KR880002360B1 - 세팔로스포린 히드록삼산의 제조방법 - Google Patents

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시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 히드록삼산의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린 히드록삼산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 3-〔1-(N-히드록시카르바모일알킬)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-치환 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(상기 식중, R은 수소 또는 아실이고, R1은 수소 또는 메톡시이며, R2은 알킬렌이고, R3는 수소, 지방족기, 또는 히드록시 보호기이며, R4는 수소 또는 아미노 보호기이고, R5는 수소, 경금속 또는 카르복시 보호기이며, X는 산소, 황 또는 술피닐이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, R로 표시되는 아실은 임의 치환된 지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로방향족 또는 복소환 지방족 카르복실산의 아실기이며, 바람직하게는 표적 항 박테리아 화합물(Ⅰ)에 1~20 탄소원자를 함유한다. 천연 또는 합성 페니실린 또는 세팔로스포린의 아미드 측쇄를 형성하는 아실기는 모두 이 아실에 포함된다. 하기의 아실들이 있다.
1) R10CH2CO-
(상기 식중, R10은 지방족, 방향족, 헤테로 방향족 또는 치환족기이다).
2) R10OCH2CO-또는 R10SCH2CO-
(상기 식중, R10은 상기에 정의한 바와 같다).
Figure kpo00002
(상기 식중, R11은 임의 치환 또는 보호된 아미노, 카르복시, 시아노, 히드록시, 메르캅토 또는 술포이고, R10은 상기에 정의한 바와 같다).
Figure kpo00003
(상기 식중, R12는 이미노, 옥소, 티옥소, 1~10탄소원자의 임의 치환된 히드록시 이미노 또는 알킬리덴 등이며, R10은 상기에 정의한 바와 같다).
5) R13CO-
6) R13CH2OCO-
(상기 식중, R13는 모노-또는 디 시클릭 방향족 또는 헤테로 방향족이다).
바람직하게는, 지방족 R10은 1~5 탄소원자를 가지며 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, 방향족 R10은 1~12 탄소원자를 가지며 임의 치환된 페닐, 나프틸 등이고, 헤테로 방향족 R10은 복소원으로서 산소, 황 및/또는 3이하의 질소를 갖는 임의 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 또는 디시클릭 헤테로 방향족기이며, 지환족 R10은 2 이하가 불포화된 4~6원 일 수 있으며 3~5 탄소원자를 갖는 임의 치환된 시클로알킬일 수 있다. R11이 보호될때,. 이 보호는 생체내에서 합성하는 동안 역반응을 피하거나 화합물의 생리적 또는 약학적 특성을 향상시키기 위한 것이다.
전자 R11은 1~8C 알킬 (예를들면 t-부틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐), 에놀 에테르, 또 엔아민을 형성하는 1~8C 알케닐 ; 3~8C 알킬화 또는 알콕실화된 실릴 또는 스타닐 ; 7~20C 아르알킬(예를들면 트리틸, 치환된 디페닐메틸, 펜아실) ; 1~15C 임의 치환된 알카노일, 알케노일, 아로일, 카르보닉아실 ; 및 R11이 카르복실일때, 임의 치환된 알킬, 아르알킬, 또는 아릴 에스테르가 포함되며, 아미드는 보호되며 분자의 다른 부분에 역 효과를 나타내지 않고 탈보호될 수 있다.
후자 R11은 술포, 1~8C 임의 N-치환된 카르바모일 또는 술파모일, 1~20C 카르브알콕시 또는 카르바알콕시, 카르복시, 시아노, 1~8C 임의 치환된 알카노일, 모노시클릭 또는 디시클릭 아르알카노일, 아로일 또는 복소환 카르보닐이다. R11이 아미노 일때, 치환체는 1~8C 알킬술포닐, 1~8C 알킬화 옥소이미다졸리디닐 카르보닐, 디옥소 피페라지닐 카르보닐, 1~8C 알킬화 우레이도 카르보닐 또는 티오우레이도 카르보닐이다.
R11로서의 카르복시 또는 술포는 1~15C 생리적으로 탈보호될 수 있는 에스테르일 수 있다.
R12로서의 알킬리덴의 치환제는 아릴, 할로겐, 카르복시, 1~20C 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 1~8C 히드록시 알킬, 알콕시 등이며, 각각은 불포화 또는 환화될 수 있다. 알콕시이미노 R12의 치환제는 유사한 치환제이다. R13으로서의 임의 치환된 전형적 모노-또는 디-시클릭 아릴 또는 헤테로 방향족은 12C 이하이며, 제 2 환은 비방향족일 수 있다.
R10~R13기는 임의 치환될 수 있다. 대표적인 치환체로는 알킬, 알콕시, 아미노, 카르복시, 할로겐, 히드록시, 옥소 등에 의해 임의 치환된 직쇄, 측쇄 또는 환상의 1~20C 알킬, 아실, 아르알킬, 아릴 또는 복소환기, 카르바모일, 카르복시, 시아노와 같은 탄소 관능기 ; 12C 이하의 질소관능기(예를들면 아미노, 아실아미노, 구아니딜, 우레이도, 알킬 아미노, 아르알킬아미노, 이소티아오시아노, 이소시아노, 니트로, 니트로소) ; 12C 이하의 산소 관능기(예를들면 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 복소환옥시, 옥소, 시아나토, 아실옥시 ; 및 상응하는 황 관능기(예를들면 술포, 술파모일) ; 할로겐 ; 치환된 실릴 ; 또는 스타닐이 있다.
목적하는 항 박테리아 물질을 합성하는 중간체에 있어, R-NH-는 임의 보호된 아미노(예를들면, 임의 치환된 1~20C 알킬리덴 아미노, 아르알킬리덴아미노, 엔아미노, 치환된 실릴아미노) 일 수 있다.
대표적 알킬렌 R2는 저급 알킬렌(예를들면, 1~3C 알킬렌)이다.
대표적인 지방족기 R3는 저급 지방족기, 특히 1~5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 히드록시 보호기 R3는 알콕시 포르밀, 아르알콕시 포르밀, 아르알킬(예를들면, t-부톡시 포르밀, 벤질옥시 포르밀, p-메톡시벤질), 또는 제이. 에프. 더블유. 맥오미 ; "유기 화학의 보호기", 플레눔 프레스, 뉴욕(1973) 및 플린 ; "세팔로스포린 및 페니실린", 아카데미 프레스, 뉴욕(1972) 등에 기재된 것이다. 아실로서의 R3는 생리적 변형을 위해 사용될 수 있다.
아미노 보호기 R4는 상기 R3의 하나일 수 있다.
카르복시 보호기 R5는 페닐실린 및 세팔로스포린 분야에서 공지이며, 분자의 다른 부분에 역효과를 나타내지 않고 도입 또는 제거될 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 카르복시 유도체는 공지의 아미드, 에스테르, 염 또는 카르복시 그 자체이다. 그러므로 R5는 아미드, 에스테르, 염 또는 다른 유도체 형성기이다.
대표적인 것으로는 무기염(예를들면, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 또는 암모늄염), 유기 염기염, 예를들면 알킬아민염(예를들면, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모로폴린염), 방향족 아민염(예를들면, 아닐린, 디메틸아닐린, 나트틸아민염), 및 방향족 염기염(예를들면, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 니코틴아미드, 퀴놀린염) ; 생리적으로 수용할 수 있는 염, 즉, 주기율표 1~3족 및 2~4 주기에 속하는 경금속(예를들면, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄)의 염 ; 1~8C 지방족 에스테르(예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 트리클로로에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 헥실 에스테르) ; 7~15C 아르알킬 에스테르(예를들면, 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시 벤질, 에톡시 벤질, 니트로 벤질, 아미노 벤질, 디페닐 메틸, 프탈리딜, 펜아실 에스테르) ; 6~12C 방향족 에스테르(예를들면, 디이소프로필페닐, 인다닐, 펜타클로로페닐, 페닐, 트리클로로페닐 에스테르) ; 3~12C 실릴 에스테르(예를들면, 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴, t-부틸디메틸실릴 에스테르) ; 3~12C 스타닐 에스테르(예를들면, 트리메틸스타닐 에스테르) ; 6~12C N-히드록시아미노 에스테르(예를들면 아세톤옥심, 아세토 페논옥심, 아세트 알독심, N-히드록시숙신아미드, N-히드록프탈이미드와의 에스테르) ; 생리적으로 수용할 수 있는 에스테르, 예를들면, 모노 시클릭 또는 디 시클릭 임의 치환된 아릴 에스테르 예를들면, 페닐, 크실린, 인다닐 에스테르), 7~15C 치환된 아르 알킬 에스테르(예를들면, 펜아실, 프탈리딜 에스테르), 치환된 3~8C 1-알카노일옥시알킬(예를들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸), 3~6C 알콕시포르밀옥시알킬(예를들면, 1-에톡시카르보닐옥시에틸), 2-알케닐(예를들면, 5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-엔-4-일 메틸), 2~8C 알콕시알킬(예를들면, 메톡시메틸), 치환된 아르알킬(예를들면, 펜아실 에스테르, 프탈리딜 에스테르), 또는 치환된 아릴(예를들면, 페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 인다닐 에스테르)의 에스테르 ; 산 무수물, 즉, 무기산(예를들면, 탄산, 인산, 황산, 아황산), 또는 카르복실산 예를들면, 알콕시포름산, 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 벤조산), 1~12C 술폰산(예를들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 메시틸렌술폰산)등과 같은 1~12C 유기산과의 대칭 무수물 또는 비대칭 무수물 ; 및 치환된 제거가 용이한 아미드 및 히드라지드(비균형의 OR5형성)이다.
