) 2-Chloräthyl-isocyanat in Dimethylformamid versetzt
und das Gemisch während einer Stunde bei 22° im Ultraschallbad vibriert. Man arbeitet dann nach dem im Beispiel 41 beschriebenen
Verfahren, Variante A, auf und erhält so die 7p-(2-Chloräthylamino-carbonylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure,
die im DUnnschichtchromatograinm (Silikagel) Rf-Werte
von 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer Salzsäure):
X bei 266 mu.
7 ^ max r
7 ^ max r
309883/1424
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die
Dichloressigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-Dichloracetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/
Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen R.f-Wert von 0,40 aufweist;
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95/O-igem wässrigem Aethanol)
\ bei 264 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):
charakteristische Bande bei 5,67>i.
Eine Suspension von 0,110 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
in 2 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,0635 g Natriumhydrogencarbonat in Lösung gebracht und bei 0° mit
0,142 g cc-Sulfo-oc-phenyl-acetylchlorid in 5 ml Diethylether
tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5° gerührt, anschliessend mit 1,5 mMol Natrium-a-ä'thylhexanoat
behandelt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diethylether wird der
pulverförmige Niederschlag, bestehend aus dem Dinatriumsalz der 3-Methoxy-7ß-(a-sulfo-(x-phenyl-acetylyinino)-3-cephem-4-carbonsäure,
unter Hochvakuum getrocknet; DUnnschichtchromatogramm
309883/1Uli
(Silikagel): Rf ^ 0,10-0,20 (System: n-Butanol/Essigsa'ure/Wasser
67:10:23).
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, das Malonsäure-N-phenyl-halbamid als acylierendes Ausgangsmaterial,
so erhält man die 3-Methoxy-7p-(a-phenylaminocarbonyl-acetylamino)
-B-cephem-^-carbonsMure, die im Dünnschicht-(
chromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsa'ure/Wasser
67:10;23) einen Rf-Wert von 0,30 aufweist; ültraviolettabsorptionsspektrura
(in Aethanol): λ bei 241 mu und 266 mu; *
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65,u.
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Methoxyessigsäurechlorid
als acylierendes AusgangsmateriaT, so erhalt man die 3-Methoxy-7p-methoxyacetylamino-t3-cephem-4-carbonsaure,
die im DUnnschichtchroraatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser
60:20:6:11) einen Rf-Wer von 0,30 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum (in Minerallö):
charakteristische Bande bei 5,64u.
309883/1424
Verwendet man im Beispiel 41, Variante'C, das 4-Methylphenylthio-essigsäurechlorid
als acylierendes Ausgangsmuterial, so erhalt man die 3-Methoxy-7ß-(α-4-methylphenylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) einen Rf-Wert
von 0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): ^ bei 264 mu; Infrarotabsorptionsspektru.t (in Mineralöl):
charakteristische Bande bei 5,63^u.
Λ . Beispiel 57:
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die
Benzoylessigsäure als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 7p-Benzoylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'αre,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/
Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,40 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem
Aethanol): ^ = 267 mu; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das 3-Chlorpropion
säurechlorid als acylierendes Ausgangsmatefial, so erhalt
309883/1424
man die 7ß-(3-Chlorpropionylamino)^-methoxy-S-cephcm^-carbonsäure,
die im ÜUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,30
aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): λ bei 265 mu; Infrarotabsorptiousspektrum
(in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5
Verwendet, man im Beispiel 41, Variante C, das Chloressigsäurechlorid
als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-Chloracetylamino-3-me.thoxy-3-cephem-4-carbonsä"ure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanυ\f
Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,50
aufx^eist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem
Aethanoi): \ "bei 266 iroa; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65;j.
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das 2-Propencarbonsäurechlorid
als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-(3-Butenoyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/
309883/ 1 U2U
-.ils\i_-.
Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,65
aufweist.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die
Methylthiooessigsäure. als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 3-Methoxy-7ß-(α-methylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschiehtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasscr
38:24:8:30) einen Rf-Wert von 0,60 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol): /i bei
max
266 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakterist:
sehe Bande bei 5,7p.
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Bis-methoxycarbonyl-essigsäurechlorid
als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhält man die 7ß-\Bis-methoxycarbonyl-acetylamino)-3-.methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigs'äure/Wasser 38:24:8:30)
einen Rf-Wert von 0,45 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):
^ bei 268 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in
309883/ U24
Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64>i.
Das als acylierendes Mittel verwendete Bis-methoxycarbonyl-essigsäurechlorid
wird durch Reaktkon des Natriumsalzes des Malonsäuredimethylesters in Tetrahydrofüren mit
Phosgen bei -10° hergestellt.
Verwendet man im Beispiel 41, Variante C, das Dibromessigsäurechlorid
als acylierendes Ausgangsmaterial, so erhalt man die 7ß-Dibromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä"ure, die
im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/
Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) einen Rf-Wert von 0,3 bis 0,4
aufweist; Ultraviolettabsorptionespektrum (in 0,1-molarer
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): X bei 264 nui;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63^i.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das Pivalinsäurechlorid als Acylierungsmittel, so erhält man
die 3-Methoxy-7p-pivalylamino-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf ~~Ό,5-Ο,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser
38:24:8:3(|; Ultraviolettab
309883/U2A
Sorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): \ ^^
265 rau; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66μ.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das α-Azido-cc-phenyl-essigsäurechlorid als Acylierungsmittel, so
erhält man die 7ß- (ct-Azido-a-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsaure,
DUnnschichtchromatograirjp. (Silikagel):
Rf -^ 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsa'ure/Wasser
38:24:8:3o); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem
wässrigem Aethanol) : )\ ^^ 267 mu; Infrarotabsorptionsspektrtun
(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,66μ und 5,65#u.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das
ct-OjO-Dimethylphosphono-ct-phenyl-essigsäurechlorid als Acylierungsmittel,
so erhält man die 7ß-a-0}0~Dimethyl-phosphonoa-phenyl-acetylamino)-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure,
DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf^- 0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem Aethanol): Λ "^ 266 rau; Infrarotabsorp-
ITi a χ '
309883/U24
tionsSpektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,6(ju(
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das
S-Methyl-S-phenyl-ß-isoxazolcarbonsäurechlorid als Acylierungs
mittel, so erhält man die 3-Methoxy-7ß-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,
Dlinnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf -^ 0,3-0,4 (System: n-Butanol/
Essigsäure/Wasser 67:10:23); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65μ.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das 4-Aminomethyl-phenyl-essigsäurechlorid-hydrochlorid als Acylierungsmittel,
so erhält man nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches, Verrühren des Rückstandes mit einem l:l-Gemisch von
Aceton und Diäthyläther, Filtrieren und gründlichem Nachwaschen die amorphe 7ß-(4-Aminomethylphenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
Dünnschicntchromatogramm (Silikagel): Rf -^0,25-0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): ^
265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl); charakteristi
309883/ U2A
sehe Bande bei 5,68p.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante C, das 2,6-Dimethoxy-benzoesäurechlorid als Acylierungsmittel, so
erhält man die 7ß-(2,6-Dimethoxy-benzoylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf-v 0,50 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:
6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem
Aethanol): λ = 265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in
Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64;a.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die D-α-tert. -Butyloxycarbonyl amino-cc- (3-thienyl) -essigsäure
als Acylierungsmittel, so erhält man den 7ß-[D-a-tert. -Butyl oxycf.rbonylamino-a-(3-thienyl)-acetylamino]
-S-rnethoxy-S-cephem^-
carbonsäure-diphenylmethylester; DUnnschichtchromatogramm
(SiTikagel): Rf ^ 0,3-0,4 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol) : 238 mu und 276 muj den man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure
und Anisol, gefolgt vom Einstellen des pH-Wertes einer wässrigen Lösung des so erhältlichen Trifluoressigsäureadditionssalzes
der 7ß- [D-oc-Amino-cc- (3-t'hienyl) -acetylamino] -S-ra
30988 3 /-U2A
4-carbonsaure auf etwa 5 in die freie 7ß-[D-K-Amino-a-(3-thienyl)·
acetylamino] -3~inethoxy-3-Acepheffi~4-carbonsa'ure überführt, BünnschiGhtehroiBatogransn
(Silikagel): Rf ^-0,2-0,3 (System:
n-Butänol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 0,l*n. Salzsäure): λ a ~ 235 mu und 270 tau.
