FI59602B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI59602B
FI59602B FI1751/73A FI175173A FI59602B FI 59602 B FI59602 B FI 59602B FI 1751/73 A FI1751/73 A FI 1751/73A FI 175173 A FI175173 A FI 175173A FI 59602 B FI59602 B FI 59602B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
cephem
acid
carboxylic acid
methoxy
Prior art date
Application number
FI1751/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI59602C (fi
Inventor
Riccardo Scartazzini
Hans Bickel
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH978872A external-priority patent/CH587268A5/de
Priority claimed from CH1872272A external-priority patent/CH605987A5/de
Priority claimed from CH265573A external-priority patent/CH605988A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to FI792808A priority Critical patent/FI64941C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59602B publication Critical patent/FI59602B/fi
Publication of FI59602C publication Critical patent/FI59602C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

-.- - - I KUULUTUSJULKAISU rn/nn W lM)uTUeeNINei*KllfT5i,6U‘i mmfSXf (45)
c ' 'Patentti QySnrefcty 10 09 19U
^ ^ (51) Kv.lk.Wci.^ C &7 D 501/59 SUOM I —FI N LAN D (Ϊ1) HwnttlhAumu· — HumuMaOng 1751/73 (22) Htkumltplhril — Anaeicnlngtdag 30.05.73 (23) AlkupMvft—GUtlghutsdig 30.05.73 (41) Tullut lulktMksI — Bllvlt offtntlig 30.12.73
PatMttl·· }a rakiatarihaltltu· (44) KMUm »lm.L|.lbl« pm—
Patent· och refisterstyralMn Anekui uttagd oeh utUkrtfUn public·»* 29.05.8l (32)(33)(31) h7^***y Utuolkuu»—tuglrd prior** 29.06.72 i7.O8.72, 22.12.72, 23.02.73 Sveitsi-Schveiz(CH) 9788/72, 12195/72, 18722/72, 2655/73 Toteennäytetty-Styrkt (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Riccardo Scartazzini, Allschwil, Hans Bickel, Binningen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7^) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5^) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 0-substituoitujen 7(3-amino-3-k e fem-3-o1i-^-karbon ihappoyhdi st eiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla O-substituerade 7(3— amino-3-eefem-3~ol-U-karbonsyraforeningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä O-substituoitujen 78-amino-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteiden, joiden kaava on 4\
»N--r^sN
O ='-N. O - Ro
T
o = c - r2 a jossa R^ tarkoittaa asyyliryhmää, jonka kaava on
O
li
R -(X) -CH-C- B
a m 1
Rb jossa Ra tarkoittaa fenyyliä, hydroksifenyyliä, 1,4-syklo-heksadienyyliä tai tienyyliä, X tarkoittaa happea, m lukua 0 tai 1 ja R^ vetyä, tai kun m on 0, myös aminoa tai hydroksia, 2 59602
Rj tarkoittaa hydroksia ja Rg alempialkyyliä tai fenyylialempi-alkyyliä, tai tällaisten, suolan muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyvli, sek.butyyli tai tert.butyyli, sekä n-pentyyli, isopentvyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai n-heptyyli.
Fenyyli-alempialkyyli on esim. bentsyyli, 1- tai 2-fenyvli-etyyli, 1-, 2- tai 3-fenyylipropyyli.
Aikaisemmin ei tunneta 3-0-asemassa substituoituja kefem-3-oli-yhdisteitä. Katsaus aikaisemmista töistä on esitetty julkaisussa E.H. Flynn, "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, New York and London, 1972. Uudentyyppisten yhdisteiden keksinnön mukainen valmistus avaa uusia aloja kefem-kemiassa. Uusilla yhdisteillä on myös oraalisesti annettuina erittäin voimakkaita antibioottisia ominaisuuksia ja alhainen myrkyllisyys.
Suolat ovat ensisijaisesti metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien kanssa, ja jolloin suolan muodostukseen tulevat kysymykseen ensisijaisesti alifaat-tiset, sykloalifaattiset, sykloalifaattis-alifaattiset ja arali-faattiset primääriset, sekundääriset tai tertiääriset mono-, di-tai polyamiinit, sekä heterosykliset emäkset, kuten alempialkyy-liamiinit, esim. trietyyliamiini, hydroksi-alempialkyyliamiinit, esim. 2-hydroksietyyliamiini, bis-(2-hydroksietyyli)-amiini tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiini, karbonihappojen emäksiset ali-faattiset esterit, esim. 4-amino-bentsoehappo-2-dietyyliamino-etyyliesteri, alempialkyleeniamiinit, esim. 1-etyyli-piperidii-ni, sykloalkyyliamiinit, esim. bisykloheksyyli-amiini, tai bent-syyliamiinit, esim. N,N'-dibentsyyli-etyleenidiamiini, lisäksi pyridiinityyppiset emäkset, esim. pyridiini, kollidiini tai ki-noliini. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten karboni- tai sulfonihappojen, esim. trifluo-rietikkahapon tai 4-metyylifenyylisulfonihapon kanssa. Kaavan I
3 59602 mukaiset yhdisteet, joissa on hapan ja emäksinen ryhmä voivat esiintyä myös sisäisinä suoloina, ts. "kahtaisioneina".
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet tai tällaisten, suolan muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolat ovat pa-renteraalisesti ja/tai oraalisesti annettuina tehokkaita mikro-organismeja, kuten gram-positiivisia bakteereita, esim. Staphylococcus aureus'ta, Streptococcus pyogenes'ta ja Diplococcus pneumoniae 1 ta (esim. hiirissä noin 0,001 - noin 0,02 g/kg s.c. tai p.o. annoksina) ja gram-negatiivisia bakteereita, esim. Escherichia coli'a, Salmonella typhimurium'ia, Shigella flexneri'ä, Klebsiella pneumoniae'ta, Enterobacter cloacae'ta, Proteus vulgaris'ta, Proteus rettgeri'ä ja Proteus mirabilis'ta vastaan (esim. hiirissä noin 0,001 - noin 0,15 g/kg s.c. tai p.o. annoksina), erityisesti myös penisilliini-resistenttejä bakteereita vastaan, samalla kun niiden myrkyllisyys on alhainen. Näitä uusia yhdisteitä voidaan näin ollen käyttää esim. antibioottisesti tehokkaiden valmisteiden muodossa vastaavien tulehdusten hoitamiseksi. Koeselostus (a) Keksinnön mukaisten yhdisteiden estovaikutus in vitro
Taulukossa mainitut yhdisteet lankeavat seuraavan kaavan puitteisiin:
Ra-<X)m-?H-C°-NH^_/
Rb l O J-O - r3
COOH
Yhdisteillä on in vitro-kokeessa seuraavat estovaikutukset, jolloin ilmoitetaan esotvyöhykkeiden läpimitta (mm:nä) tartutetuilla agarlevyillä, jolloin kokeisiin käytetään koeyhdisteiden 0,5 %:sta liuosta. Kunkin yhdisteen kohdalla on ilmoitettu tulokset kahdesta kokeesta 4 59602
Staph. Staph. Esch. coli
Ra“(X)m” R^ aureus resist.
12 12 12 ^ ^ -H -CH3 25 26 17 15 12 11 "H ~C4H9-n 29 30 17 17 10 10 -NH2 -CH3 28 28 21 20 20 19 -NH2 -C2H5 25 25 17 17 16 16 -NH2 -C4H9-n 26 27 21 21 16 16 -NH2 -CH2^) 26 25 18 18 17 17 ^ -NH2 -CH3 26 27 22 21 20 18 HO-^ -NH2 -CH3 26 26 20 20 19 18 j|^ jj^ -NH2 -CH3 26 26 19 18 20 19 s
Qo- -H -CH3 26 26 22 22 - ^ -OH -CH3 28 28 17 17 24 24 59602 (b) Vertailu kefaleksiini-nimiseen tuotteeseen Kokeillut yhdisteet:
( \cH-C0NH S
\=-/ύΗ2 ^-f ^ /-N OCH3 O '
u COOH
esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu OCH-C0NH c y-r ί oJ-
COOH
kefaleksiini
Suoritetaan in vivo-koe hiiressä annostamalla koeyhdistettä kerran tai kaksi kertaa peroraalisesti tartuttamisen yhteydessä.
Toinen annostus tapahtui 3 tuntia ensimmäisen annostuksen jälkeen.
Kokeissa käytettiin ED^Q-arvojen saamiseksi koetta kohti vaihte-leviä määriä koe-eläimiä; yhdistettä A varten käytettiin 35-139 eläintä (keskimäärin huomattavasti yli 50) ja yhdistettä B varten 60-230 eläintä (keskimäärin noin 100).