상기 보호 부분은 더 치환될 수 있으며, 이 부분은 목적 화합물에는 없다. 그러므로 구조는 보호 및 탈보호에 따라 매우 광범위하다.
상기 정의에 있어서, 알킬 부분은 임의 치환된 직쇄, 측쇄 또는 환상 알킬이다.
아실 부분은 임의 치환된 직쇄, 측쇄 또는 환상 알카노일, 모노-또는 디-시클릭 아로일, 아르알카노일, 아릴알케노일, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일, 카르브 알콕시, 카르바알콕시등 일 수 있다.
아릴 부분은 치환체 또는 1~3 질소원자, 산소 및/또는 황에서 선택된 복소원을 핵에 임의로 갖는 모노 -또는 디-시클릭 및 5-또는 6-원 아릴이다. 대표적인 헤테로 방향족기는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 피리미도 피리딜 및 퀴놀리딜이다.
상기 기의 대표적 치환제는 아실, 아실 아미노, 아실옥시, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 아르알콕시, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아미노, 카르바모일, 카르복사미드, 카르복시, 보호된 카르복시, 시아노, 디알킬아미노, 포름이미도일 아미노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 옥소등이 있다.
3-카르바모일 알킬테트라졸릴티오메틸을 갖는 세팔로스포린은 공지이지만(미합중국 특허 4, 286, 089, 일본 특허출원공개 52-93, 873), 히드록사메이트를 갖는 화합물(Ⅰ)은 공지되어 있지 않다.
화합물(Ⅰ)은 그의 항 박테리아성및 약학적 특성(예를들면, 흡수, 분포, 배설, 대사, 디술피람형 부반응)에 있어서 다른 약제보다 안정하고 우수하다. 특히 혈중농도가 길고 높으며, 항-그람 양성이 현저하다.
화합물(Ⅰ)은 호기성 그람 양성 박테리아(예를들면, 바실루스 세레우스, 바실루스 서부틸리스, 코리네박테리움 디프테리아, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트랩토코쿠스 피로게네스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 엔테로코키) 및 그람 음성 박테리아(예를들면, 엔테로박터 클라이카, 에스케리키아 콜리, 클렙시엘라 뉴모니아, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 모르가니, 프로테우스 테트게리, 프로테우스 불가리스, 살모넬라 파라티피, 살모넬라 티피, 세라티아 마르케센스, 시겔라 손네이) 및 혐기성 박테리어(예를들면, 박테로이데스 프로길리스, 유박테리움 렌툼)에 대한 항 박테리아물질이며, 살균, 정균, 소독, 방부제로서 사용된다. 이 화합물은 인체, 동물, 식물 또는 부패물질에 박테리아 성장 억제제로서, 또는 사료의 인체 또는 동물의 성장 촉진 첨가제로서 사용된다.
예를들면 민감성 그람 양성 박테리아 또는 그람 음성 박테리아 또는 어떤 혐기성 박테리아에 의해 인체, 가축 또는 가금의 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
본 발명은 또한 유효량의 화합물(Ⅰ) 예를들면 필요하다면 공지의 첨가제로 조제하여 감염 박테리아 및 환자의 상태에 따라 3~12시간 간격으로 일일 외부 투여시 10mg~1g, 정맥내 투여시 0.2~5g 또는 경구투여시 1~2g을 투여함으로써 민감성 박테리아에 의한 인체 또는 가축의 박테리아 감염(예를들면, 농양, 기관지염, 피부염, 귀 감염, 축농증, 장염, 위장염, 비 인두염, 골수염, 폐렴, 농포증, 신구신염, 순환기 감염, 비염, 패혈증, 편도염, 궤양, 요로 감염, 창상 및 연조직 감염)의 치료 및 예방방법을 제공한다.
카르복실산 또는 그의 경금속염으로서의 화합물(Ⅰ)은 필요하다면 부형제와 배합되어 정맥내, 근육내 또는 피하주사(예를들면, 결정, 동결 견조물 또는 분말을 함유한 앰푸울 또는 바이얼) 또는 경구 투여될 수 있다. 약학적인 에스테르는 경구(예를들면, 캡슐, 건조 시럽, 분산액, 유액, 과랍, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 정제, 트로키), 비경구투여, 또는 국부투여 예를들면, 귀 코 또는 눈의 약, 연고, 분말, 분무액, 좌약)될 수 있다.
화합물(Ⅰ)은 또한 다른 항생 물질을 합성하기 위한 또한 항생 물질(Ⅰ)에 대한 박테리아의 민감성을 시험하기 위한 출발물질로서 사용된다.
화합물(Ⅰ)은 단독으로 또는 다른 배합 물질과 혼합되어 각종 경구 또는 비경구 투여형으로 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 고체 또는 액체 약학적 담체에 용해, 분산 또는 현탁된 0.01~99%의 화합물(Ⅰ)을 함유할 수 있다.
조성물은 고체 제제(예를들면, 캡슐, 건조 시럽, 과립, 펠릿, 환약, 분말, 좌약, 트로키, 정제, 바이얼), 액체 제제(예를들면, 엠푸울, 분산약, 엘릭시트, 유액, 흡입제 주사제, 연고, 용액, 현탁액, 시럽)등이다. 이들은 풍미를 가하거나 착색될 수 있으며, 캡슐, 과립 및 정제는 피복될 수 있다. 또한 이들은 단위 투여형일 수 있다.
담체는 화합물(Ⅰ)과 환자에게 무해한 것이다. 고체로는 결합제(예를들면, 아카시아, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 글루코오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 알기네이트, 소르비톨, 녹말, 시럽, 트라가칸트), 벌크제(예를들면, 벤토나이트, 탄산칼슘, 인간칼슘, 글리신, 카올린, 락토오즈, 폴리카르복시메틸렌, 염, 소르비톨, 녹말, 설탕, 활석), 희석제(예를들면, 탄산칼슘, 카올린, 락토오즈, 녹말, 슈크로오즈), 분해제(예를들면, 한천, 탄산염, 소듐 아우릴 설페이트, 녹말), 윤활제(예를들면, 붕산, 카카오유, 마그네슘 스테아레이트, 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 소듐 벤조에이트, 스테아르산, 활석), 또는 수화제(예를들면, 히드록시프로필 셀룰로오즈) ; 용액으로는 용매(예를들면, 알콜, 완충액, 메틸올레이트, 땅꽁기름, 참깨기름, 물), 유화제(예를들면, 아카시아, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트), 현탁제(예를들면, 알루미늄 스테아레이트 겔, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 글루코오즈, 경화지방, 히드록시 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 소르비톨, 설탕 시럽), 완충액, 분산제 또는 용해제 ; 고체 및 용액으로는 본조제(예를들면, 메틸 또는 에틸 p-히드록시 벤조에이트, 솔브산), 흡수 촉진제(예를들면, 글리세린 모노-도는 디-매질 크기 알카노에이트), 산화 방지제, 방향성 물질, 진통제, 식용 착색제, 안정제 등이 있다.