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 41, Variante A, die
D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-et-(2-furyl)-essigsäure
als Acyliertmgsmittel, so erhält man den 7ß-[D-cc-tert. -Eutyloxycarbonylaaiino-a-(2-furyl)-acetylamino}-3-raethoxy-3-cephem-4-carbonsäure^-diphenylroethylester;
Dünnschichtehrotnatogransn (Silikagel): Rf -^0,35 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-ige» wässfigem Aethanol): λ -^
265 mu; den Hian dureh Behandeln mit Trifluoressigsäure und Ani*
sol, gefolgt voö Einstellen des pH-Wertes einer wässrigen
Lösung des so erhaltlichen Trifluoressigsäureadditionssaiaes
der 7ß-[D~a-Amino-a~(2-furyl)-acetylaminö}-3-methoxy-3-cephein-4-carbonsSure
auf etwa 5 in die freie 7ß-[D-a-Atnino-a-(2-furyl)-acetylamino}-3-ißethoxy-3-cephetö-4-carbonsäure
überführt, DUnnschichtchromatograrant
(Silikagel): Rf -w 0,25 (System: n-Butanol/
Essigsäure/tiasser 67:10:23); ültraviolettabsorptionsspektrum (in
) X
309883/U24
0,1-n Salzsaure): λ r^j 265 mu.
* ' max r
Der pH-Wert einer Losung von 0,092 g 7ß-Aniino-3-metboxy-3-ccphcrr.-4-carbonsäure
in 2 ml Aceton, 0,8 ml Wasser und 1,2 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung wird
durch weitere Zugabe von Dikaliumhydrogenphosphat auf 7,5 gestellt, das Gemisch auf 0° abgekühlt und mit 0,142 g des inneren
Anhydrids der O-Carboxyl-D-mandelsäure unter Kontrolle des
pH-Wertes versetzt. Nach 30-minütigem Reagierenlassen bei 0° wird der Aceton unter vermindertem Druck entfernt, die wässrige
Lösung wird mit Essigsäureäthylester überschichtet: und mit 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von "etwa 2.5
angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäüreäthylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel
chromatographiert; die überschüssige Mandelsäure wird mit
Methylenchlorid, enthaltend 10-15% Essigsäuremethylester ausgewaschen und die 7ß-(D-a-Hydroxy-cc-phenyl-acetylamino)-3-rnethoxy-3-cephem-4-carbonsäure
mit Methylenchlorid, enthaltend 20-30%
3 0 9883/14 24
Essigsh'uremethylcsterj eluiert. Die dUnnschichtchromatographiscli
einheitliche Verbindung wird aus Dioxan lyophilisiert, Dtinnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf -^ 0,35 (System: n-Butanol/
Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30), Ultraviolettabsorptionssρektrum
(in 95%-igem wässrigem Aethanol) : \ ^n-, 265 mu;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66p.
Beispiel 73:
Man stellt den pH-Wert eines Gemisches von 0,184 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsa'ure
in 4 ml Aceton, 1,6 ml Wasser und 2,4 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliurnhydrogenphosphatlösung
durch weitere Zugabe von Dikaliumhydrogenphos-,phat auf 7,5 ein, kUhlt auf 0° ab und versetzt unter Beibehaltung
des pH-Wertes mit 0,135 g des inneren Anhydrids der l-N-Carboxyla.mino-cyclohexancarbonsäure. Man lässt 30
Minuten bei 0° reagieren, entfernt den Aceton unter vermindertem Druck, Uberschichtet das Gemisch mit Essigsäureäthylester
und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf 2. Die organische Phase
wird abgetrennt; die wässrige Phase, wird mit Essigsäureäthylester
nachgewaschen i dann mit einer;2Θ%-igen Lösung von
3 0 9 8 S 3 / 1 A ? U
Triäthylamln in Methanol auf pH -~ 4,5 gestellt und mit einem
l:l-Gemisch von Aceton und Di'dthyläther verdünnt. Der Niederschlag
wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergibt das innere Salz der 7p-(1-Amino-cyclohexyl-carbonylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
in amorpher Form, DUnnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf ^ 0,2-0,25 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum
(in 0,1-n. Salzsäure): )i ^, 264 mu; Infrarotabsorptions-Spektrum
(in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,56p.
Ein Gemisch von 0,180 g 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsciure
(Beispiel 43), 0,066 g 4-Mercapto-pyridin und 0,057 g Diisopropyl-äthyl-amin in 5 ml Dimethylformamid lässt
man während 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man dampft ein, verrührt den Rückstand mit einem l:l-Gemisch von Aceton
und Diäthyläther, filtriert und wäscht gründlich nach. Die in amorpher Form erhältliche 3-Methoxy-7ß-(4-pyridylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure
zeigt im DUnnschichtchromatograiraii
(Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:
30) einen Rf-Wert von 0,25-0,30; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,
309883/U24
-VHs-
Ein Gemisch von 0,140 g (0,4 mMol) 7ß-Bromacetyl-amino-3-methoxy·
3-cephem-4-carbons3ure (Beispiel 43) in 0,5 ml Methanol und
0,047 g (0,5 mMol) 4-Amino-pyridin wird in Gegenwart von 0,048 g (0,5mMol) Diisop-ropyl-äthyl-amin bei 40° bis zur
beendigten Reaktion (Kontrolle mittels Dlinnschichtchromato- ' graphie) umgesetzt. Man dampft ein, verrührt den Rückstand
mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert und wäscht gründlich nach. Die in amorpher Form erhältliche
7ß-(a-4-Amino-pyridinium-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
die als inneres Salz erhalten wird, zeigt einen Rf-Wert von 0,20-0,3 im DUnnschichtchromatograiran (Silikagel;
System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische
Bande bei 5,65u.
Eine Lösung von der nach dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren
erhältlichen 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephera-4-carbonsäure
(etwa 0,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid wird mit
309883/U2A
0,0126 g (0,18 mMol) Tetrazo! in 0,3 ml Dimethylformamid versetz;
und während 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Man arbeitet nach dem im Beispiel 41 beschriebenen Verfahren
auf und erhält so die 3-Methoxy-7ß-(l-tetrazolyl-acetylarnino)-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel;
System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30)
einen Rf-Wert von 0,35-0,45 aufweist.
Beispiel 77:
Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
(etwa 0,15 mMol) in 0,3 ml einer Lösung von 17,3 ml Diisopropyl-äthyl-amin in 100 ml Methylenchlorid mit 0,0205 g
(0,18 mMol) 2-Mercaptü-l-methyl-imidazol in 0,3 ml Dimethyl-,
formamid nach dem im Beispiel 76 beschriebenen Verfahren um, wobei man wahrend 7 Stunden bei 20° reagieren lässt, so erhält
man die 3-Methoxy-7ß-(l-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,
die im DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen
Rf-Wert von 0,3-0,4 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum
309883/1424
fin Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66p.