Tulokset:
Tartunnan- ED50 (mg/kg) ___Yhdiste A_Yhdiste B_
Staph, aureus 1 x p.o. 6 8 10 B (K 1098)
Staph.aureus 1 x p.o. 0,6 0,8
Smith (K 322)
Str. pyogenes 2 x p.o. 2,5 8
Aronson (K 1129)
Dipl.pneumoniae 2 x p.o. 16 55 3/84 (K 1126) E.coli 205 2 x p.o. 30 78 (K 1075) E.coli 205 R+ 2 x p.o. 48 34 TEM (K 1256) E.coli 2018 R+ 2 x p.o. 38 50 TEM (K 1187) 6 59602
Tartunnan- ED50 (rag/kg) aiheuttaja Annostus --v-. -r—r—r-A . - -—=- ___ Yhdiste A_ Yhdiste B_ E.coli 5 2 x p.o. 13 28 (K 1258)
Salmonella typh. 2 x p.o. 60 170 273 (K 1127)
Salmonella typh. 2 x p.o. 65 150 277 (K 1079)
Shigella flexn. 2 x p.o. 25 95 11836 (K 1135)
Klebsiella pneum. 2 x p.o. 120 250 327 (K 1081)
Klebsiella pneum. 2 x p.o. 40 90 329 (K 1132)
Proteus morganii 2 x p.o. > 300 1000 2359 (K 1078)
Proteus vulgaris 2 x p.o. 25 50 (K 1076)
Proteus rettgeri 2 x p.o. 14 50 (K 856)
Proteus mirabilis 2 x p.o. 54 130 774 (K 1108)
Proteus mirabilis 2 x p.o. 27 60 (K 564)
Tulokset osoittavat, että uusi yhdiste A verrattuna kaupalliseen tuotteeseen B (kefaleksiini) käytettäessä näiden yhdistetyyppien kohdalla ratkaisevaa oraalista annostusta ovat osittain jopa huomattavasti ylivoimaisempia joukkoa tartunnanaiheuttajia vastaan; tämä patee myös tälle annostustavalle saatuihin myrkyllisyysarvoihin nähden: akuuttinen LD^q Ρ·°· (mg/kg)
Yhdiste A > 6000
Yhdiste B 3000 59602
Keksintö koskee ensisijaisesti 76-(D-a-amino-a-R -asetyyliami- a no)-3-alempialkoksi-3-kefem-4-karbonihappoja, joissa R, tarkoittaa α fenyyliä, 4-hydroksifenyyliä, 2-tienyyliä tai 1,4-sykloheksadienyy-liä, ja alempialkoksi sisältää enintään 4 hiiliatomia ja on esim. etoksi tai n-butyylioksi, ensisijaisesti kuitenkin metoksi, ja sen sisäisiä suoloja ja ennenkaikkea 3-metoksi-78-(D-a-fenyyli-glysyy-liamino)-3-kefem-4-karbonihappoa ja sen sisäistä suolaa; edellä annetuissa konsentraatioissa, erityisesti oraalisesti annettuina, on näillä yhdisteillä erinomaisia antibioottisia ominaisuuksia sekä gram-positiivisia ja erityisesti gram-negatiivisia bakteereita vastaan, samalla kun niiden myrkyllisyys on alhainen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla siten, että 78-amino-3-kefem-4-karbonihappoyhdisteessä, jonka kaava on
H-N
γ-ίΛ O = -0-R3
) A II
0=0 - R* £ jossa R2 tarkoittaa hydroksia tai yhdessä karbonyyliryhmityksen -C(=0) kanssa suojatun karboksyyliryhmän muodostavaa tähdettä, tai tällaisen yhdisteen suolassa, vapaa aminoryhmä 7-asemassa muu-n tetaan kaavan R.-NH- mukaiseksi asyloiduksi aminoryhmäksi
' A
käsittelemällä kaavan R-|-0H mukaisella hapolla, jossa mahdollisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät ovat vapaassa tai suojatussa muodossa, tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä suojattu karboksyyliryhmä -c(=0)-R2 muutetaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi ja mahdollisesti suojatut 8 59602 Δ funktionaaliset ryhmät tähteessä vapautetaan, ja saatu, suolan muodostavan ryhmän sisältävä yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.
A
Kaavan II mukaisessa lähtöaineessa on R2 mieluimmin hydroksi tai —C(=0)— ryhmityksen kanssa erityisesti lievissä olosuhteissa lohkaistavissa olevan esteröidyn karboksyyliryhmän muodostava eet-
A
teröity hydroksiryhmä, jolloin karboksyylisuojaryhmässä Rj mahdollisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät voivat olla suojatut si- a nänsä tunnetulla tavalla. Ryhmä R2 on esim. erityisesti mahdollisesti halogeeni-substituoitu alempialkoksiryhmä, kuten a-polyhaarau-tunut alempialkoksi, esim. tert.butyylioksi, tai 2-halogeeni-alempi-alkoksi, jossa halogeeni tarkoittaa esim. klooria, bromia tai jodia, ensisijaisesti 2,2,2-trikloorietoksi, 2-bromietok-si tai 2-jodietoksi, tai mahdollisesti substituoitu, kuten alem-pialkoksia, esim. metoksia, tai nitroa sisältävä 1-fenyylialempi-alkoksiryhmä, kuten mahdollisesti, esim. edellä mainitulla tavalla substituoitu bentsyylioksi tai difenyylimetoksi, esim. bent-syylioksi, 4-metoksibentsyylioksi, 4-nitrobentsyylioksi, difenyylimetoksi tai 4,4,-dimetoksi-difenyylimetoksi, lisäksi orgaaninen silyylioksi- tai stannyylioksiryhmä, kuten trialempialkyylisilyy-lioksi, esim. trimetyylisilyylioksi.
Vapaa aminoryhmä kaavan II mukaisessa lähtöaineessa voidaan asyloida sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Vapaan aminoryhmän asylointi voidaan suorittaa esim. käsittelemällä hapoilla, kuten karbonihapoilla tai niiden reaktiokykyisillä johdannaisilla.
Jos asyloimiseen käytetään vapaata happoa, jossa mieluimmin on suojattuja, mahdollisesti läsnäolevia funktionaalisia ryhmiä, kuten mahdollisesti läsnäoleva aminoryhmä, käytetään tavallisesti sopivia kondensaatioaineita, kuten karbodi-imidejä, esimerkiksi Ν,Ν'-dietyyli-, Ν,Ν'-dipropyyli-, N,N'-di-isopropyyli-, N,N'-disykloheksyyli- tai N-etyyli-N'-3-dimetyyliaminopropyyli-kar-bodi-imidiä, sopivia karbonyyliyhdisteitä, esimerkiksi karbonyy-lidi-imidatsolia, tai isoksatsoliniumsuoloja, esim. N-etyyli- 5-fenyyli-isoksatsolinium-3’-sulfonaattia ja N-tert.-butyyli-5-metyyli-isoksatsoliniumperkloraattia, tai sopivaa asyyliaminoyh-distettä, esim. 2-etoksi-1-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia.
9 59602
Kondensaatioreaktio suoritetaan mieluimmin jossakin jälempä-nä mainituista vedettömistä reaktioväliaineista, esimerkiksi metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa tai asetonitriilissä.
Hapon amidia-muodostava funktionaalinen johdannainen jossa mieluimmin on suojattuja, mahdollisesti läsnäolevia ryhmiä, kuten mahdollisesti läsnäoleva aminoryhmä, on ensisijaisesti tällaisen hapon anhydridi, mukaanluettuna, ja mieluimmin, seka-an-hydridi. Seka-anhydrideja ovat esim. sellaiset jotka saadaan epäorgaanisten happojen, erityisesti halogeenivetyhappojen, ts. vastaavien happohalogenidien, esim. -kloridien tai -bromidien, edelleen typpivetyhappojen, ts. vastaavien happoatsidien, fosforipitoisen hapon, esim. fosforihapon tai fosforihapokkeen, rikkipitoisen hapon, esim. rikkihapon, tai syaanivetyhapon kanssa.
Muita seka-anhydridejä ovat esim. ne jotka saadaan orgaanisten happojen, kuten mahdollisesti, esim. halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla substituoitujen alempialkaanikarbonihappojen, esim. pivaliinihapon tai trikloorietikkahapon tai hiilihapon puo-liestereiden, erityisesti alempialkyylipuoliestereiden, kuten hiilihapon etyyli- tai isobutyylipuoliesterin, tai orgaanisten, erityisesti alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappojen, esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Lisäksi voidaan asyloimisaineina käyttää sisäisiä anhydride-jä, kuten keteenejä, esim. diketeeniä, isosyanaatteja (karbamii-nihappo-yhdisteiden sisäisiä anhydrideja) tai karbonihappoyhdis-teiden sisäisiä anhydrideja, joissa on karboksi-substituoituja hydroksi- tai aminoryhmiä, kuten mantelihappo-O-karboksanhyd-ridiä tai 1-N-karboksamino-sykloheksaanikarbonihapon anhydridiä.
Muita sopivia happojohdannaisia, joiden voidaan antaa reagoida vapaiden aminoryhmien kanssa, ovat aktivoidut esterit, joissa yleensä on suojattuja, mahdollisesti läsnäolevia funktionaalisia ryhmiä, kuten esterit vinylogisten alkoholien (ts. enolien) kuten vinylogisten alempialkanolien kanssa, tai aryyliesterit, kuten mieluimmin, esim. nitrolla tai halogeenilla, kuten kloorilla substituoidut fenyyliesterit, esim. pentakloorifenyyli-, 4-nit-rofenyyli- tai 2,4-dinitrofenyyliesteri, heteroaromaattiset esterit, kuten bentstriatsoliesteri, tai diasyyli-iminoesterit, kuten sukkinyyli-imino- tai ftalyyli-iminoesteri.
Muita asylointijohdannaisia ovat esim. substituoidut form-iminojohdannaiset, kuten happojen substituoidut N,N-dimetyyli- 10 59602 klooriformiminojohdannaiset, tai N-substituoidut Ν,Ν-diasyyli-amiinit, kuten Ν,Ν-diasyloitu aniliini.
Asylointi happojohdannaisen, kuten anhydridin ja erityisesti happohalogenidin kanssa voidaan suorittaa happoa sitovan aineen, esimerkiksi orgaanisen emäksen, kuten orgaanisen amiinin, esim. tertiäärisen amiinin, kuten trialempialkyyliamiinin, esim. tri-etyyliamiinin, Ν,Ν-dialempialkyyli-aniliinin, esim. N,N-dimetyyli-aniliinin, tai pyridiinityyppiä olevan emäksen, esim. pyridiinin, epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi aikaiimetalli- tai maa-alkali-metallihydroksidin, -karbonaatin tai -bikarbonaatin, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidin, -karbonaatin tai -bikarbonaatin, tai oksiraanin, esimerkiksi alemman 1,2-alkyleenioksi-din, kuten etyleenioksidin tai propyleenioksidin läsnäollessa.
Edellä mainittu asylointi voidaan suorittaa vesipitoisessa tai mieluimmin vedettömässä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi karbonihappoamidissa, kuten N,N-dialempialkyyliami-dissa, esim. dimetyyliformamidissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, hiilitetrakloridissa tai klooribent-seenissä, ketonissa, esim. asetonissa, esterissä, esim. etikka-happoetyyliesterissä, tai nitriilissä, esim. asetonitriilissä tai niiden seoksissa ja tarvittaessa alennetussa tai korotetussa lämpötilassa ja/tai inerttikaasu- esim. typpiatmosfäärissä.
Edellä mainituissa N-asylointireaktioissa voidaan lähteä kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin yhdisteitä, joissa on kaavan -C(=0)-R2 mukainen vapaa karboksyyliryhmä, jossa R^ tarkoittaa hydroksia, myös voidaan käyttää suolojen, esim. ammoniumsuolojen, kuten trietyyliamiinin kanssa, tai sellaisen yhdisteen muodossa, jossa on reaktiolla sopivan orgaanisen fosforihalogenidiyhdisteen, alempialkyyli- tai alempialkoksi-fosforidihalogenidin, kuten me-tyylifosforidikloridin, etyylifosforidibromidin tai metoksifos-foridikloridin kanssa suojattu karboksyyliryhmä; saadussa asy-lointituotteessa voidaan suojattu karboksyyliryhmä vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. kuten edellä on selitetty, myös hydrolysoimalla tai alkoholisoimalla.