화합물(Ⅰ)은 예를들면 하기와 같이 합성된다.
[(1) 염 형성]
유리 카르복시를 갖는 화합물(Ⅰ)은 유기 또는 무기 염기로 중화하거나 극성 유기 용매(예를들면, 알콜, 에스테르, 케톤)중에서 약산(예를들면, 탄산, 약카르복실산)의 염으로 교환 분해하고(유리산을 경금속 수산화물, 탄산염 또는 수소 탄산염으로 중화하거나, 카르복실레이트염으로 처리), 약간의 분해제를 가함으로써 염을 형성한다. 반응시간은 50℃ 이하에서 보토 1~10분이다.
고체(예를들면, 결정, 분말)로서의 항 박테리아 염은 결정, 침전, 여과 또는 동결 건조함으로써 제조된다. 용액으로부터 염을 분리하여 생성물을 정제한다.
[(2) 보호된 카르복시의 탈보호]
보호된 카르복시의 탈보호는 모카르복시 화합물(Ⅰ)을 하기와 같은 공지의 방법에 의해 수행된다.
a) 고 반응성 아미드, 무수물 및 에스테르형 보호기는 수용성산, 염기, 완충 용액 또는 이온교환수지에 의해 제거된다. 반응성이 크지 않은 에스테르(예를들면, p-니트로벤질, 펜아실, 트리클로로에틸 에스테르)는 활성화한 후 산 및 금속, 이티오네이트 또는 수소로 환원함으로써 탈보호된다.
b) 아르알킬 및 2-할로알킬 에스테르형 보호기(예를들면, 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 니트로벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 할로에틸 에스테르)는 촉매(예를들면, 니켈, 팔라듐, 백금)에서 수소화 함으로써 제거된다.
c)t-알킬, 시클로프로필알킬, 알킬술포닐알킬, 아르 알킬등의 에스테르형 보호기(예를들면, t-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 메틸술포닐에틸, 벤질, 알킬벤질, 알콕시벤지, 디아릴메틸, 트리틸 에스테르)는 필요하다면 양이온 스카벤저(예를들면, 아니솔, 디메틸술피드, 티오페놀)의 존재하에 가수분해 또는 가용매분해(예를들면, 루이산, 무기산, 강 카르복실산, 술폰산)함으로써 제거된다.
d) 알케닐, 히드록시 아르알킬, 펜아실 등의 에스테르형 보호기(예를들면, 비닐, 에티닐, p-히드록시-3, 5-t-부틸벤질, 펜아실, 할로펜아실 에스테르)는 염기 또는 친핵제에 의해 제거된다. 광화학적으로 반응성인 펜아실 에스테르 보호는 광 조사에 의해 제거될 수 있다.
e) 기타 각종 카르복실 탈보호 방법이 있다.
[(2a) 보호된 히드록시의 탈보호.]
유리된 히드록시를 수득하는 보호된 히드록시의 대표적 탈보호 방법은 하기와 같다.
a) 고반응성 에스테르형 보호기(예를들면, 할로알카노일)는 염기 수용액에 의해 제거된다.
b) 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 기타 탄산염형 보호기는 -50　~50℃에서 양이온 스카벤저 임의 존재하에 산(예를들면, 무기산, 루이스산, 강 카르복실산)에 의해 제거될 수 있다.
c) 아세탈, 에놀 에테르, 트리알킬실릴, t-알킬, 및 기타 에테르형 보호기는 산에 의해 제거된다.
[(3) 반응성 관능기의 보호]
화합물(Ⅰ)을 화합 반응시켜 다른 화합물(Ⅰ)을 제조할 때, 목적하는 기 이외의 반응성 관능기는 미리 보호된다.
대표적인 보호 방법을 히드록시 보호를 위한 아실화 및 에테르화 ; 아미노 보호를 위한 아실화, 엔아민 형성 및 실릴도입 ; 카르복시 보호를 위한 아미드화, 산 무수물 형성 및 에스테르화가 있다. 생리적 활성인 에스테르 형성은 이 보호방법중 하나이다.
카르복시 화합물(Ⅰ) 또는 그의 반응성 유도체, 예를들면 산(예를들면, 탄산, 카르복실산, 수소할라이드를 함유한 무기산, 또는 술폰산)과의 염 또는 혼합 무수물은 알콜 또는 그의 반응성 유도체(예를들면, 디아조 화합물 또는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술포네이트)의 작용에 의해 상응하는 에스테르를 형성한다. 반응은 보통 카르복실산과의 아미드와시 축합제를, 산 무수물과의 아미드화시 산 스카벤저를 필요로 한다.
반응기의 상기와 같은 보호 및 탈보호는 제이.에프.더블유.맥오미 판, "유기 화학의 보호기", pp183(1973), 플레눔프레스, 뉴욕 ; 에스, 파타이 판, "관능기의 화학"의 "카르복실산 및 에스테르의 화학" pp 505(1969), 인터 사이언스 퍼블리쉬, 존 윌리 앤드 손스사, 런던 : 및 각종 특허문헌에 기재되어 있다.
[(4) 아미드화]
아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체와 산(Ⅲ) 또는 그의 반응성 유도체와의 반응은 아미드(Ⅰ) 또는 그의 유도체를 생산한다.
Figure kpo00004
대표적인 아민(Ⅱ)의 반응성 유도체는 실릴(예를들면, 트리메틸실릴, 메톡시디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴), 스타닐(예를들면, 트리메틸스타닐), 아미노와 카르보닐 화합물과의 엔 아미노 부분으로서 알킬렌(예를들면, 알데히드, 아세톤, 아세틸 아세톤, 아세토 아세테이드, 아세토아세토 니트릴, 아세토아세트아닐리드, 시클로펜탄디온, 아세틸 부틸롤 아세톤), 2-12C 알킬리덴(예를들면, 알킬리덴, 1-알콕시알킬리덴, 1-알콕시-1-페녹시 알킬리덴, 1-할로알킬리덴), 7~12C 아르알킬리덴(예를들면, 아르알킬리덴, 1-할로아르알킬리덴), 아미노와 염으로서의 산(예를들면, 카르복실산, 무기산, 술폰산)등에 의해 활성화 된 7- 아미노, 및 분자의 다른 부분에 보호된 7-아미노이다.
산(Ⅲ)의 반응선 유도체는 산 무수물, 할라이드, 반응성 에스테르, 반응성 아미드, 아지드 및 기타 아실화를 위한 공지의 유도체이다.
상기 아미드화 과정은 하기와 같다.
a)유리산(Ⅲ)을 축합제 〔카르보디이미드(예를들면, N, N'-디에틸카르보디이미드, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드), 카르보닐화합물(예를들면, 카르보닐이미다졸), 이속사졸리늄염, 아실 아미노 화합물(2-에톡시-1-에톡시 카르보닐-1, 2-디하드로퀴놀린)등〕의 존재하에 사용한다. 바람직하게는, 아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체, 1~2몰 당량의 축합제 1~2몰 당량의 산(Ⅲ)을 바람직하게는 비양자성 용매(예를들면, 할로히드로카본, 니트릴, 에테르, 아미드 용매 또는 혼합물) 중 0℃~70℃에서 1~5시간 동안 혼합한다.
b) 산 무수물-이것은 산(Ⅲ)의 대칭 무수물, 분자내 산 무수물(예를들면 이소시아네이트, 케텐), 또는 무기산(예를들면 탄산 반에스테르, 히드로할로겐산, 인산, 황산)또는 유기산(예를들면, 알칸산, 아르알칸산, 술폰산)과의 혼합 무수물이다. 바람직하게는 아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체, 1~2몰 당량의 산 무수물, 및 0~10몰 당량의 산 스카벤저〔예를들면, 무기염기(예를들면, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 옥시드, 히드록시드, 카르보네이트, 탄산수소), 유기 염기(예를들면, 3~12C 삼차 아민, 5~12C 방향족 염기), 옥시란(예를들면, 2~8C 알킬렌옥시드, 8~12C 알킬렌옥시드, 8~12C 아르알킬렌옥시드), 피리디늄염(예를들면, 트리피리디늄 트리아진 트리클로라이드), 흡착제(예를들면, 셀라이트)등〕를 바람직하게는 비양자성 용매(예를들면, 할로히드로카본, 니트릴, 에테르, 아미드 또는 그 혼합물)중 -30℃~80℃에서 10분~7시간 동안 혼합한다.