Setzt man eine Lösung der nach dem im Beispiel 4 3 beschriebenen Verfahren erhältlichen 7ß-Bromacetylamino ~-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure
(etwa 0,15 iriMol) in 0,3 ml einer Lösung von
17,3 ml Diisopropyl-äthyl-arnin in 100 ml Methylenchlorid
mit 0,018 g (0,18 mMol) 3-Mercapto-l,2,4-triazol nach dem Im
Beispiel 76 beschriebenen Verfahren um, wobei man während 7 Stunden bei 20° reagieren lässt, so erhält man die 3-Kethoxy-7ß-(l,2,4-triazol-3-ylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,
die im Dlinnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/
Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen Rf-Wert von
0,3-0,4 aufweist.
Eine bei.30° hergestellte Lösung der nach dem im Beispiel 43
beschriebenen Verfahren hergestellten, 7ß-Bromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
(etwa 0,15 mMol) in 10 ml Aethanol und 0,3 ml Wasser wird mit einer Lösung von 0,03 g
Natriumazid in 0,5 ml Wasser versetzt. Man rührt während 15
30988.3 / U 2 4
Stunden bei Raumtemperatur und unter Licht ausschluss und arbeiter:
das Reaktionsgemisch nach dem im Beispiel 41 beschriebenen Verfahren auf. Man erhält so die yß-Azidoacetylamino-S-methoxy-S-cephem-4-carbonsäure,
die im Dünnschichtchromatosramin (Silikagel ;
System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30) einen
Rf-Wert von 0,40 aufweist; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): X bei 264 mu; Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,65u und 5,64u..
Ein Gemisch von 1,0 g 7ß-(D-α-Amino-α-phenyl-acetylamin^-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure
in 10 ml Aceton wird mit O58 ml Triethylamin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Zimmertemperatur,
filtriert und dampft das Filtrat dann ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, der pH-Wert wird mittels
2-n. Salzsäure auf 2,5 gestellt und der Niederschlag dann filtriert und getrocknet. Die als farbloses Produkt erhältliche
7p-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l,3-diaza-l-cyclopentyii-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
zeigt im Dünnschichtchromatograima
(Silikagel) einen Rf-Wert von 0,40 (System: n-Butanol/Pyridin/
Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).
309883/1424
Eine Suspension von 0,100 g 7ß-(D-a-Amino-oc-phenyl-acetylamino)-3-methcxy-3-cephem-4-carbonScIure
in 5 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,0364 g Triathylamin versetzt und, während
10 Minuten gerührt; dabei geht das meiste Material in Lösung. Man kühlt auf -5° und gibt portionenweise insgesamt 0,0652 g
des Triäthylamin-Schwefeltrioxyd-Komplexes (F. 89-90°) zu.
Man rührt wahrend 5 Minuten bei 0° und wahrend zwei Stunden bei
20°. Die Lösung wird mit 0.9 mMol Natrium-a-athyl-hexanoat behandelt
und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Nach Waschen mit Methylenchlorid und Diäthyiather wird der pulverförmige
Niederschlag, enthaltend das Dinatriumsalz* der 3-Methoxy-7ß-(D-cx-sulfoamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsaure,
unter Hochvakuum getrocknet; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf β 0,10 (System: n-Butanol/Essigsaure/Wasser 71,5:7,5:21);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): )[ - 267 mu.
Zu einer gekühlten Lösung von 0,100 g 4-Guanylsemicarbaziddihydrochlorid
in 0,6 ml Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 0,037 g Natriumnitrit in 0,4 ml Wasser, rührt wahrend
10 Minuten bei 0° weiter und tropft sie dann bei 0° zu einer mit
309883/1424
Triäthylamin auf pH 7,5 gestellten Lösung von 0,186 g 7ß-(D-a-Amino-a-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
in 4 ml Wasser. Man rlihrt während einer Stunde bei 0°, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält so die rohe 7ß-[D-a-(3-Guanyl-ureido)-oc-phenylacetylamino]
-S-methoxy^-cephem^-carbonsäure, die im
DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf): Rf ^0,20-0,30 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23);
Ultraviolettabsorptionsspekti-um (in 95%-igem wässrigem Aethanol)
λ - 265 mu.
'■ max· '
'■ max· '
Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g der 3-Methoxyyp-phenylacetylamino-S-cephem-^rcarbonsäure
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial) 3-Methoxy-7ß-phenylacetyl-
amino-3-cephem-4-carbonsäure 0,5 g
Mannit 0,05 g
Eine sterile wässrige Lösung der 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure
und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder.5 ml-Vials der
Gefriertrocknung unterwofen und die Ampullen bzw. Vials ver-
309883/1424
schlossen und geprüft. '
Beispiel. 8.4:
Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes
der 3-Methoxy-7ß- (D-cc-phenylglycyl -amino) -S-cephem^-carbonT
säure werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung ( für 1 Ampulle oder Vial)
Inneres Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phcnylglycyl-araino)-3-cephem-4-carbonsäure
0,5 g
Mannit 0,05 g
Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglyeyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure
und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen
oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.
Kapseln, enthaltend 0,25 g des inneren Salzes der 3-Methoxy-7ß-(D-ec-phenyl-glycylamino)
-3-cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt;
309883/1424
Zusammensetzung (für 4000 Kapseln):
Inneres Salz der 3-Methoxy-7ß- (D-oc-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure.
250.000 g
Maisstarke 50.000 g
Polyvinylpyrrolidon 15.000 g
Magnesiumstearat 5.000 g
Aethanol - q.s.
Das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure
und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50 g Aethanol
befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedrückt und bei 45° getrocknet.
Das trockene Granulat wird durch ein Sieb'mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt.
Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grb'sse 0 abgefüllt.
Beispiel 86:
Man versetzt 256,3 g 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonyl
amino- cc-phenyl-ace tylamino)- 3-cephem-4-carbons äurediphenylmethylester
mit einem Gemisch von 250 ml Anisol in 1200 ml Methylenchlorid und behandelt bei 0° mit 1200 ml,
309883/1 Ulk
auf 0° vorgekUhlter Trifluoressigsäure. Man lässt während
30 Minuten bei 0° stehen und verdünnt das Reaktionsgemisch
•innerhalb von 15 Minuten mit 12000 ml eines auf 0° abgekühlten
l:l-Gemisches von DiäthyHither und Petroläther. Das ausgefällte
Trifluoressigsäuresalz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenyl~
glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet
und in 1900 ml Wasser gelöst. Zur Entfernung der gelblichgefärbten Verunreinigungen wäscht man mit 900 ml Essigsäureäthylester;
die organische Waschflüssigkeit wird verworfen und die wässrige Lösung (pH -^ 1,5) wird mit einer 20%-igen
Lösung von Triethylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt. Das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure
kristallisiert als Dihydrat in Form von farblosen Prismen aus und wird nach Versetzen mit 1800 ml
Aceton und 2-stündigeai Rühren bei 0° abfiltriert, F. 175-177°
20
(mit'Zersetzung); [α] = + 138° + 1° (c=l in 0,1-n. Salzsäure);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung):
^ = 265 mu ( c = 6500); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl): Banden bei 2,72p, 2,87p, 3,14p, 3,65p, 5,68p, 5,9Oy, 6518u, 6,27p, 6,37u, 6,56u, 6,92p,
309883/U2A
- 203h -
'7,16)1, 7,58u, 7.74u, 7,8Oy, 8,12μ, 8,3Ομ, 8,43y, 8,52μ, 8,65>ι,
8,95;!, 9,3Ou, 9,55μ, 9,7Ou, 10,02^, 10,38)1, 10,77p, ll,7Öy,
12,01μ, 12,15p, 12,48p, 12,60μ, 12.87μ, 13,45μ und 14,3Oy;
Mikroanalyse (C1fiH 0 N„S · 2H2O; Molekulargewicht:
399,42): berechnet: C 48,11%, H 5,30%, N 10,52% und S 8,03%;
gefunden: C 47,86%, H 5,27%, N 10,47% und S 8,00%.