1 1 59602
Keksinnön mukaisessa menetelmässä, sekä mahdollisesti suoritettavissa lisätoimenpiteissä, voidaan tarvittaessa reaktioon osaa-ottamattomat vapaat funktionaaliset ryhmät lähtöaineissa tai keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä suojata sinänsä tunnetulla tavalla väliaikaisesti, esim. vapaat aminoryhmät esim. asyloimalla, trityloimalla tai silyloimalla, vapaat hydroksi-ryhmät esim. eetteröimällä tai esteröimällä ja vapaat karboksyyliryhmät esim. esteröimällä, myös sil^äoimalla ja aina suoritetun reaktion jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla haluttaessa vapauttaa erikseen tai samanaikaisesti. Niinpä voidaan amino- a tai hydroksiryhmät asyylitähteessä suojata esim. asyyliamino-, kuten edellämainittujen ryhmien, esim. 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyyliamino-, 2-bromietoksikarbonyyliamino-, 4-metoksibentsyyli-oksikarbonyyliamino-, difenyylimetoksikarbonyyliamino- tai tert.-butyylioksikarbonyyliamino-, aryyli- tai aryylialempialkyylitio-amino-, esim. 2-nitrofenyylitioamino-, tai aryylisulfonyyliamino-, esim. 4-metyylifenyylisulfonyyliamino-, tai 1-alempialkoksikarbo-nyyli-2-propylideeniaminoryhmien, vast, asyylioksi-, kuten edellä mainittujen, esim. tert.butyylioksikarbonyylioksi-, 2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyylioksi- tai 2-bromietoksikarbonyylioksiryhmien muodossa ja jälkeenpäin, mahdollisesti suojaryhmän muuntamisen jälkeen, esim. 2-bromietoksikarbonyyliryhmän muuntamisen jälkeen 2-jodietoksikarbonyyliryhmäksi, haluttaessa lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla, esim. osittain, ja aina riippuen suojaryhmän luonteesta, esim. 2,2,2-trikloorietokaikarbonyyliamino- tai 2-jodietoksikarbonyyliaminoryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä sopivilla pelkistysaineilla, kuten sinkillä vesipitoisen etikka-hapon läsnäollessa, difenyylimetoksikarbonyyliamino- tai tert.-butyylioksikarbonyyliaminoryhmä käsittelemällä muurahais- tai trifluorietikkahapolla, aryyli- tai aryylialempialkyylitioamino-ryhmä käsittelemällä nukleofiilisellä reagenssilla, kuten rikki-hapokkeella, aryylisulfonyyliaminoryhmä elektrolyyttisellä pelkistyksellä, 1-alempialkoksikarbonyyli-2-propylideeniaminoryhmä 12 59602 käsittelemällä vesipitoisella mineraalihapolla, vast, tert.-bu-tyylioksikarbonyylioksiryhmä käsittelemällä muurahais-, tai tri-fluorietikkahapolla, tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksiryhmä käsittelemällä kemiallisella pelkistysaineella, kuten sinkillä vesipitoisen etikkahapon läsnäollessa.
Keksinnön mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä jossa on suojattu, erityisesti esteröity kaavan -C(=0)-R2A mukainen karboksyyliryhmä, voidaan tämä sinänsä tunnetulla tavalla, Λ esim. aina riippuen ryhmän R2 luonteesta, muuttaa vapaaksi kar-boksyyliryhmäksi. Esteröity, esim. alempialkyylitähteellä, erityisesti metyylillä tai etyylillä esteröity karboksyyliryhmä voidaan muuttaa vapaaksi karboksyyliryhmäksi hydrolysoimalla heikosti emäksisessä väliaineessa, esim. käsittelemällä alkalimetalli-tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium-tai kaliumhydroksidin vesipitoisella liuoksella, mieluimmin pH-arvossa noin 9-10 ja mahdollisesti alempialkanolin läsnäollessa. Sopivalla 2-halogeenialempialkyyli- tai aryylikarbonyylimetyyli-ryhmällä esteröity karboksyyliryhmä voidaan lohkaista esim. käsittelemällä kemiallisella pelkistysaineella, kuten metallilla, esim. sinkillä, tai pelkistävällä metallisuolalla, kuten kromi-II-suolalla, esim. kromi-II-kloridilla, tavanomaiseen tapaan vetyä luovuttavan aineen läsnäollessa, joka yhdessä metallin kanssa pystyy muodostamaan syntyvää vetyä, kuten hapon, ensisijaisesti etikka-, sekä muurahaishapon, tai alkoholin läsnäollessa, johon mieluimmin lisätään vettä, aryylikarbonyylimetyyliryhmällä esteröity karboksyyliryhmä myös käsittelemällä nukleofiilisellä, mieluimmin suolan muodostavalla reagenssilla, kuten natriumtio-fenolaatilla, tai natriumjodidilla, sopivalla aryylimetyyliryh-mityksellä esteröity karboksyyliryhmä esim. säteilyttämällä, mieluimmin ultraviolettivalolla, esim. alle 290 my, kun aryyli-metyyliryhmä tarkoittaa esim. mahdollisesti 3-, 4- ja/tai 5-ase-massa, esim. alempialkoksi- ja/tai nitroryhmillä substituoitua bentsyylitähdettä, tai pitkäaaltoisemmalla ultraviolettivalolla, esim. yli 290 my, kun aryylimetyyliryhmä tarkoittaa 2-asemassa nitroryhmällä substituoitua bentsyylitähdettä, sopivasti substi-tuoidulla metyyliryhmällä, kuten tert.-butyyli- tai difenyylime tyyliryhmällä esteröity karbonyyliryhmä esim. käsittelemällä sopivalla happamella aineella, kuten muurahaishapolla tai tri-fluorietikkahapolla, mahdollisesti lisäten nukleofiilistä yhdistettä, kuten fenolia tai anisolia, aktivoitu esteröity karboksyy- 13 5 9 602 liryhmä, myös anhydridimuodossa oleva karboksyyliryhmä, hydro-lyysillä esim. käsittelemällä happamella tai heikosti emäksisellä vesipitoisella aineella, kuten suolahapolla tai vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla tai vesipitoisella kaliumfosfaattipusku-rilla, jonka pH on noin 7-9, ja hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva esteröity karboksyyliryhmä hydrogenolyysillä, esim. käsittelemällä vedyllä jalometalli-, esim. palladiumkatalysaatto-rin läsnäollessa.
Esim. silyloimalla tai stannyloimalla suojattu karboksyyliryhmä voidaan tavanomaiseen tapaan vapauttaa esim. käsittelemällä vedellä tai alkoholilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan tällaisten happamen ryhmityksen sisältävien yhdisteiden suolat muodostaa käsittelemällä metalliyhdisteillä, kuten sopivien karbonihappojen alkalimetalli-suoloilla, esim. α-etyyli-kapronihapon natriumsuolalla, tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinilla, jolloin mieluimmin käytetään stökiömetristä määrää tai vain pientä ylimäärää suolan muodostavaa ainetta. Kaavan I mukaisten, emäksisiä ryhmityksiä sisältävien yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä hapolla tai sopivalla anioninvaihtoreagenssilla. Kaavan I mukaisten, suolan muodostavan aminoryhmän ja vapaan karboksyyliryhmän sisältävien yhdisteiden sisäiset suolat voidaan muodostaa esim. neutraloimalla suolat, kuten happoadditiosuolat isoelektriseen pisteeseen, esim. heikoilla emäksillä, tai käsittelemällä nestemäisillä ioninvaihta-j illa.
Suolat voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, metalli- tai ammoniumsuolat esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla, ja happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivilla emäksisillä aineilla.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa FI-patenttihakemuksessa 792808 kuvatulla tavalla.
i4 59602 Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseksi, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiiviainetta yhdessä tai sekoitettuna epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen tai mieluimmin parenteraaliseen annostukseen. Niinpä käytetään tabletteja tai liivatekapseleita, jotka sisältävät tehoainetta yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin kanssa; sekä liukastusaineita, esim. piimättä, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, kuten magnesium- tai kalsiumstea-raattia, ja/tai polyetyleeniglykolia; tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, liivatetta, tra-ganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/ tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajottamisainetta, esim. tärkkelystä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalgi-naattia, ja/tai kuohuseoksia, tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttamisaineita. Uusia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä voidaan myös käyttää ruiskutettavien, esim. suoneen annettavien valmisteiden tai infuusioliuosten muodossa. Nämä liuokset ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä esim. lyofilisoi-duista preparaateista, jotka sisältävät tehoainetta sellaisenaan tai yhdessä jonkin kantaja-aineen, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voiva- olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, ja ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisia sekoitus-, granulointi-, rakeistamis-, liuotin- tai lyofilisointimenetel-miä käyttäen ja ne sisältävät noin 0,1-100 %, erityisesti noin 1 -noin 50 %, ja lyofilisaatit aina 100 % aktiiviainetta.
Tässä selityksessä sisältävät "alemmat" orgaaniset tähteet, mikäli toisin ei nimenomaan ole määritelty, enintään 7, mieluimmin enintään 4 hiiliatomia; asyylitähteet sisältävät enintään 20, mieluimmin enintään 12 ja ensisijaisesti enintään 7 hiiliatomia.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä, lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
59602
Esimerkki 1 :
Suspensioon, jossa on 0,250 g 76-amino-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappodifenyylimetyyliesteriä 25 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0°:ssa typpiatmosfäärissä 1 ml pyridiiniä ja 0,5 ml fenyylietikkahappokloridia ja hämmennetään tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös hämmennetään 10 minuuttia 20 ml:n kanssa dioksaanin ja veden 1:1-seosta ja laimennetaan metyleenikloridilla. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonatti-liuoksella ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä, jolloin liuottimena käytetään tolueenin ja etikkahappoetyyliesterin 1:1-seosta. Ultraviolettivalossa λ= 254 my näkyvä vyöhyke (Rf-^0,35) eluoidaan asetonin ja metanolin 4:1-seoksella ja saadaan 3-metoksi-78-fenyyliasetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli) Rf~>0,37 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1), ultravioletti-absorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): = 258 my (e = 6340), Xmakg = 264 my (ε = 6350) ja Xolake = 281 my (ε = 5600); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 3,02y, 5,62y, 5,83y, 5,93y, 6,26y ja 6,70y .