c) 산 할라이드-이것은 산(Ⅲ)의 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이다. 바람직하게는 아민(Ⅱ)또는 반응성 유도체, 1~2몰 당량의 산 할라이드, 및 1~10몰 당량의 상기 산 스카벤저를 용매(예를들면, 할로히드로카본, 니트릴, 에테르, 에스텔, 케톤, 물, 디알킬아미드, 또는 혼합물)중 -30℃~80℃에서 10분~7시간 동안 혼합한다.
d) 반응성 에스테르-이것은 2~6C 에놀 에스테르(예를들면, 비닐 에스테르, 이소프로페닐 에스테르), 6~12C 아릴 에스테르(예를들면, 페닐 에스테르, 할로페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르), 5~6원 복소환 에스테르(예를들면, 1-히드록시 벤조트리아졸 에스테르), N-히드록시 화합물과의 에스테르 ; 디아실 히드록실아민 에스테르 ; 티오 에스테르 ; 또는 기타 공지의 반응성 에스테르이다. 이것은 하기에 기재된 바와 같이 취급한다. 효소적 반응성 에스테르(예를들면, 1~5C 알킬 에스테르, 올리고에틸렌글리콜 에스테르)는 아미다제 존재하에 수성 용매 중에서 사용될 수 있다.
e) 반응성 아미드-이것은 방향족 아미드(예를들면, 2-에톡시-1, 2-디하드로-퀴놀린, 이미다졸, 트리아졸), 디아실 아닐리드 또는 기타 산(Ⅲ)의 아미드이며, 하기와 같이 취급한다.
f) 산(Ⅲ)의 포름이미노 화합물(예를들면, N, N-디메틸포름아미노 에스테르 할라이드)은 하기와 같이 취급된다.
d)~f)의 반응은 보통 2~20 중량부의 비양자성 용매(예를들면, 할로히드로카본, 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 아미드 또는 혼합물)중에서 -20℃~40℃에서 1~5시간 동안 1몰 당량의 아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체, 1~2몰 당량의 산(Ⅲ) 또는 그의 반응성 유도체를 혼합함으로써 수행된다.
[(5) 3-치환체의 도입]
Figure kpo00005
화합물(Ⅳ, Y=이탈기)을 헤테로 방향족 티올(Ⅴ, R=복소환 티오) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 목적 화합물(I, R은 상기와 같다)을 수득한다. 반응성 알카노일옥시, 할로겐화 알카노일옥시, 할로겐, 술포닐옥시 등은 대표적인 Y이다. 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모니움, 유기염기 및 기타 염은 대표적인 티올(V)의 반응성 유도체이다.
화합물(Ⅳ, Y=히드록시)을 카르복실산(V, R=아실옥시) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 목적 화합물(I, R=아실옥시)을 수득한다. 할라이드, 무수물 등은 대표적인 반응성 유도체이다.
화합물(IV, Y=이탈기)을 반응성 방향족 염기(V)와 반응시켜 R이 오니움(예를 들면, 피리디늄, 카르바모일 피리디늄, 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 피리디늄 유도체 등)인 목적 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
이 반응은 무수 또는 수성 용매(예를 들면, 할로히드로카본, 에테르, 케톤, 아미드 또는 혼합물)에서도 -20℃~60℃에서 진행된다. 이 반응은 디히드로 할로겐화제(예를들면, 포스포릴 클로라이드, 티오시오아네이트)에 의해 촉진된다.
[(6) 메톡시화]
7-수소를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 n-할로겐화제, 디히드로 할로겐화제 및 메탄올로 연속 처리하여 7α-또는 7β-수소화합물로부터 상응하는 7β-아미도-7α-메톡시 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
7-수소화합물은 예를들면 하기와 같이 처리된다.
a) 메탄올중에서 알킬히포할라이트(예를들면, t-부틸히포클로라이트) 및 알칼리금속 메톡시드(예를들면, 리튬 메틸레이트, 소듐 메틸레이트)와 반응시킨다.
b) 메탄올중에서 할로겐분자 및 염기(예를들면, DBU, 피콜린, 트리에틸아민, 금속 알콕시드--리튬 메톡시드, 소듐 메톡시드, 마그네슘 메톡시드 등---)와 반응시킨다.
c) N-할로아미드, N-할로이미드, 히포할라이트 에스테르, 히포할라이트 염 또는 기타 디하이드로 할로겐화제(예를들면, 알칼리 금속 알콕시드, 아릴 알칼리금속)와 반응시키고, 메탄올과 반응시킨다.
d) 알킬 술페닐아미노 형성 및 메톡시에 의한 치환.
e) 7-알킬 술페닐 도입 및 메톡시에 의한 치환.
[(7) 기타 관능기의 변형]
화합물(Ⅰ)에서, 다른 관능기들은 종래의 공지된 방법에 의해 변형, 보호 또는 탈보호될 수 있다.
상응하는 3-이탈기에 염기를 작용시켜 옥사 세펨환을 형성하는 것은 이에 속한다.
(반응조건)
1)~7)의 반응은 보통 필요하다면 무수 및 교반 용매에서, -50℃~100℃, 바람직하게는 -20℃~50℃에서 10분~5시간 동안 수행된다. 반응시간은 부반응이 일어나지 않는다면 더 길어질 수 있다.
대표적인 반응 용매로는 상기의 것 이외에 히드로카본(예를들면, 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로히드로카본(예를들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(예를들면, 디에틸 에테르, 메틸이소부틸에테르, 디글리메, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케톤(예를들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논), 에스테르(예를들면, 에틸 아세테이트, 이소부틸아세테이트, 메틸 벤조에이트), 니트로히드로카본(예를들면, 니트로메탄, 니트로 벤젠), 니트릴(예를들면, 아세토니트릴, 벤조니트릴), 아미드(예를들면, 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트라아미드), 술폭시드(예를들면, 디메틸술폭시드), 카르복실산(예를들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 발레트산), 유기염기(예를들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리돈, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린), 알콕(예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알콜), 물, 암모니아 및 기타 공업 용매 및 그의 혼합물이 있다.
각 반응 혼합물을 공지의 조작(예를들면, 농축, 추출, 세척) 및 정제방법(예를들면, 흡착, 증류, 용출, 여과 및 침전)에 의해 불순물(예를들면, 부산물, 용매, 미반응 출발물질)을 제거하여 생성물을 수득한다.
하기의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
생성물의 물리적 화학적 상수는 실시예 끝의 표 1에 기재한다. 실시예에서, 부는 중량부이고 "당량"은 출발베타락탐에 대한 몰 당량이다. IR치는 진동수(cm-1)로 NMR 치는 화학적 쉬프트(ppm)으로, J는 결합상숭(cps)로 나타낸다.
(약자)
BH는 디페닐 메틸, Cbz는 카르보벤족시, Ph는 페닐, PMB는 P-메톡시벤질, POM은 피발로일옥시메틸이다.
[실시예 1]
(염형성)
Figure kpo00006
Ph 5.2에서 탄산수소나트륨(10부)에 녹인 7β-(2-(2-클로로비닐)티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 용액을 진공 농축하고 동결 건조시켜 상응하는 소듐염을 수득한다. 수율 : 95%
[실시예 2]
(염형성)
Figure kpo00007
0.5% 탄산 수소나트륨(5ml)에 녹인 카르복실산(1)(1g) 용액에 염산을 가해 pH 7로 맞추고, 에틸 아세테이트로 세척할 후, 탈염하고 10ml 바이알에 붓는다. 이것을 통상적으로 동결 건조시켜 상응하는 소듐염(2)을 분말로서 수득한다.
멸균 조건에서 제조된 소듐염(1g)을 멸균수(4g)에 용해시켜, 스타필로코쿠스 아우레우스 감염 환자에게 이 감염 치료를 위해 일일 2회 정맥 주사한다. 이 소듐염을 제펜 소사이어티 어브 케모테라피의 표준 방법에 의해 MIC 분석하여 스트렙토 코쿠스 피오게네스 C-203에 대해서는 0.1g/ml 이하, 에스케리키아 콜리 JC-2에 대해서는 0.1g/ml 이하의 값을 얻었다.