309883/U24
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von O-substituierten7p-Amino-3-cephem-3-ol~4-carbonsäureverbindungen der Formelb/0 =(IA) ,~~~ 0 -—— R,O=C—R2a Aworin R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, darstellt,b aund R.. fUr Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1 und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R« für Hydroxy οάάτ einen, zusammen mit der Carbonylgruppterung -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R„ für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest oder eine Acylgruppe steht, sowie von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA, und/oder von entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel(IB)O=C"—R309883/1424- 2Θ& -a b
worin R, , R, , R2 und R_ die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cepham-3-onverbindung der Formel(ir)oder ein ent sprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung, oder ein 1-Oxyd einer solchen Verbindung in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -0-R3 in 3-Steilung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(~O)-R? in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder,wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz Oder ein erhaltenes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch309883/ 1 U7Uvon isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt,2. Verfahren nach" Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet,dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R,eine Aminoschutzgruppe R. darstellt, welche flir eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen geschlitzt sein können, R-. Wasserstoff bedeutet, und R~ eine mit -C(=0)-Griippierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende veräf.herte Hydroxygruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen ineiner veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R„ geschlitzt sein können.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,A
dass R„ eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxy-, wie Diphenylmethoxygruppe darstellt.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,A
dass R~ eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, darstellt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einer dem gegebenenfalls sub-309883/U24- 20? -stituierten Kohlen v/asser stoff rest R„ entsprechenden Diazoverbindung der Formel R~-N„ (III) herstellt.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazoniederalkan, wie Diazomethan, oder ein Phcnyldiazoniederalkan, wie 1-Phenyldiazoniederalkan, z.B. Phenyldiazoniethan oder Diphcnyldiazoniethan, verwendet.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R~ entsprechenden Alkohols der Formel R„-OH (IV) herstellt8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R-,-ΟΗ mit starken anorganischer! oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-oder Jodwasserstoffsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einem Silbersalz verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R~*-OH mit starken309883/U2Aanorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, v:ie Chlorwasserstoff-, Brorewasser-stoff-oder Jodwasserstoffsäure, oder ■ ~ ISchwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einem Silbersalz oder einem Alkalimetallhydrogencarbonat verwendet.10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Alkoholen der Formel R~-OH mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Halogenschwefelsäure, wie Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie einem Silbersalz, einem Alkalimetallhydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie einem, üblicherweise sterisch gehinderten Triniederalkylamin, verwendet.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formeln mit einer, am gleichen Kohlen-BAO ORIGINAL309883/U2i- 2m -stoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel 11.,-O-(V) enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines sauren Mittels herstellt.12.. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass rann ein j^crn-Niederalkyloxy--nlederalkan, z.B. 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenv/art einer starken organischen SuI-fonsäure oder einen OrthoaiTicisensaureniederalkylester in Gegenwart einer starken Mineralsäure verwendet.13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläthcr durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Tri-R~-Oxoniumsalz der Formel (R„)-0©A^ (VI), worin A^ das Anion einer Säure bedeutet, herstellt.14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triniederalkyl-oxoniumsalz,_ insbesondere ein entsprechendes Tetrafluorborat verwendet..15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Triniederalkyl-oxoniumsalz, insbesondere ein entsprechendes Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Hexafluorantimonat oder Hexachlorantimonat verwendet.BAD ORIGINAL3098 8 3/1 A2ü16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoliither durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem Di-R.-.O-Carbeniunisalz der Formel (R-O) 'CIlO A©(vil) oder einem Di-R„-Haloniurcsalz der Formel (R )2Hal® Aö, (VIII)·, worin JP das Anion einer Säure lind HaI^ ein Halonium-, wie Brorv.oniumion bedeuten, herstellt.17. Vei-fahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Diniederalkoxycarb^nium-oder Diniederalkylhaloniui.;-salze, insbesondere entsprechende Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren,wie entsprechende Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonr'te verwendet.18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Enoläther durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einer 3-substituierten 1-R^- Triazenverbindung; (IX) herstellt.19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Aryl-l-niederalkyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazen oder ein 3-Afyl-l-phenylniederalkyl-triazen, worin Aryl vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, wie einen Niederalkylphenylrest darstellt, verwendet.BAD ORIGINAL 309883/U24- 244 -20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man EnoJester durch Behandeln des Ausgangsmaterials der Formel II mit einer- dem Acylrcst R^ entsprechenden Carbonsäure der Formel R--OH (X) oder einem reaktionsfähigen Säurederivat davon herstellt.21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Säurederivat einer Säure der Formel R--0H (X) ein Anhydrid, wie ein entsprechendes Halogenid, z.B. Fluorid oder Chlorid, oder ein Pseudohalogenid, oder einen aktivierten Ester, v.Tcnn notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, verwendet.22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenena b
Verbindung, worin R-, oder R1 eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogtnids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoä'thers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.23. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18 und19, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Ver-a b
bindung, worin R, oder R, eine Acylgruppe bedeutet, eineBAD ORIGINAL 309883/1424USgeeignete Acy]gruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogeniu bildenden'Mittel , Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einen Alkohol und Spalten des gebildeten Iinlnoa'thers, abspaltet xind durch Wasserstoff ersetzt.24. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 15-17,dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung,a b
worin R. oder R, eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildcnden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoa'thers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12 und 20-22, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schlitzt, z.B. acyliert.26. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18, und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man ir· einer erhaltenen Verbindung "eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.27. Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 15-17 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.BAD ORIGINAL309883/1Λ2Λ- 2*3 -28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmcn an der Fraktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemass erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, freigesetzt werden.29. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18, 19, 22 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemass erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind un'd jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, freigesetzt werden.30. Verfahren nacheinem der Ansprüche 10, 15-17, 24 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass im erfindungsgemässen Verfahren oder in den gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmas snahmen an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemass erhältlichen Verbindungen vorübergehend geschützt sind und309883/U2A .jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwUnscht, freigesetzt werden.31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.32. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13,14, 18, 19,229 26 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zv/ischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.33. > Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 15-17, 24, 27 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfaurensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe.abbricht.34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.309883/1424- 2iS -35. Verfahren nach einem der Ansprüche 9, 13, 14, 18, 19, 22, 26, 29 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet. >36. Verfahren nach einem der Ansürüche 10, 15-17, 24 , 27, 30 und 33, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.37. Verfahrennach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-CepheiT.-verbindungen der Formel IA gemä'ss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon,ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemä'ss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, v/orin R1 Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbons'äureverbindung enthaltenen Acylrest darstellt, R. für Wasserstoff steht, R? Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist, und R„ Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylnieder-309883/U24- 2*6 -alkyl, Niedoralkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt.38. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass niazi 3-Cephcmverbindungen der Formel ΙΛ gema'ss Anspruch oder 1-Oxyde davon,ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gem'a'ss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildendcn Gruppen herstellt, worin R1, R. und R~ die im Anspruch 37 gegebenen Bedeutungen haben, und R„ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin R„ die im Anspruch 37 und R„ die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R1 und R1 zusammen einen in 2-Steilung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen.39. Verfahren, nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden GruppenBAD ORIGiNAL- ·. ■ ,~vf309883/14 2-4a b