Esimerkki 2:
Seoksen, jossa on 0,06 g 3-metoksi-76-fenyyliasetyyli-amino- 3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,05 ml anisolia ja 1 ml trikloorietikkahappoa, annetaan seistä 5 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös haihdutetaan kuiviin kaksi kertaa yhdessä kloroformin ja tolueenin 1:1-seoksen kanssa ja kromatografoidaan 5 g:ssa piigeeliä (sisältää noin 5% vettä). Metyleenikloridilla, joka sisältää 30-50% asetonia, eluoidaan amorfinen 3-metoksi-7 0-fenyyliaset.yyliamino-3-kefem-4-karbonihappo ja lyofilisoidaan dioksaanista, ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^makg= 265 my(e = 5800), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa), karakteristiset juovat kohdissa 3,03y, 5,60y, 5,74y, 5,92y, 6,24y ja 6,67y.
16 59602
Esimerkki 3: 0°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 0,257 g D-a-tert. butyylioksikarbonyyliamino-a-(2-tienyyli)-etikkahappoa 25 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,097 ml N-metyyli-morfoliinia ja 0,129 ml kloorimuurahaishappo-isobutyyliesteriäfja hämmennetään 30 minuuttia typpiatmosfäärissä, sen jälkeen jäähdytetään -10°:seen ja käsitellään peräkkäin 0,300 g:lla 7f3-amino-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,085 ml:11a N-metyyli-morfoliinia. Reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia -10°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 20 ml vettä ja pH säädetään arvoon 7,9 lisäämällä 40%:sta vesipitoista dikalium-vetyfosfaattiliuosta. Faasit erotetaan, vesipitoinen liuos uutetaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäi-nen jäännös puhdistetaan preparatiivisella kerroskromatografiällä (piigeeli; systeemi: dietyylieetteri; identifiointi ultraviolettivalolla λ = 254 mu). Saadaan ohutkerroskromatograafisesti yhtenäisenä tuotteena amorfinen 7β-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli: identifiointi ultraviolettivalolla λ = 254 my): Rf^0,34 (systeemi: dietyylieetteri);(a)^ = + 26° + 1° (c = 0,86kloro- formissa), ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ ^g = 240 my (ε = 12500) ja 280 my (ε = 6000); infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94y, 5,62y, 5,85y, 6,26y ja 6,72y.
Esimerkki 4:
Seosta, jossa on 0,200 g 7β-(ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 0,5 ml anisolia ja 10 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu 70-(D-ot-amino-a-(2-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon suola trifluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 6 ml:aan vettä, 59602 liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinin 20%:sta metanoliliuosta. Laimennetaan 20 ml:lla asetonia ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Hieno, väritön ja mikrokiteinen jauhe suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan ja saadaan 76- (D-a-amino-a-(2-tienyyli)-asetyyliamino) -3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 140° (hajoten); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): Rfr*0,2 2 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23) ja Rf 0,53 (systeemi: isopropanoli/muurahaishappo/vesi 77:4:19); ultravioletti-absorptiospektri: Xmakg = 2 35 πιμ (ε = 114-00) ja = 272 my (ε = 6100) 0,In suolahapossa , ja Xmakg s 238 my (ε = 1 1800) ja *0^a^e= 267 my (ε = 6500) 0,ln vesipitoisessa natriumvety-karbonaattiliuoksessa.
Esimerkki 5: 0°:seen jäähdytettyä liuosta, jossa on 0,233 g D-a-tert. butyylioksikarbonyyliamino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-etikkahappoa 75 ml:ssa metyleenikloridia, hämmennetään 30 minuuttia 0,097 ml:n kanssa N-metyyli-morfoliinia ja 0,129 ml:n kanssa kloorietikkahappo-isobutyyliesteriä typpiatmosfäärissä, jäähdytetään sitten-10°:een ja lisätään peräkkäin 0,30 g 70-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karboni-happo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,085 N-metyyli-morfoliinia. Reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia -10°:ssa ja 30 minuuttia 0°:ssa, lisätään 30 ml vettä ja pH säädetään arvoon 7,9 lisäämällä 40%:sta vesipitoista dikaliumvetyfosfaattiliuosta. Faasit erotetaan, vesipitoinen liuos uutetaan etyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskroma-tografiällä (piigeeli; systeemi: dietyylieetteri; identifiointi ultraviolettivalolla λ= 254 my; Rf ^ 0,39 ).Saadaan ohutkerros-kromatograafisesti yhtenäinen 7β-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri amorfisena tuotteena ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identiointi dietyylieetterillä):
Rf0,39 (systeemi: dietyylieetteri) (a) = +1° + 1° (c = 0,745 kloroformissa), ultraviolettiabsorptiospektri (95%:sessa 18 59602 vesipitoisessa etanolissa): Xmakg = 263 my (ε = 6700) ja ^olake = 280 ^ε = 6300); infrapuna-absorptiospektri (metyleeni- kloridissa): karakteristiset juovat 2,96μ, 5,64μ, 5,86μ, 5,90μ (olake), 6,27μ ja 6,73μ.
Jos edellämainitussa menetelmässä käytetään 0,09 g D-a-tert. butyyli-oksikarbonyyliamino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-etikka-happoa, 0,038 ml N-metyylimorfoliinia ja 0,052 ml kloorimuurahais-happo-isobutyyliesteriä, hämmennetään seosta 30 minuuttia -15°:ssa typpiatmosfäärissä, lisätään sitten 0,125 g 76-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,035 ml N-metyyli-morfoliinia, hämmennetään 30 minuuttia -10°:ssa ja 30 minuuttia ^ 0°:ssa ja käsitellään edelleen kuten edellä on selitetty, saadaan | raakatuote, joka puhdistetaan preparatiivisella kerrroskromatogra-fialla (piigeeli; systeemi: dietyylieetteri-, identifiointi ultraviolettivalolla λ = 254μ ). Näin saadaan Rf-arvolla noin 0,51 76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-)1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-2-kefem-Ua-karbonihappo-difenyylimetyyli-esteri, sul.p. 153-154° kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja pentaanin seoksesta; ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, identi-fiointi jodilla): Rf^0,51 (systeemi: dietyylieetteri), (a)^ = + 176° + 1° (c = 0,541 kloroformissa); ultraviolettiabsorptio-spektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^ma^s = 257 mp (e = 3600); ja infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridi): karakteristiset juovat 2,96μ, 5,64μ, 5,76μ, 5,92μ, 6,18μ ja 6,75μ; ja Rf-arvolla noin 0,39 7$-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino- a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, joka on identtinen edellä selitetyn menetelmän mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 6:
Seosta, jossa on 0,200 g 7β-(ϋ-α-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 0,5 ml anisolia ja 10 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, lisätään sen jälkeen 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyyli-eetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan.
Näin saatu 76-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyli-amino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon suola trifluorietikkahapon 19 59602 kanssa liuotetaan noin 6 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 2 0 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä ja pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinin 20%:sta metanoliliuosta. Laimennetaan 20 ml :11a asetonia ja 10 ml:lla dietyylieetteriä ja annetaan seoksen seistä 16 tuntia 0°:ssa. Muddostunut sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan.
Näin saadaan 7 ¢5- (D-a-amino-a-(1 ,4-sykloheksadienyyli )-asetyyli-amino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p. 170° (hajoten); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli; identifiointi jodilla): Rf ^ 0,26 (systeemi: n-butanoli/etikka-happo/vesi 67:10 :23) ja Rf r>j 0,58 (systeemi: isopropanoli/muura-haishappo/vesi 77:4: 19); ultraviolettiabsorptiospektri: λ = 267 mp (ε = 6100) 0,ln suolahapossa, ja ^ ^ = 268 my (e = 6600) 0,ln vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa.
Esimerkki 7: 0°:seen jäähdytettyä liuosta, jossa on 0,353 g D-a-tert. butyylioksikarbonyyliamino-a-(4-hydroksi-fenyyli)-etikkahappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia, hämmennetään 30 minuuttia 0,132 ml:n kanssa N-metyylimorfoliinia ja 0,180 ml:n kanssa kloorimuurdiais-happo-isobutyyliesteriä typpiatmosfäärissä ja jäähdytetään sitten -10°:seen ja siihen lisätään peräkkäin 0,400 g 7g-amino-3-metoksi- 3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä ja 0,110 ml N-me-tyyli-morfoliinia. Reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia -10°:ssa ja 30 minuuttia 0°:sss; lisätään 30 ml vettä ja pH säädetään arvoon 7,9 lisäämällä 40%:sta vesipitoista dikaliumvetyfosfaattiliuosta. Faasit erotetaan, vesipitoinen liuos uutetaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan prepara-tiivisella kerroskromatogräfiällä (piigeeli; systeemi: tolueeni-etikkahappoetyyliesteri 1:1-, identifiointi ultraviolettivalolla λ = 254 my; Rf^0,32.). Saadaan ohutkerroskromatograafisesti yhtenäinen 7β-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-α-(4-hydroksi-fenyyli )-asetyyliamino )-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyyli-metyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, identifiointi jodilla): Rf/^0,35 (systemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1), 20 59602 (α)^-1° + 1° (c = 0,566 kloroformissa) ; ultraviolettiabsorptio-spektri (95%:sessa etanolissa, vesipitoisessa): Xroakg = 276 my (e = 7400) , infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissä): karakteristiset juovat kohdissa 2,83y, 2,96y, 5,64y, 5,86y, 5,91y (olake), 6,23y, 6,28y, 6,65y ja 6,72y.
Esimerkki 8;
Seosta, jossa on 0,095 g 78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyli-amino-α-(4-hydroksi-fenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä, 0,25 ml anisolia ja 5 ml esijäähdytettyä trifluorietikkahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään 50 ml kylmää tolueenia ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös hämmennetään dietyylieetterin kanssa ja jauhemainen sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu 78-(D-a-amino-a-(4-hydroksi-fenyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon suola trifluorietikkahapon kanssa liuotetaan noin 5 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään arvoon 1,5 lisäämällä 2n suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään 20 ml:11a etikkahappo-etyyliesteriä ja sen pH säädetään arvoon 5,0 lisäämällä tipoittain trietyyliamiinin 20%:sta liuosta metanolissa, jolloin muodostuu väritön sakka. Laimennetaan 8 ml:11a asetonia ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia 0°:ssa. Sakka suodatetaan, pestään asetonilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan 78- (D-ot-amino-ot- (4-hydroksi-fenyyli) -asetyyliamino) -3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo sisäisen suolan muodossa, sul.p.
180° (hajoten); ohutkerroskromatogrammi (piigeeli ; identifiointi jodilla): Rf -0,24 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10: 23) ja Rf -0.57 (systeemi: isopropanoli/muurahaishappo/vesi 77:4: 19); ultraviolettiabsorptiospektri: Xmaks = 228 my (ε = 12000) ja 271 my (ε = 6800) 0,1n suolahapossa, ja ^makg = 227 my (e = 10500) ja ^Q^ake = 262 my (ε = 8000) 0,1n vesipitoisessa natrium-vetykarbonaattiliuoksessa.