[실시예 3]
(SHet 도입)
Figure kpo00008
7β-(2-(2-클로로비닐)티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 N, N-디메틸포름아미드(3부)에 녹인 용액을 N, N-디메틸포름아미드(4부)에 녹인 1-(N-p-메톡시벤질옥시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일 티올(1.3 당량) 및 4.5M 소듐 메톡시드(1.35당량)의 용액을 가한다. 20분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 도는 디클로로메탄에 용해시키고 브라인더로 교반한다. 유기층을 수세 및 건조하고, 진공 농축한다. 잔류물을 실라카겔 크로마토그래피하여 7β-(2-(2-클로로비닐)티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-〔1-(N-P-메톡시벤질옥시 카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 수득한다. 수율 : 95%
마찬가지로, 1-(N-p-메톡시벤질옥시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티올을 기타 복소환 티올로 대치하여 표 1에 기재된 상응하는 화합물을 수득한다.
[실시예 4]
(SHet 도입)
Figure kpo00009
Figure kpo00010
N, N-디메틸포름아미드(10부)에 녹인 7β-〔2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐이소프로필옥시이미노아세트아미도〕-3-브로모 메틸-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 용액에 교반하면서 N, N-디메틸포름아미드에 녹인 1-N-(p-메톡시벤질옥시) 카르바모일메틸-1H-테트라졸-5-일티올 소듐염(1 당량)용액을 가한다. 1시간 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수세한 후, 건조 및 농축한다. 잔류물은 7β-〔2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-(t-부톡시카르보닐 이소프로필옥시이미노)아세트아미도〕-3-〔1-(N-p-메톡시벤질옥시카르바모일)메틸-1H-테트라졸-5-일〕티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드이다. 수율 : 71%
[실시예 5]
(아미드 화)
Figure kpo00011
-30℃에서 냉각된 디클로로메탄(10부)에 녹인 7β-아미노-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일)메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르 용액에 2-(2-클로로비닐)티오아세트산(1.4 당량), 피리딘(5 당량) 및 포스포러스옥시클로라이드(1.4 당량)으로 부터 제조된 산 클로라이드 용액을 가한다. 빙냉하 30분 교반 후, 반응 혼합물을 수세, 건조하고 농축하여 7β-〔2-(2-클로로비닐티오)아세트아미도〕-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일〕티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르를 수득한다. 수율 : 68.1%
[실시예 6]
(아미드 화)
Figure kpo00012
실시예 5와 유사한 방법으로, 상응하는 7β-아미노화합물(2)(1 당량)을 7β-측쇄(3) 또는 그의 반응성 유도체에 해당하는 카르복실산으로 처리하여 하기와 같은 방법에 의해 아미드(Ⅰ)을 수득한다.
1) 카르복시로서 COOR5를 갖는 아민(2)를 탄산수소나트륨(2.5 당량) 수용액(10 부피)에 용해시키고, 카르복실산(3) 클로라이드(1.1 당량)를 적가한다. 혼합물을 -5℃~ 실온에서 30분~2시간동안 방치한다.
2) 카르복실로서 COOR5를 갖는 아민(2)를 트리메틸실릴 클로라이드 및 트리에틸아민(각 1.2 당량)으로 처리하여 O-실릴레이트를 제조하고, 이를 -30℃에서 30분 ~2시간동안 피리딘(4 당량) 및 카르복실산(3) 클로라이드(1.1 당량)으로 처리한 후, 수득된 실릴 에스테르를 산으로 가수분해한다.
3) 디클로로(20 부피)에 녹인 피콜린( 4 당량) 및 카르복실산(3) 클로라이드(1.2 당량) 용액에서, 0℃~30℃에서 30분~2시간동안 방치한다.
4) 디메틸포름아미드(2부피) 및 에틸 아세테이트(10 부피)의 혼합물에서, 트리에틸아민(1.1 당량) 및 카르복실산(3) 클로라이드(1.1 당량)으로 0℃~20℃에서 30분~3시간동안 처리한다.
5)클로로포름(10 부피) 및 디메톡시에탄(10 부피), 피리딘(1.5멀), 및 카르복실산(3)과 이소부톡시포름산과의 혼합 무수물의 혼합물에서 -5℃~10℃의 온도로 30분~6시간동안 교반한다.
6) 에틸 아세테이트(10 부피), 1, 2-디클로로에탄(10 부피), 4-메틸 모르폴린 (1.5 당량 및 카르복실산(3)의 대칭 무수물 (1.1 당량)의 혼합물에서 10분~2시간동안 환류한다.
7) 디클로로메탄(10 부피), 피리딘(1.5 당량), 및 카르복실산(3)과 메탄술폰산의 혼합무수물 1.1 당량)의 혼합물에서, 0℃~실온의 온도로 1~3시간동안 유지한다.
8) 디메틸 포름아미드(5 부피), 디메틸아닐린(1.3 당량), 및 카르복실산(3)과 디메틸포름아미드로부터 제조된 빌스메이어 시약(1.1 당량)의 혼합물에서, 실온으로 1~5시간동안 교반한다.
9) 에틸 아세테이트(10 부피), 0℃~10℃의 온도로 1~5시간동안 교반한다.
10) 에틸 아세테이트(7 부피), 디클로로메탄(10 부피), 피리딘(1 당량), 및 카르복실산(3)과 디클로로인산과의 혼합무수물(1.1 당량)의 혼합물에서, 0℃~실온의 온도로 1~3시간동안 교반한다.
11) 루티딘(1.5 당량), 디클로로메탄(10 부피), 및 카르복실산(3)과 모노클로로인산 디메틸아미드의 혼합무수물(1.12 당량)의 혼합물에서, 0~30℃의 온도로 1~4시간동안 교반한다.
12) 카르보닐디이미다졸(1.1 당량), 테트라히드로푸란(10 부피), 디메틸아세트아미드(5 부피) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 0℃~실온으로 1~5시간동안 교반한다.
13) 디클로로메탄(10 부피), 디메틸포름아미드(5 부피), N, N-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 당량), 피콜린(1.2 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 0~40℃로 2시간~24시간동안 교반한다.
14) 디클로로메탄(10 부피). 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1, 2-디하이드로퀴놀린(1.1 당량), N, N'-디시클로헥실 카르보디이미드(1.1 당량), 피리딘(1.5 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 0℃~실온으로 1~6시간 및 -30℃~0℃로 2시간동안 교반한다.
15) 디클로로메탄(30 부피), 시아누릭 클로라이드(1.1 당량), 피리딘( 4 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 30분간 교반한다.
16) 디클로로메탄(3 부피), 포스포러스 옥시클로라이드(1.1 당량), 피리딘(1.5 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 -10℃~10℃로 20분~2시간동안 교반한다.
17) 아민(2)를 트리메틸실릴클로라이드로 처리하여 상응하는 N-트리메틸실릴 화합물을 수득하고, 이것을 디클로로메탄(5부)에 녹인 포스포러스옥시클로라이드(1.5 당량), 카르복실산(3)(1.2 당량) 및 피리딘(4 당량)으로 0℃~실온에서 30분~2시간동안 처리한다.
18) 디클로로메탄(8 부피), 티오닐클로라이드(1.5 당량), 피리딘(2.5 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 -30℃~0℃로 1~5시간동안 교반한다.
19) 디클로로메탄(20 부피), 1-히드록시벤조트리아졸(2.1 당량), N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(2.5 당량) 및 카르복실산(3)(2 당량)의 혼합물에서 실온으로 1~15시간동안 교반한다.
20) 디클로로메탄( 5 부피), 트리플루오로아세트산 무수물(1.5 당량), 피리딘(3 당량) 및 카르복실산(3)(1.5 당량)의 혼합물에서 0℃~실온으로 1~5시간동안 교반한다.
21) 디클로로메탄(10 부피), 디에틸히드로겐 포스페이트의 브로마이드(1.2 당량), 4-메틸 모르폴린(2.5 당량) 및 카르복실산(3)(1.2 당량)의 혼합물에서 0℃~실온으로 1~3시간동안 교반한다.
22) 에틸 아세테이트(10 부피), 디-2-피리딜디설파이드(1.1 당량), 트리페닐포스핀(1.1 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 10~50℃로 2~6시간동안 교반한다.
24) 디클로로메탄(3 부피), 1, 3, 5-트리피리디늄 트리아진 트리클로라이드(4 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 -10~10℃로 1~5시간동안 교반한다.