herstellt, worin R1, R1 und R„ die im Anspruch 37 gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin R„ die im Anspruch 37 und R die obena b gegebenen Bedeutungen haben, und R. und R- zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in 4-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxö-3-aza-l,4-butylenrest darstellen.40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephernv erb indungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit sal-zbildenden Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von öß-Amino-penam-S-carbonsaure- oder 7ß-Amino-3-cephem--4-carbonsciureverbindungen enthaltenen Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carborisäure- oder 7ß-Amino-3-cephern-4-carbonsäure~verbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R, ftir Wasserstoff steht, R„ Hydroxy, Kiederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-PhenyInleder-OWGlNAL INSPECTED309883/1424- 2*θ -alkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, Nieder alkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R~ Niederalkyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Benzoyl darstellt.41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungcn der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cepheinverbindungen der Formel IB genuiss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,a bworin R1, R1, R9 und R die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R„ und R~ die irn Anspruch 40 gegebe-a bnen Bedeutungen haben und R und IL zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthalt.42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23 t 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephem-verbindungen der Formel IB. gem&ss Anspruch 1, ferner Salze von solchen309883/U24Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R1, R1 und R_ die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Bcnzoyl darstellt, oder \:orin R„ die im Ansprucha b 40 und R_ die oben gegebenen Bedeutungen haben und R. und R1J i. J.zusammen für einen, in 2-Steilung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l ,4-butylenr .nst stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls z\-ei Kiederalkylgruppcη enthalt.43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sov.7ie entsprechende 2-Cephem-verbindungen der Formel IB gemitss Anspruch 1, ferner Salze ναι solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen her-a bstellt, worin R1 und R die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben, R,. Hydroxy,Niederalkoxy, 2-IIalogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, oc-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R„ Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy- . ^ \309883/U24carbonyl oder Benzoyl darstellt, oder worin R? und R„ diea b oben gegebenen Bedeutungen haben, und R1 und R1 zusammen für einen,in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA g emits s Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephenverbindungen der Formel IB gemiiss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R1, R„ und R_ die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben, und R- fUr Wasserstoff oder eine Gruppe der FormelT I . D■ R Wf>teht/ vjorin η für 0 steht υηά R vrassorstoff oder einen coce·substituierten cycloai.iphatischen o^er aromatischen Kohlcn'.v-asserstoffrest, oclor einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rost, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionoll iib'jcjv.'nndelte, .z.B. ver-nwi©i ανβ309883/142Aesterte oder vcräthertc Hydroxy- cd er Kercaptogruppe, odor eine gegebenenfalls substituierte /aiinogruppe bedeutet, oder vorin η für 1 steht, R" Wasser steif oder einen gegeber.onfalls substituierten aliphatischen, eyelcaliphatisehen, cycloaliphatisch-aDiphatischen, aromatischen oder eiraliphatischen ^hlcnwasserstof frest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-^ Ii-phati seilen -Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen" Charakter und/oder ein quaternares Stickstoffatom aufweist, eine geoebonenfalls funktioncll abgewandelte, vorzugsweise vcrätherte oder veresterte hydroxy- oder Kerc.-aptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine hcy!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Ar.iincgrupoe oder eine /vxiclorXT TD Xdarstellt, und jeder der Jiesto R ' und R'"" V7as-T «erstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, U einen gegebencnfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatisch en , cyclcaliphatisch-aliphatischcn, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, RXI eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterteORIGINAL 309883/1£24oder verSthcrte.Hydroxy-*oder Mcrcaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Antinogruppe, eine gegebenenfalls fop):- tionell -abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-ir.ono- oder O-di.substituierte Phosphoncgrucpc eine Azidogruppe oder ein Halogenatoin bedeutet, und K für Yiasserstoff steht, oder worin η für 1 stellt, jeder der Reste"l II *
R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise ver-Stherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenen-• falls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,ITT
und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht,R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, eyeloaliphatischen, cycloaliphatische-.aliphatischen, aro;aatischen oder araliphatischen Kohlenwasscr-II IITStoffrest bedeutet und R und R " zusainrncn einen gegebenenfalls sub.stituicrten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen,. cycloaliphatisch-aliphaticchcn oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worinI ' ■η für 1 steht, und R einen*gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischon Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen-BAD OBiQINAL309883/1424- 2*3 -II
Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituier-ten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohler.wasserstGfirrest und R* Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substi tuierten alijjh.itischen, cycloaliphatische^, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten.45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28,-29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cepheinverbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1,ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R , R2 und R- die im Anspruch 40 und R. die im Anspruch 44 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R9 und R„ die im Anspruch 40 gegebenen Bedeutungen haben und R1 und R aisammen für einen, in 2-Steilung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehender in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA. gemäss Anspruch 1) oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephem-Verbindungen der FormelIB gemäss Anspruch 1,309883/1424BAD ORIGINALferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R- und R~ die im Anspruch 40, R-,PLdie im Anspruch 42 und R,- die im Anspruch 44 gegebenen Bedeutungen haben,oder worin R» die im Anspruch 40 und R die ima bAnspruch 42 gegebenen Bedeutungen haben und R, und R1 zusam-i LLmen für einen, in 2-Stellvmg gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephemverbindungen der Formel IA gema'ss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie entsprechende 2-Cephemverbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin K, die. im Anspruch 40, R? und R die im Anspruch 43 und R1 die im Anspruch 44 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R~ und R die im Anspruch 43 gegebenen Bedeutungen haben und R, und R zusammen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält.48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31 und 34» dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-309883/ 1 424233U33oder 2-Cephemverbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbil-.denden Gruppen herstellt, worin R, Wasserstoff bedeutet, R1 Wasserstoff, eine Acylgruppc der Formelworin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder a2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschlitzt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn tp 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder Ο,Ο'-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, R~ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R„ Niederalkyl oder Niederalkanoyl darstellt.49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet,OWGINAL INSPECTS>309883/U2A2331^33dass man 3-Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R1, R„ und R„ die im Anspruch 48 gegebenen Bedeutungen haben, und R, Wass.erstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 48, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl,. Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschlitzt sein können, und X, m und R, die im Anspruch 48 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-earboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind.50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 1, sowie deren 1-Oxyde, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 1 oder Salze.von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt,b aworin R1 die im Anspruch 48 gegebene Bedeutung hat, R- Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 48, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder309883/1424- 2&Ψ -1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, wobei in solchen Resten Ilydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschlitzt sein können, und X, tn und R, die im Anspruch 48 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind, R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-nicderalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R„ Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl oder Niederalkanoyl darstellt.51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephern-Verbindungen der Formel IA gemä'ss Anspruch 1, sowie deren 1-Oxyde, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formol IB gemäss Anspruch 1, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppena b