Esimerkki 9: 7B-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo voidaan N-asyloida seuraavan yleisen menetelmän mukaisesti ja muuttaa vastaavaksi 7<s-Ac-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapoksi, jossa Ac tarkoittaa asyylitähdettä:
Muunnos A: 0,5 mmodlia happoa (AcOH) liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja samalla lisäten 0,070 ml (0,5 mmoo-lia) trietyyliamiinia (perusliuos: 28,0 ml (200 mmoolia) trietyy- 5 960 2 21 liamiinia, laimennettu metyleenikloridilla 100 mitään). -15°: seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään 0,0565 ml (0,5 moolia) trikloorietikkahappokloridia 0,2 mltssa metyleenikloridia (pe-rusliuos 22,6 ml (200 mmoolia) trikloorietikkahappokloridia, laimennettu metyleenikloridilla 100 mitään) ja hämmennetään 30 minuuttia -15°tssa. Seka-anhydridin (Ac-O-C (=0) -CCl-j) liuokseen lisätään hienoksi dispergoitu, -15°tseen jäähdytetty liete, jossa on 0,057 g (0,25 mmoolia) 76-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbo-nihappoa ja 0,070 ml (0,5 mmoolia) trietyyliamiinia 5 mltssa metyleenikloridia ja tärytetään 30 minuuttia -15°issa ja sen jälkeen 30 minuuttia 20°tssa ultraäänihauteessa. Normaalisti ruskea reaktioliuos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, ja saatu jäännös jaetaan 10 mitään I0%ista vesipitoista dikalium-vetyfosfaattiliuosta (pH 8,9) ja 5 mitään etikkahappoetyylies-teriä. Vesipitoinen faasi säädetään pH-arvoon 2,6 20%tsella vesipitoisella fosforihapolla ja uutetaan sen jälkeen huolellisesti etikkahappoetyyliesterillä. Etikkahappoetyyliesteriuute (30-50 ml) pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan preparatiivises-ti sopivassa liuotinsysteemissä 2-5 tuntia piigeeli-kerroslevyllä. Levyn kuivaamisen jälkeen huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä poistetaan ultraviolettivalossa (λ = 254 my) adsorboiva piigeeli-vyöhyke mekaanisesti levyltä ja uutetaan kolme kertaa 10-20 ml: 11a etanolia ja metanolia. Uutteen haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa saadaan 78-asyyli-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo beige-värisenä tai melkein värittömänä jäännöksenä.
Jos kerroslevyllä on enemmän kuin yksi ultraviolettivalossa adsorboiva vyöhyke käsitellään yksittäiset vyöhykkeen erikseen kuten edellä on selitetty. Näyte eri vyöhykkeistä saadusta aineesta kokeillaan levydiffuusiokokeessa Staphylococcus aureus'ta vastaan. Mikrobiologisesti aktiivisimmasta vyöhykkeestä saatu aines erotetaan uudestaan preparatiivisesti kerroskromatografoi-malla, jolloin voidaan eristää kromatograafisesti yhtenäistä tuotetta.
22 5 9 6 0 2
Muunnos B? Seos, jossa on 0,25 nunoolia happokloridia (AcCl) 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään -15°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 0,058 g (0,25 mmoolia) 7B-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappoa ja 0,070 ml (0,5 mmoolia) trietyyliamii-nia 5 mlsssa metyleenikloridia ja saatetaan reagoimaan ja käsitellään edelleen muunnosta A vastaavasti.
Esimerkki 10;
Jos esimerkin 9 menetelmämuunnoksessa B käytetään fenyyli-oksiasetyylikloridia asyloivana lähtöaineena saadaan 3-metoksi-7β-fenyylioksiasetyyli-amino-3-kefem-4-karbonihappo, jolla ohut-kerroskromatogrammissa (piigeeli; systeemi: n-butanoli/etikka-happo/vesi 75:7,5:21) on Rf-arvo 0,3-0,4 ; ultraviolettiabsorptio-spektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): Xroaks = 266 my; infrapuna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä): karakteristinen juova kohdassa 5,66y.
Esimerkki 11:
Jos esimerkin 9 menetelmämuunnoksessa B käytetään 2-tienyyli-asetvylikloridia asyloivana lähtöaineena saadaan 3-metoksi-7B-(2-tienyyli)-asetyyliamino-3-kefem-4-karbonihappo, jolla ohut-kerroskromatogrammissa (piigeeli, systeemi: n-butanoli/pyridiini/ etikkahappo/vesi 38:24:8:30) on Rf-arvo 0,5-0,6 ; ultravioletti-absorptiospektri (95%:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^maks: 235y ja 264y:
Esimerkki 12:
Jos esimerkin 9 menetelmämuunnoksessa A käytetään D-a-tert. butyylioksikarbonyyliamino-a-(3-tienyyli)-etikkahappoa asylointi-aineena, saadaan 76-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-a-(3-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-dife-nyylimetyyliesteri, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli): Rf -0,3-0,4 (systeemi: dietyylieetteri); ultraviolettiabsorptiospektri (95%: sessa vesipitoisessa etanolissa): ^makg = 238 my ja 276 my: joka käsittelemällä trifluorietikkahapolla ja anisolilla ja sen jälkeen 23 5 9 6 0 2 säätämällä näin saadun 76-(D-a-amino-α-(3-tienyyli)-asetyyli-amino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon trifluorietikkahappoad-ditiosuolan vesipitoisen liuoksen pH arvoon noin 5 muutetaan vapaaksi 7 6-(D-a-amino-α-(3-tienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapoksi, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli):
Rf -0,2-0,3 (systeemi: n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23)? ultraviolettiabsorptiospektri (0,1-n suolahapossa): *ma^ = 235 my ja 270 my.
Esimerkki 13:
Suspensioon, jossa on 1 g (3,75 mmoolia) 76-amino-3-metoksi-kef—3-em-4-karbonihappo-hydrokloridia 20 ml:ssa kuivaa metyleeni-kloridia lisätään huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 1,65 ml bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia. 40 minuutin kuluttua kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 900 mg (4,37 mmoolia) kiinteätä D-a-f-enyyliglysyylihappokloridihydrokloridia. Viisi minuuttia myöhemmin lisätään 0,7 ml (10 mmoolia) propyleenioksidia. Suspensiota hämmennetään sitten 1 tunti 0°:ssa typpiatmosfäärissä, lisätään 0,5 ml metanolia, jolloin 76-(D-a-fenyyliglysyyliamino)-3-metoksi-kef-3-em--4-karbonihappo-hydrokloridi saostuu kiteisenä. Hydrokloridi suodatetaan pois, liuotetaan 9 ml:aan vettä ja liuos säädetään 1N natriumhydroksidilla pH-arvoon 4,6. Saostuva 76-(D-a-fenyyliglysyyliamino) -3-metoksi-kef-3-em-4-karbonihapon sisäisen suolan dihydraatti suodatetaan, pestään asetonilla ja dietyyli-eetterillä ja kuivataan, sul.p. 174-176° (hajoaa)?(a)= +132° (c = 0,714; 0,1N suolahapossa); ohutkerroskromatogrammi (piihappo-geeli): Rf-arvo -0,18 (systeemi; n-butanoli/etikkahappo/vesi 67:10:23). UV-spektri (0,1N vesipitoisessa natriumbikarbonaatti-liuoksessa) = 269 y(s = 7000); IR-spektri (mineraaliöljyssä): karakteristiset juovat kohdissa 5,72, 5,94, 6,23 ja 6,60y.
Esimerkki 14:
Liuokseen, jossa on 0,100 g 76-(D-a-tert,butyylioksikarbonyy-liamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteriä 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,09 ml anisolia ja 0,100 ml trifluorietikkahappoa ja hämmennetään 10 minuuttia 0°:ssa ja laimennetaan sen jälkeen 20 ml:11a dietyylieetterin ja pentaanin 1:1-seoksella. Hieno sakka suodatetaan, pestään dietyylieetterin ja pentaanin seoksella ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan 7p-(D-a-tert.butyyli-oksikarbonyyliamino-ct-f enyyli-asetyyliamino) -3-metoksi-3-kefem- 24 59602 4-karbonihappo värittömän jauheen muodossa, ohutkerroskromatogram-mi (piigeeli, identifiointi jodilla): Rf^0,64 (systeemi: n-butano-li/etikkahappo/vesi 67:10:23), ultraviolettiabsorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): ^ma^g = 264 my (ε = 4100), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset suojat kohdissa 3,00, 5,64, 5,92, 6,25 ja 6,72 y.
Esimerkki 15:
Liuoksen, jossa on 0,092 g 78-amino-3-metoksi-3-kefem-4-kar-bonihappoa 2 ml:ssa asetonia, 0,8 ml:ssa vettä ja 1,2 ml:ssa 0,5 molaarista vesipitoista dikaliumvetyfosfaattiliuosta, pH säädetään arvoon 7,5 lisäämällä enemmän dikaliumvetyfosfaattia, seos jäähdytetään 0°:seen ja siihen lisätään 0,142 g O-karboksyyli-D-manteli-hapon sisäanhydridiä samalla säätäen pH-arvo. Annetaan reagoida 30 minuuttia 0°:ssa, minkä jälkeen asetoni poistetaan alennetussa paineessa, vesipitoiseen liuokseen kaadetaan etikkahappoetyylieste-riä ja hapotetaan pH-arvoon noin 2,5, 5-molaarisella vesipitoisella fosforihapolla. Vesipitoinen faasi erotetaan ja uutetaan etikka-happoetyyliesterillä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään kaksi kertaa kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 5 g:ssa piigeeliä; ylimääräinen manteli-happo pestään pois metyleenikloridilla, joka sisältää 10-15 % etik-kahappometyyliesteriä ja 78-(D-a-hydroksi-ot-fenyyli-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo eluoidaan metyleenikloridilla, joka sisältää 20-30 % etikkahappometyyliesteriä. Ohutkerroskroma-tograafisesti yhtenäinen yhdiste lyofilisoidaan dioksaanista, ohut-kerroskromatogrammi (piigeeli): Rf^0,35 (systeemi: n-butanoli/ pyridiini/etikkahappo/vesi 40:24:6:30), ultraviolettiabsorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ = 265 my; infrapuna- absorptiospektri (mineraaliöljyssä): karakteristinen juova kohdassa 5,66 y.