23) 사염화탄소(30 부피), 4-메틸 모르폴린(1.5 당량), 트리스디에틸아미노포스핀(1.1 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 -20℃~10℃로 1~5시간동안 유지시킨다.
25) 디옥산(10 부피) 및 카르복실산(3)의 프탈이미드(2 당량)의 혼합물에서 10~50℃로 2~8시간동안 교반한다.
26) 메틸이소부틸케톤(10부피) 및 카르복실산(3)의 숙신이미드(1.5당량)의 혼합물에서 0℃~40℃로 2~9시간동안 교반한다.
27) 디클로로메탄(20 부피), 피리딘(3 당량) 및 카르복실산(3)의 1-옥시벤조트라이졸릴 에스테르(3 당량)의 혼합물에서 10~50℃로 5~30시간동안 교반한다.
28) 클로로포름(3 부피), 톨루엔(1 부피), 피콜린(2 당량), 옥살릴 클로라이드(1 당량) 및 카르복실산(3)(1.1 당량)의 혼합물에서 -50℃~10℃로 10분~2시간동안 교반한다.
상기 실시예에서, 부피는 출발 아민(2)의 g에 당의 ml로 표시한 것이며, 당량은 출발 아민(2)의 1몰 당량당의 몰 당량을 나타낸다.
[실시예 7]
(디아실화)
Figure kpo00013
빙냉하 디클로로메탄(5부피)에 녹인 7β-벤조일아미노-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-7α-메톡시-1-데티아-1-옥시-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 에스테르 용액에 피리딘(1.8 당량) 및 포스포러스옥시클로라이드 또는 펜타클로라이드(1.6 당량)을 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 7β-(α-클로로벤질리덴아미노)-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르를 함유한 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 메탄올 (3ml)로 희석한 후, 빙냉하 2시간동안 교반한다. -30℃로 냉각된 7β-(α-메톡시벤질리덴아미노)-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메닐 에스테르를 함유한 용액에 피리딘(1부)를 가한다. -30℃에서 20분간 교반한 후, 용액을 디클로로메탄 및 2N-인산으로 희석하고, 교반한다. 유기층을 수집하여 수세하고 진공에서 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7β-아미노-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-테티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 에스테르를 수득한다. 수율 : 45.5%
1-티아 핵, 1-옥사핵 또는 각종 테트라졸릴기를 갖는 7β-아미노 화합물을 유사하게 제조한다.
[실시예 8]
(COOH 탈보호)
Figure kpo00014
Figure kpo00015
-10℃에서 냉각된 디클로로메탄(10부)에 녹인 7β-(2-p- 히드록시페닐-2-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-〔1-(N-p-메톡시벤질시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 용액에 아니솔(5당량), 염화 알루미늄(3당량) 및 니트로메탄(4부)를 가하고, 혼합물 -10℃에서 1시간동안 교반하고 농축한다. 잔류물을 2% 염산에 붓고, 메틸에틸케톤으로 추출한다. 추출물을 수세하고 건조 농축시켜 7β-(2-p- 히드록시페닐-2-p-카르복시아세트아미도)-7α-메톡시-3-〔1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 수율 : 85%. 생성물을 2% 탄산수소나트륨에 용해시키고 pH 6.5로 맞춘 후, 통상의 방법으로 동결 건조시켜 상응하는 디소듐염을 수득한다. 수율 : 80%
7β-〔2-p-(p-메톡시벤질옥시)페닐-2-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트아미도〕-7α-메톡시-3-〔1-(N-p-메톡시벤질옥시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질 에스테르로부터 같은 조건으로 같은 생성물을 제조한다.
[실시예 9]
(탈보호)
Figure kpo00016
-20℃에서 냉각된 디클로로메탄(10부)에 녹인 7β-(2-(2-클로로비닐)티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르 용액에 아니솔(10부)에 녹인 염화 알루미늄 용액(10당량)을 가한다. 빙냉화 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르 및 5% 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, 여과한다. 수층을 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화한 후, 염석 상태에서 메틸 에틸 케톤으로 추출한다. 건조시키고, 진공 농축시킨후, 잔류물을 에테르로 세척한다. 생성된 결정을 수집하여 7β-(2-(2-클로로비닐)티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 수율 : 85.1%
표 1의 상응하는 디페닐메틸 에스테르로부터 유사한 방법으로 유리산을 제조한다.
출발 화합물이 디페닐메틸 에스테르, p-메톡시벤질에스테르, t-부틸에스테르, t-부톡시포름아미드, 벤질옥시포름아미드 등을 함유할 때, 상기 조건에서 탈보호하면 상응하는 카르복실산, 아민 등이 수득된다.
[실시예 10]
(디에스테르화)
Figure kpo00017
1) 디클로로메탄(0.3~3부), 트리플루오로 아세트산(0.3~3부)및 아니솔(0.5~5부)의 혼합물에 녹인 p-메톡시벤질 에스테르 또는 디페닐 에스테르(1)(1부)의 용액을 -10~40℃에서 10분~3시간동안 교반한다. 반응혼합물을 진공 농축하여 용매 및 시약을 제거한다. 잔류물을 벤젠으로 세척하여 상응하는 유리산(2)을 수득한다. 수율 : 70~90%
2) 디클로로메탄(5~9부) 및 아니솔(2~8부)의 혼합물에 녹인 상기 출발 물질(1)(1부)용액에 염화 알루미늄(2~4당량)을 가하고, -10~10℃에서 1~3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜 상응하는 유리산(2)을 수득한다. 수율 : 80~95%
[실시예 11]
(변형)
Figure kpo00018
Figure kpo00019
디클로로메탄(6부)에 녹인 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르 용액에 -10℃에서 N-메틸모르폴린(1.4당량) 및 벤질클로로포르메이트(1.2당량)을 가한다. 0℃에서 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수세한후, 건조 및 진공 농축시켜 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시-N-카르보벤족시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르를 수득한다. 수율 : 90.3%
[실시예 12]
(변형)
Figure kpo00020
-15℃에서 냉각된 아세톤(20부)에 녹인 7β-〔2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2(t-부톡시카르보닐이소프로폭시아미노)아세트아미도〕-3-〔1-(N-p-메톡시벤질옥시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 및 요오드화 칼륨(2부)의 용액에 아세틸클로라이드(2당량)을 가한다. -15℃에서 40분 교반한후, 반응 혼합물을 포화 브라인, 물 및 탄산수소 나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 수세하고, 건조 및 농축시켜 상응하는 설파이드를 수득한다. 수율 : 73%
상기 생성물을 실온에서 5시간동안 m-클로로퍼벤조산(1당량)으로 산화시켜 출발 1-옥시드를 수득한다. 수율 : 75%
[실시예 13]
(탈보호)
Figure kpo00021
디클로로메탄(10부)에 녹인 7β-(2-페닐-2-카르보벤족시아미노아세트아미도)-3-〔1-(N-p-메톡시벤질옥시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 용액에 -10℃에서 염화알루미늄(3당량) 및 아니솔(5당량)을 가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 냉염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층을 분리하고, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체로 채워진 컬럼에 흡착시킨후, 10~20% 아세톤으로 용출시킨다. 용출액을 공지 방법으로 동결 건조시켜 7β-페닐글리신아미도-3-〔1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 수율 : 40%
[실시예 14]
(탈보호)
Figure kpo00022
디클로로메탄(10부)에 녹인 7β-벤즈아미도-7α-메톡시-3-〔1-(N-메톡시카르바모일메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 용액에 니트로메탄(50부)에 녹인 아니솔(5당량) 및 염화알루미늄(3당량)의 용액을 -20℃에서 가한다. -20℃에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 묽은 염산 함유 빙수에 붓고, 메틸 에틸 케톤 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세하고, 묽은 탄산 수소 나트륨 수용액으로 재추출한다. 추출물을 염산으로 산성화하고, 메틸 에틸 케톤 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 수세하고, 건조 및 농축시켜 사응하는 유리산을 수득한다. 수율 : 89.2%
[실시예 15]
(메톡시화)
Figure kpo00023
디클로로메탄(10부)에 녹인 7α-아미도-3-치환메틸-1-데티아-1-옥사-세팸-4-카르복실산 유도체(1)(1부)용액에 t-부틸히포클로라이트(1.1당량)을 가한다. -20℃에서 3시간동안 방치한 후, 메탄올에 녹인 리튬 메톡시드(1.2당량)용액을 혼합물에 가하고 30분동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화하고, 디크로로메탄으로 희석한다. 이것을 수세하고, 건조 및 진공농축시켜 상응하는 7β-아미도-7α-메톡시-3-치환메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 유도체(2)를 수득한다. 수율 40~85%
[실시예 16]
(약학적으로 수용할 수 있는 에스테르)
Figure kpo00024
1) N, N-디메틸포름아미드(2~5부)에 녹인 카르복실산(1) 포타슘염(1밀리몰) 용액에 빙냉하 요오도 메틸피발레이트(1~2당량)를 가한다. 15분~2시간 교반후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙수 및 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조 및 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 카르복실산의 피발로일옥시메틸 에스테르(2)를 수득한다.