herstellt, worin R-. , R,, R, , X und τη die im Anspruch 48, und Ra und R„ die im Anspruch 50. gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt.52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss309883/1 424Anspruch! oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R. Wasserstoff, den Acylrest der Formel B geinäss Anspruch 48, worin R Phenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, R, Wasserstoff, oder ,wenn in 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R1 Wasserstoff bedeutet, R» Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niedcralkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R„ Niederalkyl darstellt.53. Verfahren nacheinem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekenn- ■ zeichnet,1 dass man die im Anspruch 52 beschriebenen Verbindungen.herstellt.54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25,26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- oder 2-Cephem-Verbindungen der Formel IA bzw. IB gemäss Anspruch 1 oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 48, worin R Phenyl,309883/U24- aw* -4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X3 m und R, die im Anspruch 52 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Annm>-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R Wasserstoff bedeutet, R Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertcs Niederalkoxy, gegeb en en fall s Nied eralkoxy- sub s ti tui er t es D ipl) enylir.ethoxy , oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R, Kiederalkyl, Niederalkenyl oder Phenylnxcderalkyl darstellt.55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 54 beschriebenen Verbindungen herstellt.56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, IS, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß- (D-cc-Amino-cc-R -acetylaniino)-3-nieder-alkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R für Phenyl, 4-Hydroxy-etphenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalt, und die inneren Salze davon herstellt.57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-35, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 55 beschriebenenBAD ORIGINAL 309883/1L2l>Verbindungen herstellt.58. Verfahren mich einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Met]ioxy-7p-phenylacctylainino-3-cephem-4-carborisäure oder Salze davon herstellt.59. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25,26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 58 herstellt.60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 58 herstellt.61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs 61 herstellt.63. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs herstellt.BAD ORlQiNAL309883/142464. Verfahren nacl-. einem der Ansprüche 1--8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methoxy-7ß- (D-cx-phenylglycyl-amino) -3-cej)lieri-4-carhoiisauire oder Salze davon herstellt-.65. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 64 herstellt.66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen des Anspruchs 64 herstellt.67. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, 11, 12, 22, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenylglycyl-amino)~3-cepher,i~4-carbonsäure herstellt.68. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs 67 herstellt.69. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung des Anspruchs 67 herstellt.ORIGINAL 309883/1 42470. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32,. 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-n-Butylouy-7ß- (D-α--phenyl -glycylaniino) 3-ceph;'in-4-carhtms'dure oder Salze davon herstellt.71. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen gem'a'ss Anspruch 70 herstellt.72. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Amino--3-methox)'-3-cephem-4-carbonsa'urediphenylmethylcster oder Salze davon herstellt.73. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, 22-24 und 28-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 72 beschriebenen Verbindungen herstellt.74. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die' 7ß- [D-cc-Amino-oc- (2-thienyl)-acetylamino]· 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.75. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 74 beschriebenen Verbindungen herstellt.MAD ORIGINAL309883/ U2476. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7p- [ü-cc-Arnlno-oc- (4-hydroxy-phcnyl) -acetyl amino)-S-methoxy-S-cephem^-carbonsa'ure oder Salze davon herstellt,77. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 76 beschriebenen Verbindungen herstellt.78. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Aethoxy-7p- (D-cc-phenyl-glycylamino)~3-cephem-4-carbonsa*ure oder Salze davon herstellt.79. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 78 beschriebenen Verbindungen herstellt.80. Verfahren nach einem der Anspruchs 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Benzyloxy-7ß-(D-cc-pheftyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsMure oder Salze davon herstellt.81. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36. dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 80 beschrie-BAD ORIGINAL309883/14 2Ubenen Verbindungen herstellt.82. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, 11-14, 18, 19, 22, 2.3, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-[D-ct-Amino-oc-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -S-methoxy^-cephem^-carbonsäure oder Salze davon herstellt.83. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 82 beschriebenen Verbindungen herstellt.84. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, 22-24 und 28-36, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsa"ure oder Salze davon herstellt.85. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 22-36, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valerylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsä'ure-dipnenylmethylester herstellt.86. Das in den Beispielen 1-3 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.87ϊ Das in den Beispielen 4 und 5 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen."A-309883/U2A88. Das in den Beispielen.6-15 beschriebene Verfahren zur Herstellung derirn Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.89. Das in den Beispielen 16-24 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.90. Das in den Beispielen 25-82 und 06 beschriebene Vcn. fahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindung ._.;.91. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-8, 11, 12, 20-22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 44, 48, 52, 58, 61, 64 und 86 herstellbaren Verbindungen.92. ■ Die nach dem Verfahren der Ansprüche 67 und 87 herstellbaren Verbindungen.93. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-9, 11-14, 18-23, 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 38, 41, 45, 49, 53, 59, 62, 65, 68, 70, 72, 74, 76 und 88 herstellbaren Verbindungen.94. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 42, 46, 50, 54, 56, 78, 80, 82 und 89 herstellbaren Verbindungen.95. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-36, 39, 43, 47, 51, 55, 57, 60, 63, 66, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83-85 und 90 herstellbaren Verbindungen.BAD309883/U2A96. O-Substituiertc 7ß'-Amino-3-ccphem-3-ol-4-carb:)nsä'ure· Verbindungen der Formel(IA) ,a Avorin R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1 darstellt, und R- flir VJasserstoff oder cine Acylgruppe Ac steht, oder R1 und R» zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R^ für Hydroxy oder einen, Eusainr.cn mit der Carbonylgruppf.erung -CC=O)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R„ für einen gegebenenfalls substituierten Ko hlenwasserstoffrost oder eine Acylgruppe steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften«97. 1-Oxyde von der im Anspruch 96 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.98. O-Substituierte 7ß-Amino-2-cephem-3-ol-4a-carbonsSure-Verbindungen der FormelBAO QRISlNAL309883/142L(IB)a bworin R., R-, R„ und R„ die im Anspruch 96 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.99. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch worin R, Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer oß-Amino-penam-S-carbonsa'ure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest darstellt, R.. für Wasserstoff steht, R2 Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist, und R_ Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.100. 1-Oxyde der im Anspruch 99 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbilden-BAO ORIGINAL0083 3/1-' ? L·- ' ■IMden Eigenschaften.101. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,a bworin R,, R-, R„ und R die im Anspruch 99 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.102. 3-Cephetn-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,abworin R^1 R^ und R2 die im Anspruch 99 gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalla substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin 1- die im Anspruch 99 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R-. und IU ausamtnen einen in 2-Steilung vorxugsweis« und in A-Steilung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aaa-l,4-butylenrest darstellen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salxbildenden eigenschaften.103. 1-Oxyde der im Anspruch 102 beschriebenen 3-Cephein-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.104. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,a bworin R, , R,, R2 und R» die im Anspruch 102 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.309883/U24105. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemüss Anspruch 96,a b