Esimerkki 16: 256,3 g:aan 3-metoksi-78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliami-no-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyy-liesteriä lisätään seos, jossa on 250 ml anisolia 1200 ml:ssa mety-leenikloridia ja käsitellään 0°:ssa 1200 ml:lla, 0°:seen esijääh-dytettyä trifluorietikkahappoa. Annetaan seistä 30 minuuttia 0°:ssa 25 59602 ja reaktioseos laimennetaan 15 minuutin sisälää 12000 ml:11a 0°: seen jäähdytettyä dietyylieetterin ja petrolieetterin 1:1-seosta. 3-metoksi-7 8-(D-a-fenyyliglysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon saostunut trifluorietikkahapposuola suodatetaan, pestään dietyyli-eetterillä, kuivataan alennetussa paineessa ja liuotetaan 1900 ml: aan vettä. Kellertävien epäpuhtauksien poistamiseksi pestään 900 ml:11a etikkahappoetyyliesteri; orgaaninen pesuneste heitetään pois ja vesipitoinen liuos (pH-arvo 1,5) säädetään pH-arvoon 4,5 trietyy-liamiinin 20 %:sella metanoliliuoksella. 3-metoksi-78-(D-a-fenyyli-glysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon sisäinen suola kiteytyy di-hydraattina värittömien prismojen muodossa ja niihin lisätään 1800 ml asetonia ja hämmennetään 2 tuntia 0°:ssa, minkä jälkeen suodatetaan, sul.p. 175-177° (hajoten); (a)j^ = +138° ± 1° (c = 1, 0,1n suolahapossa); ultraviolettiabsorptiospektri (0,1n vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa): λ = 265 my (ε = 6500); infra-puna-absorptiospektri (mineraaliöljyssä); juovat kohdissa 2,72, 2.87, 3,14, 3,65, 5,68, 5,90, 6,18, 6,27, 6,37, 6,56, 6,92, 7,16, 7,58, 7,74, 7,80, 8,12, 8,30, 8,43, 8,52, 8,65, 8,95, 9,36, 9,55, 9,70, 10,02, 10,38, 10,77, 11,70, 12,01, 12,15, 12,48, 12,60, 12.87, 1 3,45 ja 14,30 y, mikroanalyysi (C^gH^O^N^S . 21^0) ; mole-kyylipaino; 399,42):
Laksettu: C 48,11 %, H 5,30 %, N 10,52 % ja S 8,03 % saatu 47,86 5,27 10,47 8,00.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Esimerkkiä 5 vastaavasti saadaan D-a-tert.butyylioksikarbo-nyyliamino-a-fenyyliglysyylietikkahaposta ja 7B-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteristä 3-metoksi-7B-(D-a-tert .butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliasetyyliamino) -3-kefem-4-karbonihappo-difenyylimetyyliesteri, lyofilisoitu bentseenistä, ohutkerroskromatogrammi (piigeeli, identifiointi jodilla): Rf^0,31 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 3:1); ultraviolettiabsorptiospektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ ks = 252 my (c = 5100) ja 257 my (ε = 5100), infrapuna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,94, 5,58, 5,64 (olake), 5,81 (olake), 5,88 ja 6,68 y.
Esimerkki 17:
Esimerkkiä 5 vastaavasti valmistetaan lähtemällä D-a-tert.- 26 59602 butyylioksikarbonyyliamino-a-fenyyliglysyylietikkahaposta ja 7β-amino-3-bentsyyIloksi-3-kefem-4-karbonihappodifenyylimetyylieste-ristä 3-bentsyylioksi-78-(D-a-tert.butyylioksikarbonyyliamino-α-f enyyliasetyyliamino) - 3-kefein-4-karbonihappodifenyylimetyy liesteri , amorfinen yhdiste, ohutherroskromatogrammi (piigeeli, kehitys jodilla): Rf ^ 0,34 (systeemi: tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 3:1), (a)^ = +7° ± 1° (c = 0,97 kloroformissa); ultraviolettiabsorptio-spektri (95 %:sessa vesipitoisessa etanolissa): λ = 258 my (ε = 6800), ja 264 my (ε = 6800), ja = 280 my (ε = 6300) , infra- puna-absorptiospektri (metyleenikloridissa): karakteristiset juovat kohdissa 2,96, 5,63, 5,88, 6,26 ja 6,72 y, joka seuraavalla tavalla voidaan muuttaa 3-bentsyylioksi-3f5- (D-a-fenyyli-glysyyliami-no)-3-kefem-4-karbonihapoksi:
Seosta, jossa on 4,6 g 3-bentsyylioksi-7B-(D-a-tert.butyyli-oksikarbonyyliamino-a-fenyyli-asetyyliamino)-3-kefem-4-karbonihap-po-difenyylimetyyliesteriä, 10 ml anisolia ja 100 ml trifluorietik-kahappoa, hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa ja laimennetaan sitten 250 ml:11a esijäähdytettyä tolueenia, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kuivataan suurtyhjössä. Tuote hämmennetään di-etyylieetterin kanssa ja näin saadaan 3-bentsyylioksi-76-(D-a-fenyyliglysyyliamino)-3-kefem-4-karbonihapon jauhemainen trifluori-asetaatti, joka suodatetaan ja liuotetaan veden ja metanolin 9:1-seokseen. pH-arvo säädetään arvoon 1,7, 2n vesipitoisella suolahapolla, pestään kaksi kertaa kulloinkin 30 ml:11a etikkahappoetyy-liesteriä (orgaaniset pesuliuokset heitetään pois), ja vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 5 lisäämällä trietyyliamiinin 10 %: sta metanoliliuosta. Haihdutetaan aiennetussa paineessa ja jäännös hämmennetään asetonin ja dietyylieetterin seoksella, jauhemainen tuote suodatetaan pois ja pestään asetonilla ja dietyylieette-rillä. Näin saadaan 3-bentsyylioksi-7£3- (D-a-fenyyli-glysyyliamino) -3-kefem-4-karbonihappo kahtaisionin muodossa, ohutkerroskromato-grammi (piigeeli): Rf = 0,17 (systeemi: etikkahappoetyyliesteri/ pyridiini/etikkahappo/besi 62:21:6:11); ultraviolettiabsorptio-spetri (o,1n vesipitoisessa natriumvetykarbonaattiliuoksessa): ’maks " 266 “ (ε = 6500) .
Esimerkki 18:
Suspensioon, jossa on 1,91 g (5 mmoolia) 78-amino-3-metoksi-kef-3-em-4-karbonihappo-hydrokloridi-dioksanaattia (93 %:nen UV- 27 59602 spektrin perusteella) 50 mlrssa abs. metyleenikloridia, lisätään samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 2,6 ml (10,5 mmoolia) bis-(triraetyylisilyyli)-asetamidia. 3/4 tunnin kuluttua kirkkaaseen keltaiseen ja 0°:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään 885 mg (5,5 mmoolia) 2-tienyylietikkahappokloridia. Muodostuneen kloorivedyn neutraloimiseksi lisätään noin 5 minuutin kuluttua 0,5 ml propyleenioksidia reaktioseokseen ja annetaan sen reagoida edelleen 45 minuuttia 0°:ssa. Reaktioseos laimennetaan 150 ml:lla etikkaesteriä, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella (3 x 50 ml), kuivataan (Na2SO^) ja haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa. Tämän raakatuotteen kromatografinen puhdistus (piihappogeeli, eluointiaine: metyleenikloridi/etikkaesteri 1:2 ja etikkaesteri) antaa värittömän vaahdon, joka kiteytetään etikkaes-teri-dietyylieetteristä 2:1, jolloin saadaan 3-metoksi-73-(tienyy-li-2)-asetamido-kef-3-em-4-karbonihapon värittömiä kiteitä, sul.p. 164-165°. IR-spektri (nujoli): juovat johdissa 3280, 1765, 1652, 1625, 1550 cm-1; UV-spektri (puhdas alkoholi): ^ma^g = 237 ja 265 my (ε maks = 12600); (a)D = +126 ±1° (c = 0,950; dioksaani). Esimerkki 19:
Liuos, jossa on 1910 mg (5 mmoolia) 73-amino-3-metoksi-kef-3-em-4-karbonihappo-hydrokloridi-dioksanaattia (93 %:nen UV-spekt-rin perusteella) 25 ml:ssa asetonia ja 10 ml:ssa vettä, säädetään pH arvoon 7,5 lisäämällä samalla hämmentäen 0°:ssa noin 25 ml 1,5 molaarista dikaliumvetyfosfaattiliuosta. Sitten lisätään 1780 mg (10 mmoolia) D-mantelihappo-O-karboksi-anhydridiä. pH pidetään arvossa 7,5 lisäämällä 0,5 molaarista dikaliumvetyfosfaattiliuosta. i tunnin kuluttua lisätään vielä kerran 890 mg D-mantelihappo-O-karboksi-anhydridiä ja pH pidetään arvossa 7,5, 0,5 molaarisella dikaliumvetyfosfaattiliuoksella.
Noin 15 minuutin kuluttua keltaisesta liuoksesta poistetaan asetoni tyhjössä huoneen lämpötilassa, vesipitoisen faasin päälle kaadetaan etikkaesteriä ja samalla huolellisesti hämmentäen se säädetään pH-arvoon 2,5 0°:ssa noin 40 %:sella fosforihapolla. Orgaanisen faasin erottamisen jälkeen uutetaan kerran vielä etikka-esterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä huoneen lämpötilassa. Keltainen jäännös liuotetaan pieneen määrään etikkaesteriä ja saatetaan kiteytymään li- 28 59602 säämällä eetteriä ja suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 76-(D-a-hydroksi-fenyyliasetamido)-3-metoksi-kef-3-em-4-karboni- happo beigeväristen kiteiden muodossa, sul.p. 157-160° (hajoten), IR-spektri (nujoli): juovat kohdissa 3380, 1790, 1725, 1650, 1602, _ 1 1535 c, ; UV-spektri (puhdas alkoholi): λ = 265 my (ε maks = 6300); (a)D = +48 ± 1° (c = 1-078; dioksaani).
Esimerkki 20:
Suspensio, jossa on 30,64 g (0,2 moolia) D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-etikkahappoa 600 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään argonkaasuvirrassa 6°:seen, minkä jälkeen siihen syötetään kloorivetyä noin 30 minuutin ajan, kunnes seos on kyllästynyt. Lisätään fosforipentakloridia (62,4 g, 0,3 moolia) kahtena annoksena. Seosta hämmennetään 6-8°:ssa kaksi tuntia. Väritön sakka suodatetaan pois typpiatmosfäärissä ja kosteudelta suojaten, pestään metyleenikloridilla ja kuivataan 18 tuntia 0,05 mmHg:ssa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadie-nyyli)-asetyylikloridi-hydrokloridia värittömien kiteiden muodossa.