2) 상기 1)의 포타슘염을 소듐염으로 대치하여 같은 조건에서 같은 생성물을 수득한다.
3) 상기 1)의 피발로일옥시메틸에스테르(2)(250mg), 옥수수전분(150mg) 및 마그네슘 스테아레이트(5mg)를 혼합하고 과립화한 후, 공지의 방법으로 캡슐화한다.
이 캡슐(1~3캡슐)을 민감성 스타필로코쿠스 아우레우스가 감염된 환자에게 경구 투여한다.
4) 상기 1)의 요오도메틸 피발레이트 대신, 요오도 메틸 아세테이트 또는 요오도 에틸 에톡시포르메이트를 같은 조건에서 사용하여 상응하는 아세톡시메틸 에스테르(2) 또는 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르(2)를 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
주 1 : 표의 R3및 R4컬럼에서, (3-CH2Cl)은 3-클로로메틸기를 갖는 하기 일반식의 화합물이다.
Figure kpo00038

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 7β-아미노-3-〔1-(N-히드록시아미노카르보닐알킬)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체로 아미드화함을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00039
    상기식중, R은 수소, R10CH2CO-, R10OCH2CO-, R10SCH2CO-, R10SCH2C0-, R10CH(R11)CO-, R10C(=R12)CO-, R13CO-, R13CH2OCO-(식중, R10은 페닐, 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 3 내지 6원 3 내지 6C 시클로알케닐 또는 시클로알카디에닐, 또는 그의 헤테로원자로서 산소, 황 및/또는 3개이하의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노-또는 디-시클릭 헤테로 방향족기이고, R11은 아미노, 카르복시, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 술포, 또는 카르바모일, 카르복시, 시아노, 술포, 술파모일, 1 내지 8C 알킬, 알케닐, 알카노일, 알킬-카르바모일, 알칼술파모일, 3 내지 8C 알킬 또는 알콕시-실릴 또는 스타닐 1 내지 15C 알카노일, 알케닐, 아로일 또는 카르보닉아실 1 내지 20C 카르브알콕시, 카르브아르알콕시, 모노시클릭 또는 디시클릭 아르알카노일, 아로일, 헤테로시클릭 카르보닐 또는 7 내지 20C 아르알킬에 의해 치환된 상기기이며, R11이 아미노인 경우에 1 내지 8C 알킬화-술포닐, -옥소이미다졸리디닐카르보닐, -디옥소피페라지닐카르보닐, -우레이도 카르보닐, 또는 -티오우레이도카르보닐에 의해 치환될수도 있고, R12는 할로겐, 카르복시, 1 내지 8C 히드록시-알킬 또는 알콕시, 또는 1 내지 20C 에스테르화 카르복시, R5에서 언급된 모든것에 의해 임의로 치환된 1 내지 10C 알킬리덴이고, R13은 R10에서 언급된 1 내지 12C 모노시클릭 또는 디시클릭 아릴 또는 헤테로 방향족기이다)이고 : R1은 수소 또는 메톡시이고 : R2는 1 내지 3C 알킬렌이고 : R3은 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 : R4는 수소 또는 R11에서 언급된 아미노-보호기이고 R5는 수소, 주기표의 1족 내지 3족 및 2 내지 4주기에 속하는 경금속, 1 내지 8C 알킬, 3 내지 6C 알콕시포르밀옥시알킬 또는 2-알케닐, 2 내지 8C 알콕시알킬, 3 내지 8C 1-알카노일옥시알킬, 3 내지 12C 실릴 또는 스타닐, 6 내지 12C 아릴 또는 N-히드록시아미노, 또는 7 내지 15C 아르알킬이고 : X는 산소, 황 또는 술피닐이고 : 상술한 모든 기는 상술한 기중 하나에 의해 명시한 기의 탄소수 범위내에서 임의로 치환될수 있다.
  2. 하기 일반식(Ⅴ)의 7β-아실아미노-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실산 유도체를 하기 일반식(Ⅵ)의 5-메르캅토-1H-테트라졸-1-알카노히드록삼산 유도체 또는 그의 반응성 유도체로 치환함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00040
    상기식중, R은 수소, R10CH2CO-, R10OCH2CO-, R10SCH2CO-, R10SCH2C0-, R10CH(R11)CO-, R10C(=R12)CO-, R13CO-,또는 R13CH2OCO-(식중, R10은 페닐, 나프틸, 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 3 내지 6원 3 내지 6C 시클로알케닐 또는 시클로알카디에닐, 또는 그의 헤테로원자로서 산소, 황 및/또느 3개이하의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노-또는 디-시클릭 헤테로 방향족기이고, R11은 아미노, 카르복시, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 술포, 또는 카르바모일, 카르복시, 시아노, 술포, 술파모일, 1 내지 8C 알킬, 알케닐, 알카노일, 알킬-카르바모일, 알킬술파모일, 3 내지 8C 알킬 또는 알콕시-실실 또는 스타닐, 1 내지 15C 알카노일, 알케닐, 아로일, 또는 카르보닉 아실, 1 내지 20C 카르브알콕시, 카르브아르알콕시, 모노시클릭 또는 디시클릭 아르알카노일, 아로일, 헤테로시클릭 카르보닐 또는 7 내지 20C 아르알킬에 의해 치환된 상기기이며, R11이 아미노인 경우에 1 내지 8C 알킬화-술포닐, -옥소이미다졸리디닐카르보닐, -디옥소피페라지닐카르보닐, -우레이도 카르보닐, 또는 -티오우레이도 카르보닐에 의해 치환될수도 있고, R12는 할로겐, 카르복시, 1 내지 8C 히드록시-알킬 또는 알콕시, 또는 1 내지 20C 에스테르화 카르복시, R5에서 언급된 모든것에 의해 임의로 치환된 1 내지 10C 알킬리덴이고, R13은 R10에서 언급된 1 내지 12C 모노시클릭 또는 디시클릭 아릴 또는 헤테로 방향족기이다)이고 : R1은 수소 또는 메톡시이고 : R2는 1 내지 3C 알킬렌이고 : R3은 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 : R4는 수소 또는 R11에서 언급된 아미노-보호기이고 : R5는 수소, 주기표의 1족 내지 3족 및 2 내지 4주기에 속하는 경금속, 1 내지 8C 알킬, 3 내지 6C 알콕시포르밀옥시알킬 또는 2-알케닐, 2 내지 8C 알콕시알킬, 3 내지 8C 1-알카노일옥시알킬, 3 내지 12C 실릴 또는 스타닐, 6 내지 12C 아릴 또는 N-히드록시아미노, 또는 7 내지 15C 아르알킬이고 : X는 산소, 황 또는 술피닐이고 : 상술한 모든 기는 상술한 기중 하나에 의해 명시한 기의 탄소수 범위내에서 임의로 치환될수 있고 : Hal은 할로겐이다.