worin R1, R1 und R„ die im Anspruch 99 gegebenen Bedeutungen haben, und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl darstellt, oder worin R2 die im Anspruch 99 und R3 die obena b gegebenen Bedeutungen haben, und R. und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise und in Α-Stellung gegebenenfalls substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenreat darstellen^ oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Bigenschalten«106. 1-Oxyde der im Anspruch 105 beschriebenen 3-Oephem-Verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit falzbildenden Eigenschaften.107. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,a bworin R-, R, , R„ und R„ die im Anspruch 105 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.108. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss . Anspruch 96, worin R, Wasserstoff, einen in309883/1A24fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von oß-Amino-penam-ß-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Aeylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbon6ilure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbon6äure-verbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R- für Wasserstoff steht, R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylnicderalkoxy mit: 1--3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituier i: cn Phony !resten, Ni cderalkanoyloxynicLhoxy, Niedcrnlkonycarbonyloxy oder Niecieralkanoyloxy bedeutet, und R^. Nicderalkyl, 1-Phenyliiiederalkyl, Niederalkanoyl oder Benzoyl darstellt, öder SaI^e von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.109. 1-Oxyde der im Anspruch 108 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildcnden Eigenschaften.110. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,a bworin R, r R,, R2 und R^ die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigensehaftea.111. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss An-ab
Spruch 96, v.'orin R , R , R:„ und R„ die im Anspruch 108BAD OWQlNALgegebenen Bedeutungen haben, oder worin R_ und R„ die ima b Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben, und R und R-. zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Ι-Όχο-3-aza-l,4-buty]enrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Nicderalkylengruppcn enthält, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.112. ]-Oxyde der im Anspruch 111 beschriebenen 3-Cephcni·- Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.113. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemä'ss Anspruch 98, worin R,, R,, R„ und R die im Anspruch 111 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.114. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,a bworin R^, R1 und R2 die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben und R~ Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Nieder· alkanoyl oder Benzoyl darstellt, oder worin R„ die im Ansprucha b 108 und R-j die oben gegebenen Bedeutungen haben und Rn und R, zusammen für einen, in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-Oxo-S-aza-l^-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält, oder Salze von solchen Verbindungen nie salzbilcc-noer.309883/1424 BAD OFUiSINALEigenschaften.115. 1-Oxyde der im Anspruch 114 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oderSalze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.116. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB genoss Anspruch 9£. worin R,, R,, R2 und R„ die im Anspruch 114 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.117. 3-Cephem- Verb indungen der Formel IA genicfss Anspruch 96,abworin R1 und R- die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben, R? Hydroxy,Niederalkoxy, 2-Halogcnniedcralkoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Niederalkanoyloxymethoxy, cc-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und R-Niederalkyl, Niederalkenyl, 1-Phenylniederalkyl, Niederalkanpyl, Niederalkoxycarbonyl oder Benzoyl darstellt, oder worin R~ unda bR» die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R, und R, zusammen für einen in 2-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten l-0xo-3-aza-l,47butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält,. ■·. --as 30988 3/ 1424- 2*3 -oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.118. l-Oxyde der im Anspruch 117 beschriebenen 3-Ceplic'ii-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden. Eigenschaften.119. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gernäss Anspiuch 98, worin R,, R,, R„ und R die im Anspruch 117 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.120. 3-Cephem-Verb indungen der Formel IA gemäss Anspruch 96, worin R-, R? und R~ die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben und R. für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formelsteht, viorin η für O steht und R Wasserstoff oder einen ccc-cbenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenv;asserstoffrest, oder einen gegebenejifalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Chara?iters, eine funktionell abgewandelte, z.B. ver-BAD ORIGINAL 309883/U24- %t*k -esterte oder vernthorte Hydroxy- cder J-iereaptogruppe, odor ei gegebenenfalls .substituierte 7\i.iinogruppe bedeutet, oder v.'orin η für 1 steht, R W α.ο se rs to if oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatisch-aliphatischen., aromatischen oder araliphatischen Kohlonwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls * substituierten heterocyclischen oder neterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorjuigsveiso aro:natisciien Character und/oder ein quaternHres Stic): stoff atom aufv.'eist, eine gegebenenfalls funktionell abjiov/andelte, vorxugsv/eise vcriitherte oder veresterte Uydroy.y-- oder Morcaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine 7icy!gruppe, eine yegeboncnfalls substituierte ftrnincgruppe oder eine Axido-gruppe darstellt t und jeder der Reste nJ1 und R1 Viasnerstoff bedeutet, oder vorin η für 1 steht, U1 einen ge-gebencnfalls substituierten aliphatischen, cycloalipha-•tischen, teycloaliphatisch-aliph&tischcn, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv.'asserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder hcterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufv.'eist, R11 eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. ..veresterteBAD OFUÖINAL 309883/U24oder veräthcrte .Hydroxy-' oder Mcreaptogruppc, cine gegebenenfalls substituierte Aininogruppe, eine gegebenenfalls fun/:- tionel3. abgehandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-raono- oder 0-disubstituierte PhosphoncgruopoIII ei.ne 7\?-idogruppe oder ein Halogenated bedeutet, und R ' für Y7asserstoff stellt, oder v.'orin Ii für 1 stellt, jeder der H es te R und \\ eine funktionell abgewandelte, . vorzugsweise ver-citherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenen-• falls funktionell abgev/andelte Carboxylgruppe bedeutet,III
und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R VJasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten al5-X:>ha ti sehen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatische--ali~ pliatischen, aromatischen oder aralix^!iatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R ' " und R ' xusamrnen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung iui't dein Kolilenstoffatoiii verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen,.cycloaliphatisch-aliphatischcn oder araliphatisclien Kohlenv.-asserstoffrest darstellen, oder worinη für 1 steht, und R" einen" gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-alifihatischen liest, v;prin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen·BAD ORIGINAL 309883/1424Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituier-ton aliphafischen, cycloaliphatische^, cycloalii>hatisch--iili~ phei tischen, aroraatischen oder araliphatischen Kohlonvassorstof;TTT "rest und R" Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^, cyclociliphatischaliphatischon, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff x*e st bedeuten, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.121. 1-Oxyde der im Anspruch 120 beschriebenen 3-Cephe;r.-verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.122. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,abworin R1, R1, R~ und R_ die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.123. 3-Cephenv-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,b aworin R- , R„ und R., die im Anspruch 108 und R1 die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R^ und R„ die im Anspruch 108 gegebenen Bedeutungen haben und R1 und R1 zusammen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkylgruppen enthält, oder SaiteBAOORIGINAU 309883/U2Avon solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.124. 1-Oxyde der im Anspruch 123 beschriebenen 3-Cepher.i-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.125. 2-Cephem-Verbindungon der Formel IB gemäss Anspruch 98,a bworin R-. , R, , R^ und R„ die im Anspruch 123 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.126. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gern'ass Anspruch 96, worin R, und R~ die im Anspruch 108, R_ die im Anspruch 114 und R, die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R« die im Anspruch 108 und R,. die im Anspruch 114a b gegebenen Bedeutungen haben und R, und R zusanmen für einen, in 2-Stellung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niedera!kylgruppen enthält, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.127. 1-Oxyde der im Anspruch 126 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.128. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98,BAD ORIGINAL 309883/ 1 U2Uas*a b