Suspensiota, jossa on 37,3 g (0,1 moolia) 76-amino-3-metok-si-3-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridi-dioksanaattia 500 ml:ssa metyleenikloridia, hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä ja käsitellään 57,2 ml:11a (0,23 moolia) bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia. 45 minuutin kuluttua hieman kellertävä ja sameahko liuos jäähdytetään 0°:seen ja käsitellään 10 minuutin ajan 31,2 g:lla (0,15 moolia) D-a-amino-a-(1,4-dyklohek-sadienyyli)-asetyylikloridi-hydrokloridia. 30 minuuttia sen jälkeen lisätään 15 ml (noin 0,21 moolia) propyleenioksidia ja seosta hämmennetään edelleen tunnin ajan 0°:ssa. 30 minuutin kuluessa lisä tään jäähdytetty seos, jossa on 20 ml absoluuttista metanolia 200 ml:ssa metyleenikloridia, edelleen 30 minuutin kuluttua sakka suodatetaan pois samalla kosteudelta suojaten, pestään raetyleeniklo-ridillä ja kuivataan alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa. Saadut 76-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihapon hydrokloridin hygroskooppiset kiteet lisätään samalla hämmentäen 200 ml:aan jäävettä ja maitomaista liuosta käsitellään noin 66 ml:11a kylmää 2N natriumhydrok-sidiliuosta kunnes pH 3,5 on saavutettu. Liuos tehdään kirkkaaksi suodattamalla piimään läpi, pestään jäävedellä, jäähdytetään 0°: seen ja käsitellään 20 ml:11a 2N natriumhydroksidiliuosta, kunnes 29 59602 pH-arvo 5,7 on saavutettu. Toinen suodatus lasisintterin läpi antaa kirkkaan liuoksen, jota käsitellään asetonilla (800 ml) 0°:ssa. Kiteet suodatetaan, pestään asetoni/vedellä 2:1, asetonilla ja di-etyylieetterillä ja kuivataan 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja 0,05 mmHgtssa, jolloin saadaan 78-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadie-nyyli)-asetyyliamino)-S-metoksi-S-kefem-^karboksyylihappo-dihyd-raattia; (a)D = +87 ± 1° (c = 1,093; 0,1n HC1); UV-spektri: = 268 my (ε = 6700) 0,1n HCl:ssa; ^maks = 269 my (ε = 7100) 0,1n NaHCO^-liuoksessa.
Esimerkki 21:
Liuosta, joka on valmistettu sekoittamalla 18,25 ml (0,02 ml) natriummetoksidin 1,1 M metanoliliuosta ja 20 ml abs. metanolia, käsitellään huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä ja kosteudelta suojaten 3,06 g:lla (0,02 mmoolia) D-a-amino-a-1,4-sykloheksadienyy-li-etikkahappoa ja 10 minuutin kuluttua 2,6 ml:11a (0,024 moolia) metyyliasetoasetaattia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä käsitellään kolme kertaa tolueenilla ja haihdutetaan uudestaan metanolin poistamiseksi kokonaan. Vaahtomainen jäännös liuotetaan noin 50 ml:aan mety-leenikloridia, suodatetaan, haihdutetaan uudestaan ja kuivataan 18 tuntia 0,01 mmHgsssa ja huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan D-cx- (1 -metoksi-kroton-3-yyliamino) -ot-1,4-sykloheksadienyyli-etikka-hapon natriumsuola keltaisena jauheena, sul.p. 241-244° (hajoten).
Liuos, jossa on 1,97 g (7,2 mmoolia) saatua natriumsuolaa 40 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytetään -10°:seen ja käsitellään katalyyttisellä määrällä N,N-dimetyylibentsyyliamiinia ja 0,95 ml: 11a (7,2 mmoolia) kloorimuurahaishappöisobutyyliesteriä argonatmos f äärissä. Seosta hämmennetään 25 minuuttia ja käsitellään -10°:ssa 78-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karboksihappo-trimetyylisilyyliesterin liuoksella, joka on valmistettu hämmentämällä 60 minuuttia huoneen lämpötilassa suspensiota, jossa on 2,29 g (6 mmoolia) 76-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridi-dioksanaattia 60 ml:ssa metyleenikloridia yhdessä 3,1 ml:n kanssa (12,6 mmoolia) bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia. Reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia 0°:ssa ja liuottimet haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotetaan 60 ml:aan asetonitriili/vettä 2:1, hapotetaan 3,5 ml:11a 2N kloorivetyhappoa pH-arvoon 1,0 ja hämmennetään 2 tuntia 0°:ssa. Lisätään 1N natriumhydroksidiliuosta kunnes pH 3,5 on 3° 59602 saavutettu, minkä jälkeen liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 16 mitään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Vesifaasi jäähdytetään 0°:seen, käsitellään 2N natriumhydroksidiliuoksella kunnes pH 5,7 on saavutettu ja käsitellään 40 ml:11a asetonia. Kiteet suodatetaan pois, pestään asetoni/vedellä 2:1, asetonilla ja dietyy-lieetterillä, ja kuivataan 18 tuntia 0,05 mmHgrssa, jolloin saadaan 76-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi- 3- kefem-4-karboksyylihappo-monohydraattij UV-spektri: ^ma^s = 267 my (ε = 6300) 0,1n HCl:ssa.
Esimerkki 22:
Seosta, jossa on 365 mg 7-amino-3-metoksi-3-kefem-4-karbok-syylihapon p-nitrobentsyyliesteriä, 256 mg N-(tert.butyylioksikar-bonyyli)-D-a-fenyyliglysiiniä ja 273 mg N-etoksikarbonyyli-2-1,2-dihydrokinoliinia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 10 ml:ssa asetonia hämmennetään huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan haihtuvien aineosien poistamiseksi ja jäännös liuotetaan veden ja etyyliasetaatin seokseen. Etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään 5 %:sella kloorivetyhapolla ja vedellä, ja kuivataan. Kuivattu kerros haihdutetaan sitten kuiviin ja saatu 7-(N-(tert.-butyylioksikarbonyyli)-D-fenyyliglysyyliamino)-3-metoksi-3-kefem- 4- karboksyylihapon p-nitrobentsyyliesteri kiteytetään trituroimal-la jäännös dietyylieetterillä.
Alkuaineanalyysi: C28H30N4^9® teor. C 56,18 %, H 5,05 %, N 9,36 % saatu 55,95 5,16 9,30 IR (nujoli); absorptiojuovat kohdissa 3,01 (amino-NH), 5,67, 5,84, 5,90 ja 6,06 (karbonyyli) u. NMR (CDCl^): signaalit kohdissa 8,60 (s, 9H, t-butyyli), 6,75 (s, 2H, ' ®f23 (s, 3H, metoksyyli), 5,20-3,90 (m, 5H, CgH, sivuketju-CH2, esteri CH^ ja C7H), 2,80- 1,70 (m, 9H, aromaattinen H) τ.
Esimerkki 23:
Liuos, jossa on 600 mg esimerkin 22 mukaisesti valmistettua 7-(n-(tert.butyylioksikarbonyyli)-D-a-fenyyliglysyyliamino)-3-metok-si-3-kefem-4-karboksyylihapon p-nitrobentsyyliesteriä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 60 ml:ssa metanolia, joka sisältää 3 tippaa 1N kloorivetyhappoa, hydrataan huoneen lämpötilassa 3,4 ilmakehän vetypaineessa käyttämällä mukana 600 mg esipelkistettyä 5 %:sta palladium-hiiltä.
31 59602
Katalysaattori suodatetaan pois ja pestään tetrahydrofuraa-nilla. Suodos ja pesuneste yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan veden ja etyyliasetaatin seokseen ja liuos jäähdytetään jää-vesihauteella. Kylmän liuoksen pH säädetään arvoon 2,5 ja etyyliasetaattikerros erotetaan. Etyyliasetaatti-kerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 7-(n-(tert.butyylioksikarbonyyli)-D-a-fenyyliglysyyliamindo)-3-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappoa vaaleankeltaisena amorfisena kiinteänä aineena.
Karboksyylihappotuote liuotetaan 5 ml:aan asetonitriiliä ja 380 mg p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia lisätään liuokseen. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sen jälkeen lisätään 1 ml vettä ja pH säädetään arvoon 4,5 trietyyliamiinilla.
Jäähdytettäessä saostuu 7-(D-a-fenyyliglysyyliamido)-3-metok-si-3-kefem-4-karboksyylihappo kiteisenä kiinteänä aineena.

Claims (9)

  1. 32 59602
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden O-substituoitujen 76-amino-3-kefem-3-oli-4-karbonihappoyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on I IA 0 ='-NVyiS^" 0 " R3
  3. 0. C - R2 A jossa R^ tarkoittaa asyyliryhmää, jonka kaava on O Ra * <x>m - <?» - "c - B Rb jossa R tarkoittaa fenyyliä, hydroksifenyyliä, 1,4-sykloheksadienyy- CL liä tai tienyyliä, X tarkoittaa happea, m lukua 0 tai 1 ja R^ vetyä, tai kun m on 0, myös aminoa tai hydroksia, R2 tarkoittaa hydroksia ja R^ alempialkyyliä tai fenyylialempialkyyliä tai tällaisten, suolan muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-kefem-yhdisteessä, jonka kaava on H2N\ c Vf·^
  4. 0 J-0 - r3 * Δ o c c - r2 a jossa R2 tarkoittaa hydroksia tai yhdessä karbonyyliryhmityksen -C(=0) kanssa suojatun karboksyyliryhmän muodostavaa tähdettä, tai tällaisen yhdisteen suolassa, vapaa aminoryhmä 7-asemassa muutetaan kaavan R.-NH- mukaiseksi asyloiduksi aminoryhmäksi käsittele- 1 a mällä kaavan R^-OH mukaisella hapolla, jossa mahdollisesti läsnäolevat funktionaaliset ryhmät ovat vapaassa tai suojatussa muodossa, 33 5 9 6 0 2 tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä suojattu karboksyyliryhmä -C(=0)-R2 muutetaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi ja mahdollisesti suojatut funktionaali liset ryhmät tähteessä vapautetaan, ja saatu, suolan muodostavan ryhmän sisältävä yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi.
  5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metoksi-73-fenyyliasetyyliamino-3-kefem- 4-karbonihappo.
  6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metoksi-73-(D-a-fenyyliglysyyli-amino)-3-kefem-4-karbonihapon sisäinen suola.