  3. 하기 일반식(Ⅶ)의 7β-아실아미노-3-〔1-(N-히드록시아미노카르보닐알킬)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산 유도체를 N-할로겐화제, 히드로겐 할라이드 스카밴저 및 메탄올로 연속적으로 메톡시화함을 특징으로 하는하기 일반식(Ⅰ)의 메톡시 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00041
    상기식중, R은 수소, R10CH2CO-, R10OCH2CO-, R10SCH2CO-, R10SCH2C0-, R10CH(R11)CO-, R10C(=R12)CO-, R13CO-,또는 R13CH2OCO-(식중, R10은 페닐, 나프틸, 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 3 내지 6원 3 내지 6C 시클로알케닐 또는 시클로알카디에닐, 또는 그의 헤테로원자로서 산소, 황 및/또느 3개이하의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노-또는 디-시클릭 헤테로 방향족기이고, R11은 아미노, 카르복시, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 술포, 또는 카르바모일, 카르복시, 시아노, 술포, 술파모일, 1 내지 8C 알킬, 알케닐, 알카노일, 알킬-카르바모일, 알킬술파모일, 3 내지 8C 알킬 또는 알콕시-실실 또는 스타닐, 1 내지 15C 알카노일, 알케닐, 아로일, 또는 카르보닉 아실, 1 내지 20C 카르브알콕시, 카르브아르알콕시, 모노시클릭 또는 디시클릭 아르알카노일, 아로일, 헤테로시클릭 카르보닐 또는 7 내지 20C 아르알킬에 의해 치환된 상기기이며, R11이 아미노인 경우에 1 내지 8C 알킬화-술포닐, -옥소이미다졸리디닐카르보닐, -디옥소피페라지닐카르보닐, -우레이도 카르보닐, 또는 -티오우레이도 카르보닐에 의해 치환될수도 있고, R12는 할로겐, 카르복시, 1 내지 8C 히드록시-알킬 또는 알콕시, 또는 1 내지 20C 에스테르화 카르복시, R5에서 언급된 모든것에 의해 임의로 치환된 1 내지 10C 알킬리덴이고, R13은 R10에서 언급된 1 내지 12C 모노시클릭 또는 디시클릭 아릴 또는 헤테로 방향족기이다)이고 : R1은 수소 또는 메톡시이고 : R2는 1 내지 3C 알킬렌이고 : R3은 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 : R4는 수소 또는 R11에서 언급된 아미노-보호기이고 : R5는 수소, 주기표의 1족 내지 3족 및 2 내지 4주기에 속하는 경금속, 1 내지 8C 알킬, 3 내지 6C 알콕시포르밀옥시알킬 또는 2-알케닐, 2 내지 8C 알콕시알킬, 3 내지 8C 1-알카노일옥시알킬, 3 내지 12C 실릴 또는 스타닐, 6 내지 12C 아릴 또는 N-히드록시아미노, 또는 7 내지 15C 아르알킬이고 : X는 산소, 황 또는 술피닐이고 : 상술한 모든 기는 상술한 기중 하나에 의해 명시한 기의 탄소수 범위내에서 임의로 치환될수 있다.
  4. 하기 일반식(Ⅷ)의 7β-아실아미노-3-〔1-(N-히드록시아미노카르보닐알킬)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산 유도체또는 그의 반응성 유도체를 염기로 중화함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 메톡시 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00042
    상기식중, R은 수소, R10CH2CO-, R10OCH2CO-, R10SCH2CO-, R10SCH2C0-, R10CH(R11)CO-, R10C(=R12)CO-, R13CO-,또는 R13CH2OCO-(식중, R10은 페닐, 나프틸, 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 3 내지 6원 3 내지 6C 시클로알케닐 또는 시클로알카디에닐, 또는 그의 헤테로원자로서 산소, 황 및/또느 3개이하의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노-또는 디-시클릭 헤테로 방향족기이고, R11은 아미노, 카르복시, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 술포, 또는 카르바모일, 카르복시, 시아노, 술포, 술파모일, 1 내지 8C 알킬, 알케닐, 알카노일, 알킬-카르바모일, 알킬술파모일, 3 내지 8C 알킬 또는 알콕시-실릴 또는 스타닐, 1 내지 15C 알카노일, 알케닐, 아로일, 또는 카르보닉 아실, 1 내지 20C 카르브알콕시, 카르브아르알콕시, 모노시클릭 또는 디시클릭 아르알카노일, 아로일, 헤테로시클릭 카르보닐 또는 7 내지 20C 아르알킬에 의해 치환된 상기기이며, R11이 아미노인 경우에 1 내지 8C 알킬화-술포닐, -옥소이미다졸리디닐카르보닐, -디옥소피페라지닐카르보닐, -우레이도 카르보닐, 또는 -티오우레이도 카르보닐에 의해 치환될수도 있고, R12는 할로겐, 카르복시, 1 내지 8C 히드록시-알킬 또는 알콕시, 또는 1 내지 20C 에스테르화 카르복시, R5에서 언급된 모든것에 의해 임의로 치환된 1 내지 10C 알킬리덴이고, R13은 R10에서 언급된 1 내지 12C 모노시클릭 또는 디시클릭 아릴 또는 헤테로 방향족기이다)이고 : R1은 수소 또는 메톡시이고 : R2는 1 내지 3C 알킬렌이고 : R3은 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 : R4는 수소 또는 R11에서 언급된 아미노-보호기이고 : R5는 수소, 주기표의 1족 내지 3족 및 2 내지 4주기에 속하는 경금속, 1 내지 8C 알킬, 3 내지 6C 알콕시포르밀옥시알킬 또는 2-알케닐, 2 내지 8C 알콕시알킬, 3 내지 8C 1-알카노일옥시알킬, 3 내지 12C 실릴 또는 스타닐, 6 내지 12C 아릴 또는 N-히드록시아미노, 또는 7 내지 15C 아르알킬이고 : X는 산소, 황 또는 술피닐이고 : 상술한 모든 기는 상술한 기중 하나에 의해 명시한 기의 탄소수 범위내에서 임의로 치환될수 있다.
  5. 하기 일반식(Ⅰ)의 7β-아실아미노-3-〔1-(N-히드록시아미노카르보닐알킬)-1H-테트라졸-5-일티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산 유도체를 탈에스테르화함을 특징으로하는 그의 카르복실산의 제조방법.
    Figure kpo00043
    상기식중, R은 수소, R10CH2CO-, R10OCH2CO-, R10SCH2CO-, R10SCH2C0-, R10CH(R11)CO-, R10C(=R12)CO-, R13CO-,또는 R13CH2OCO-(식중, R10은 페닐, 나프틸, 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 3 내지 6원 3 내지 6C 시클로알케닐 또는 시클로알카디에닐, 또는 그의 헤테로원자로서 산소, 황 및/또느 3개이하의 질소를 갖는 5 내지 6원 모노-또는 디-시클릭 헤테로 방향족기이고, R11은 아미노, 카르복시, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 술포, 또는 카르바모일, 카르복시, 시아노, 술포, 술파모일, 1 내지 8C 알킬, 알케닐, 알카노일, 알킬-카르바모일, 알킬술파모일, 3 내지 8C 알킬 또는 알콕시-실릴 또는 스타닐, 1 내지 15C 알카노일, 알케닐, 아로일, 또는 카르보닉 아실, 1 내지 20C 카르브알콕시, 카르브아르알콕시, 모노시클릭 또는 디시클릭 아르알카노일, 아로일, 헤테로시클릭 카르보닐 또는 7 내지 20C 아르알킬에 의해 치환된 상기기이며, R11이 아미노인 경우에 1 내지 8C 알킬화-술포닐, -옥소이미다졸리디닐카르보닐, -디옥소피페라지닐카르보닐, -우레이도 카르보닐, 또는 -티오우레이도 카르보닐에 의해 치환될수도 있고, R12는 할로겐, 카르복시, 1 내지 8C 히드록시-알킬 또는 알콕시, 또는 1 내지 20C 에스테르화 카르복시, R5에서 언급된 모든것에 의해 임의로 치환된 1 내지 10C 알킬리덴이고, R13은 R10에서 언급된 1 내지 12C 모노시클릭 또는 디시클릭 아릴 또는 헤테로 방향족기이다)이고 : R1은 수소 또는 메톡시이고 : R2는 1 내지 3C 알킬렌이고 : R3은 1 내지 5C 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고 : R4는 수소 또는 R11에서 언급된 아미노-보호기이고 : R5는 수소, 주기표의 1족 내지 3족 및 2 내지 4주기에 속하는 경금속, 1 내지 8C 알킬, 3 내지 6C 알콕시포르밀옥시알킬 또는 2-알케닐, 2 내지 8C 알콕시알킬, 3 내지 8C 1-알카노일옥시알킬, 3 내지 12C 실릴 또는 스타닐, 6 내지 12C 아릴 또는 N-히드록시아미노, 또는 7 내지 15C 아르알킬이고 : X는 산소, 황 또는 술피닐이고 : 상술한 모든 기는 상술한 기중 하나에 의해 명시한 기의 탄소수 범위내에서 임의로 치환될수 있다.
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