worin R"?, R,, K7 und R„ die im Anspruch 126 gegebenen Bedeu-. .tunken haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbil-· dendcn Eigenschaften. " >129. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA genoss Anspruch 96, worin R1 die im Anspruch 108, R9 und R„ die im Anspruch 117und R... die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen haben, oder worin R~ und R„ die im Anspruch 117gegebenena bBedeutungen haben und R, und R1 zusammen für einen, in 2-Steilung gegebenenfalls substituiertes Phenyl enthaltenden l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen,der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederälkylgruppen enthalt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildcnden Eigenschaften.130. 1-Oxyde der im Anspruch 129 beschriebenen 3-Cephe.niverbindungen öder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.131. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemäss Anspruch 98, worin R^, R^, R2 und R3 die im Anspruch 129 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.132. 3 r-Cephem-Verb indungen der Formel IA gemäss Anspruch 96,b aworm R1 Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff, eine AcylgruppeBAD ORKSiNAL309883/1424der FormelR -"(X) —CiI-C— (B) ,wori.n R Phenyl, Hydroxyphenyl, llydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, v/obei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, _£} für O oder 1 steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn jn O bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder OjC^-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R_ Niederalkyl oder Niederalkanoyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.133. 2-Cephem-Verbindungen der Vormel IB geraäss Ansprucha bworin R1, R1, R„ und R„ die im Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.BAD ORIGINAL•309883/1 A134. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96, worin R^, R2 und R3 die im Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, und R^ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 132, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl,eiThienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl oder Tctrazolyl bedeutet, wobei in solchen Rasten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschlitzt sein können, und X, m und R^ die im Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, v.-orin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind , oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.135. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB geinäss Anspruch 98, worin R1, R1, R2 und R3 die im Anspruch 134 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit . salzbildenden Eigenschaften.136. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 98, worin R1 die im Anspruch 132 gegebene Bedeutung hat, R^ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel B gemäss Anspruch 132, worin Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder30988 3/14241,4-Cyclohexadienyl bedeutet, V7obei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylgruppen geschützt sein können, und X, m und R, die ira Anspruch 132 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Aniino-5-ca7;boxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, R- Hydroxy, Niederalkoxy, 2-IIalogen-niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R~ Niederalkyl, Niederalkcnyl, Phenylniedoralkyl oder Niederalkanoyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildendenEigenschaften.137. 1-Oxyde der im Anspruch 136 beschriebenen 3-Cephem-Verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.138. ' 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gernäss Anspruch 98, worin L, R-, R„ und R„ die im Anspruch 136 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.139. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA genoss Ansprucha b
worin R1, R,, R, , X und m die im Anspruch 132, und R und R0J. JL D Ql JLdie im Anspruch 136 gegebenen Bedeutungen haben, und R- Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl, Kiederalkanoyl oderBAD ORIGINAL309883/ U2i- «SE -insNiederalkoxycarbonyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.140. 1-Oxyde der .,im Anspruch 139 beschriebenen 3-Cejphexe-Verbindungen oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.141. 2-Cepheaa-Verfo indungen der Formel IB genUäss Anspruch 98,n hworin R1, BL , &„ und R_ die im Anspruch 139 gegebenen Bedeutungen Itaben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.142. 3-Cepheaa-Verb indungen der Formel IA gem^ss Anspruch 96, worin Rj Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemtiss Anspruch 132, worin R Phenyl, X Sauerstoff, ja 0 oder 1, S- Wasserstoff 3 oder,wenn «f 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einea S-Amino-S-earboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxy-Ϊίgruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R, Wasserstoff bedeutet, R2 Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogensubstituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Miederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet, und R„ Hiederalkyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen l salzbildenden Eigenschaften.309883/ 1424X43. 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB gemHss Anspruch 98,a bworin R,, R, , R~ und R_ die im Anspruch 142 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.144. 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA gemäss Anspruch 96, ■SIworin R, Wasserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 132, worin R Phenyl, 4-Hydroxyphenl, 2-Thienyl, 4-Isothiazolyiel1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X, m und R^ die im Anspruch gegebenen Bedeutungen haben, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, iL Wasserstoff· bedeutet, R_ Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Dipheiiyliiiethoxy, ©der Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und R_ Niederalkyl, iiiederalkenyl oxäer Phenylniederalkyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.145. 2-Cepheai-Verb indungen der Formel IB gem'äss Anspruch 98,a bworin R^, R^, R2 und R3 die im Anspruch 144 gegebenen Bedeutungen haben, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.146. 7ß-(D-a-Auiino-ec-R -ac.etylai»ino)-3-niederalkoxy-3-eephein-4-carbonsMuren3 worin R für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl,OfKQiNAL INSPECTED 309883/14242-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und die inneren Salze davon.147. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester.148. S-Methoxy-^ß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester.149. 3-Acetyloxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.150. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsMure oder Salze davon.151. 3-Methoxy-7ß- ( D-α-ter t. -butyloxycarbonylainino-aphenylacetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsaure-diphenylmethylester.152. J-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.153. Das Trifluoracetat der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure.154. Das innere Salz der 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure.309883/1424lsi155. 3-Methoxy-7ß-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino)-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester,156. 3-Methoxy-7ß-(D-oc-phenylglycyl-amino)-2-cephem-4ucarbonsäure oder Salze davon.157. 3-Methoxy-7ß-(D-oc-tert.-butyloxycarbonylamino-ctphenyl-acetyl-amino)-S-cephem^-carbonsciure-diphenylinethylester-1-oxyd.158. 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbons£iurediphenylmethylester oder Salze davon.159. S-n-Butyloxy^ß-phenylacetylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester.160. 3-n-Butyloxy-7ß-(D-α-tert.-butyloxycarbonylaminoa-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.161. 3-n-Butyloxy~^ß-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon.162. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cepher.i-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd.163. 3-Methoxy-7ß-phenylacetylaraino-3-cephem-4-carbonsäure-methylester.309883/142Λ164. 3-Aetihoxy-7^-CD-«-t«rt.carbansasre oäer Salze166. ä-äBnzy&oxy-7p-{©-^167. J-BeazylHOxy-Jp- <ö-a-p1aeiiyl -oder Salsa168. Jll-iS-SeBzoylaBttno-S^dlfäienyte^-3-iaetfe(3scy-3 -cefliea-^-c arisons^irre r169. J^-C©-TÄ-tert^-B^yl<(^jcarbonylaEaliK)-aoäer Salze äavoa„170. 7f-l»-«-tert:. -•^acetylasaiis© j -3-^aeiäKixy~ J-171. 7p-iB-« 3-cepbem-4—carboiisäuiTß osier Salze172. If-fl-äot-tjert. -atofcyl^rycaa^oaayl.^^ dienyl)-acetylasiavol -3-iaetäaoxy methylester^173. 7 p - [D -«c-^ÄHiiaao - a- {1 ^-OWGINAL INSPECTEDno3~ffiethoxy-3-Gephem-4-carbonsäure oder Salze davon.174. 7ß- [D-ec-terfe. -ButylGxyeärbonylamino-oc- (4-hydröxypheny1) - ac ety 1 aminσ] -3-metlioxy-3-ce ph-ern-4 - e arb on s Stare-diphenyl methylester.175. 7ß- f B-Gc-Amino-ö- (4-hydroxy-phenyl) -acetylamino] S-iaethoxy-S-cephem^^-carbonsllure oder Salze davon.176. 7ß-ED-a-tert,-Butylöxycarbonylamino-a-{4-isothiazolyl) acetylamino J -3-ftiethoxy-2-cephem-4a-earbons äurß-dIphenylmethy1-ester.177. 7p~[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl) acetylamino] -3-Inethoxy-3-cephexn-4-carbonScIure-dipheny !methylester.178. 7p-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsMure oder Salze davon.179. 7p-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a^phenyl-acetylanino)-3-methoxycarbonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl ester.180. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 96, 99, 108, 120, 132, 142, 150 und 152 beschriebenen, pbamiakologisch aktiven Verbindung.OWGiNAL INSPECTED309883/142/*-2W-181. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt der im Anspruch 154 beschriebenen Verbindung.182. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 102, 111, 123, 134, 161, und 175 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindung.183. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 126, 136, 144, 146, 165, und 173 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindung.184. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt einer in den Ansprüchen 105, 117, 129 und 139 beschriebenen, pharmakologisch aktiven Verbindung.185. Das im Beispiel 83 beschriebene pharmazeutische Präparat.186. Das im Beispiel 84 beschriebene pharmazeutische Präparat.187. Das im Beispiel 85 beschriebene pharmazeutische Präparat.188. Verwendung der im Anspruch 180 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.309883/1189. Verwendung der im Anspruch 181 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.190. Verblendung der im Anspruch 182 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.191. Verwendung der im Anspruch 183 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorgansimen verursachten Infektionen.192. · Verwendung der im Anspruch 184 beschriebenen pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von durch Mikroorganismen verursachten Infektionen.193. Die neuen, in der Anmeldung beschriebenen Verbindungen,194. Die neuen, in der Anmeldung beschriebenen Verbindungen.J 309883/1424
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