  7. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 73-(D-a-amino-a-(1,4-sykloheksadienyyli)-asetyyliamino)-3-metoksi-3-kefem-4-karbonihapon sisäinen suola.
  8. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla O-substituerade 7S-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyraderivat med forme In RA 1 \ NIS_ I IA
  9. 0 J0 - R3 o = c - r2 A i vilken R1 betecknar en acylrest med formeln O R= - (X)« - CH - C - B a m , Rb 1 i vilken R betecknar fenyl, hydroxifenyl, 1,4-cyklohexadienyl eller tienyl, X betecknar syre, m talet 0 eller 1 och R^ väte, eller da m är 0, även amino eller hydroxi, R2 betecknar hydroxi och R3 läg-alkyl eller fenyllägalkyl, eller sait av dylika föreningar med salt-bildande grupper, kännetecknat därav, att i en 3-cefem-förening med formeln
FI1751/73A 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar FI59602C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI792808A FI64941C (fi) 1972-06-29 1979-09-10 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH978872A CH587268A5 (en) 1972-06-29 1972-06-29 Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters
CH978872 1972-06-29
CH1219572 1972-08-17
CH1219572 1972-08-17
CH1872272 1972-12-22
CH1872272A CH605987A5 (en) 1972-12-22 1972-12-22 Substd carboxylic acid derivs
CH265573 1973-02-23
CH265573A CH605988A5 (en) 1973-02-23 1973-02-23 Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI59602B true FI59602B (fi) 1981-05-29
FI59602C FI59602C (fi) 1981-09-10

Family

ID=27428472

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1751/73A FI59602C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
FI1752/73A FI60870C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
FI1750/73A FI59601C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1752/73A FI60870C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
FI1750/73A FI59601C (fi) 1972-06-29 1973-05-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4073902A (fi)
JP (3) JPS5933599B2 (fi)
AR (6) AR206201A1 (fi)
AT (5) AT329745B (fi)
BE (1) BE801597A (fi)
BG (1) BG24954A3 (fi)
CA (1) CA1110230A (fi)
DD (3) DD107470A5 (fi)
DE (1) DE2331133C2 (fi)
DK (1) DK153324B (fi)
FI (3) FI59602C (fi)
FR (1) FR2190418B1 (fi)
GB (1) GB1435111A (fi)
HK (1) HK73778A (fi)
HU (3) HU168017B (fi)
IE (1) IE37767B1 (fi)
IL (1) IL42506A (fi)
LU (3) LU67888A1 (fi)
MY (1) MY7900008A (fi)
NL (3) NL7309139A (fi)
NO (3) NO145240C (fi)
PH (1) PH18567A (fi)
PL (1) PL91608B1 (fi)
RO (4) RO63761A (fi)
SE (5) SE416812B (fi)
YU (8) YU39909B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU36970B (en) * 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
AU498131B2 (en) * 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
US4301278A (en) * 1974-02-26 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of enol derivatives
US3928334A (en) * 1974-06-06 1975-12-23 Bristol Myers Co Process for the production of cefamandole
US4045435A (en) * 1974-10-09 1977-08-30 Eli Lilly And Company Preparation of cephalosporin ethers
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
AT342197B (de) * 1975-02-20 1978-03-28 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen
CH622802A5 (fi) * 1975-08-20 1981-04-30 Ciba Geigy Ag
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4604386A (en) * 1984-07-09 1986-08-05 Eli Lilly And Company 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins
CA1274832A (en) 1985-04-30 1990-10-02 Richard Elmer Holmes 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
JP2676763B2 (ja) * 1987-02-27 1997-11-17 萬有製薬株式会社 セファロスポリン誘導体
EP0280240B1 (en) * 1987-02-27 1994-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents
JPS63255800A (ja) * 1987-04-14 1988-10-24 礒井　誠二郎 警報装置
AU618029B2 (en) * 1987-11-02 1991-12-12 Imperial Chemical Industries Plc Polypeptide compounds
GB8813356D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Polypeptide compounds
ATE143355T1 (de) 1991-07-03 1996-10-15 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame hydrazinderivate und verfahren zu deren herstellung
GB9115203D0 (en) * 1991-07-15 1991-08-28 Biochemie Gmbh Improvements in or relating to beta lactam production
WO2000041478A2 (en) * 1999-04-01 2000-07-20 Dsm N.V. Agglomerates by crystallisation
US6627556B1 (en) * 2002-04-24 2003-09-30 Lsi Logic Corporation Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices
CN102268023B (zh) * 2011-08-15 2013-04-17 南京丰融化学技术有限公司 头孢类衍生物cxd的晶型
CN115160097B (zh) * 2022-07-22 2024-05-28 温州大学 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1308822A (en) * 1970-04-14 1973-03-07 Beecham Group Ltd 4-isopropylidene-3-oxocephams
GB1348985A (en) * 1970-06-16 1974-03-27 Merck & Co Inc Esters of cephalosporin compounds
IL37879A (en) * 1970-10-27 1974-12-31 Ciba Geigy Ag 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them
US3704297A (en) * 1971-03-05 1972-11-28 American Home Prod 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds
US3741962A (en) * 1971-05-21 1973-06-26 Squibb & Sons Inc Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds
US3846417A (en) * 1972-06-23 1974-11-05 Squibb & Sons Inc 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof
US3917587A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli Cephalosporin ethers
US3917588A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers
US3907786A (en) * 1973-09-04 1975-09-23 Bristol Myers Co 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts

Also Published As

Publication number Publication date
ATA57675A (de) 1975-08-15
ATA569573A (de) 1975-06-15
SE7612053L (sv) 1976-10-29
SE7308235L (fi) 1973-12-31
RO63761A (fr) 1978-12-15
NO145242B (no) 1981-11-02
NO145240C (no) 1982-02-10
YU280780A (en) 1983-02-28
IL42506A0 (en) 1973-08-29
HK73778A (en) 1978-12-22
FI59602C (fi) 1981-09-10
FI59601C (fi) 1981-09-10
AR212317A1 (es) 1978-06-30
YU284280A (en) 1983-01-21
AU5738673A (en) 1975-01-09
AT356809B (de) 1980-05-27
HU169032B (fi) 1976-09-28
SE417430B (sv) 1981-03-16
SE417099B (sv) 1981-02-23
AR212028A1 (es) 1978-04-28
YU179273A (en) 1982-06-30
NL7309139A (fi) 1974-01-02
LU67888A1 (fi) 1975-04-11
BE801597A (fr) 1973-12-28
JPS5934716B2 (ja) 1984-08-24
HU167726B (fi) 1975-12-25
LU67891A1 (fi) 1975-04-11
JPS5933598B2 (ja) 1984-08-16
FR2190418A1 (fi) 1974-02-01
DD107470A5 (fi) 1974-08-05
US4405778A (en) 1983-09-20
YU223681A (en) 1983-06-30
SE416812B (sv) 1981-02-09
AR212576A1 (es) 1978-08-15
LU67887A1 (fi) 1975-04-11
AT329745B (de) 1976-05-25
FI60870C (fi) 1982-04-13
US4073902A (en) 1978-02-14
RO64226A (fr) 1979-05-15
DD106184A5 (fi) 1974-06-05
SE7308237L (fi) 1974-01-08
JPS5933599B2 (ja) 1984-08-16
RO64419A (fr) 1979-07-15
JPS4949986A (fi) 1974-05-15
SE7308234L (sv) 1973-12-31
ATA569473A (de) 1975-04-15
NL7309136A (fi) 1974-01-02
SE435289B (sv) 1984-09-17
RO73345A (ro) 1982-09-09
AR211871A1 (es) 1978-03-31
FI59601B (fi) 1981-05-29
NL7309137A (fi) 1974-01-02
JPS4949988A (fi) 1974-05-15
YU39910B (en) 1985-06-30
NO145241C (no) 1982-02-10
NO145241B (no) 1981-11-02
AR211870A1 (es) 1978-03-31
IL42506A (en) 1976-09-30
MY7900008A (en) 1979-12-31
SE7308233L (fi) 1973-12-31
GB1435111A (en) 1976-05-12
AR206201A1 (es) 1976-07-07
SE417429B (sv) 1981-03-16
NO145240B (no) 1981-11-02
IE37767B1 (en) 1977-10-12
AT329762B (de) 1976-05-25
FI60870B (fi) 1981-12-31
YU179573A (en) 1982-06-30
DD106187A5 (fi) 1974-06-05
FR2190418B1 (fi) 1977-07-15
DE2331133C2 (de) 1984-04-12
PH18567A (en) 1985-08-12
CA1110230A (en) 1981-10-06
YU39911B (en) 1985-06-30
AT356810B (de) 1980-05-27
YU39909B (en) 1985-06-30
PL91608B1 (en) 1977-03-31
NO145242C (no) 1982-02-10
HU168017B (fi) 1976-02-28
YU223781A (en) 1983-06-30
IE37767L (en) 1973-12-29
JPS4949987A (fi) 1974-05-15
DE2331133A1 (de) 1974-01-17
YU223881A (en) 1983-06-30
DK153324B (da) 1988-07-04
ATA569673A (de) 1975-08-15
YU179373A (en) 1982-06-30
BG24954A3 (en) 1978-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59602B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
HU189676B (en) Process for the preparation of 3- and 7-substituted cephem-4-carboxylic acid derivatives
FI66007B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivat
FI63035B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat
HU193076B (en) Process for producing cephalosporin antibiotica and pharmaceutical compositions containing them
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
GB2111043A (en) Novel cephalosporin esters
JPH0217557B2 (fi)
HU195663B (en) Process for producing beta-lactame compounds and pharmaceutical compositions containing them
Wheeler et al. Orally active esters of cephalosporin antibiotics. 3. Synthesis and biological properties of aminoacyloxymethyl esters of 7-[D-(-)-mandelamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
FI63240C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat
FI66619B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror
US4357331A (en) 7αMethoxycephalosporin derivatives
US3766177A (en) Certain delta-3 cephalosporin compounds
JPS5934197B2 (ja) 抗バクテリア剤中間体の合成法
KR880002360B1 (ko) 세팔로스포린 히드록삼산의 제조방법
US3868369A (en) 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins
US4645769A (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
EP0122158A2 (en) Improvements in or relating to benzothienyl cephalosporin antibiotics
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
US4631275A (en) 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof
Edwards et al. Cephalosporin derivatives with 2-and 4-pyridone groups at carbon-3
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
EP0122154A2 (en) Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
US4198503A (en) 3-Carbamoyl substituted-7-ureido substituted cephalosporins