FI65623C - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI65623C FI65623C FI2456/74A FI245674A FI65623C FI 65623 C FI65623 C FI 65623C FI 2456/74 A FI2456/74 A FI 2456/74A FI 245674 A FI245674 A FI 245674A FI 65623 C FI65623 C FI 65623C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- syn
- formula
- fur
- carbamoyloxymethyl
- isomer
- Prior art date
Links
- -1 2- (FUR-2-YL) -2-METHOXIMINOACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 44
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 20
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- ZNQCEVIJOQZWLO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CC=CO1 ZNQCEVIJOQZWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical group OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPVPCIFAVVLAU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N=C=O TVPVPCIFAVVLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJIHHSBMCGTGF-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CC=CO1 HCJIHHSBMCGTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl isocyanate Chemical compound ClCC(=O)N=C=O MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTOIFBSPQTXIB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CCC1C1=CC=CC=C1 KMTOIFBSPQTXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1CC=[N+](C(C)(C)C)O1 YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QSNBIXOLKHEACL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C(C)=O QSNBIXOLKHEACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
r_, „„ KUULUTUSJULKAISU , r £ o ? W <11) utläggimingsskrift 65 62 o C (45) F.'' t?r. en n.ywΓ-r,ri * 11 -6 1. J4 ^ (51) K».lkp/lnt.CI.3 c 07 D 501/34 SUOMI —FINLAND (21) PK«ittlh*k*niu· —Ρ«·ηί*η»βΚηΙο| 2456/71» (22) HakamlipUvt—AmMcnlfipdag 20.08.74 (Fl) (23) Alkupllvt—GUtlghMtdag 20.08. 74 (41) Tullut lulklMktl — Bltvtt ofTwKtlf 22.02.75
Patentti- ja rekisteri hallitut /44) Nlhtivlkslpanon J» kuul.|ulkal*un pvm. —
Patent· och registerstyrelsen AnaBkan utlagd och utUkrtfun publlcurad 29.02.84 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuu*—Bujäril prior!** 21 .08.73
Englanti-England(GB) 39645/73 (71) Glaxo Operations UK Limited, Greenford, Middlesex, Englanti-England(GB) (72) Martin Christopher Cook, Liverpool, Lancashire, Gordon lan Gregory, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire, Janice Bradshaw, Harrow, Middlesex, Engl ant i-England(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä antibioottisesta aktiivisen (6R,7R)-3-karbamoyy1ioksimetyyli--7-/2-(fur-2-yyl i) -2-metoksi-iminoasetamidoJ7-’kef-3~em-4-karboksyyl ihapon sekä tämän ei-myrky11isten suolojen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av antibiotiskt aktiv (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-/2-(fur-2--yl)-2-metoxi iminoacetamido/-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke--giftiga salter Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antihioottisesti aktiivisen (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-4-karboksyylihapon valmistamiseksi, jonka kaava on
H H
^ ^-C-CO-NH---- 0 J-N. ^--CHo0-C0-NHo (I)
"n . « T
0CI13 COOH
2 65623 joka yhdiste on syn-isomeerinä tai vähintään 90 % syn-isomeeriä sisältävänä syn- ja anti-isomeerien seoksena, sekä tämän ei-myrkyllisten suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kondensoidaan yleisen kaavan ? f a h2n—|--[·" > n--CH20-C0-NHR12 (II) ioOR11 . . . 11 . . .
mukainen yhdiste, jossa kaavassa B on vety tai karboksyylisuojaryhmä ja 12 .
R on vety tai N-suojaryhma, tai sen happoadditiosuola , kaavan OC-C00H (111)
N
och3 mukaista happoa vastaavan asyloimisaineen kanssa, tai h) annetaan kaavan ^ C -C0-WH--S ^ (IV )
° J-N. ^-CH 0H
Nk (f y * 0CH3 C00R11 mukaisen yhdisteen, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, reagoida karbamoylointlaineen, kuten kaavan R13-NC0 (VIII) . . . . 13 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa kaavassa R on poistuva ryhmä, jotta saadaan 3-asemaan karbamoyylioksimetyyliryhmä, jonka typpiatomi voi olla suojattu, jonka jälkeen 3 65623 c) tarvittaessa poistetaan kaikki karboksyyli- ja N-suojaryhmät, ja lopuksi d) eristetään haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jolloin sitä ennen haluttaessa muutetaan yhdiste ei-myrkylliseksi suolakseen.
Tässä patenttihakemuksessa kefalosporiiniyhdisteiden nimet perustuvat nimitykseen "kefam" (ks. J. Amer. Chem. Soc., 1962, 8U, 3^00); "kefem" viittaa sellaiseen kefamperusrakenteeseen, jossa on yksi kaksoissidos.
Ko. alalla tunnetaan useita määrätyn bakteerienvastaisen tehon omaavia kefalosponiniyhdisteitä, jotka ovat -tyydyttämättömiä ja joissa tavallisesti 3-asemassa on substituenttina metyyli- tai substituoitu metyyliryhmä ja 7yS -asemassa asyyliamidoryhmä. On varsin tunnettua, että määrätyn kef-3-em-U-karboksyy-lihapon antibioottiset ominaisuudet riippuvat lähinnä sekä 7y£-asyyliaminoryh-mästä että 3-asemassa olevasta substituentista. On suoritettu huomattavan laajoja tutkimuksia sellaisten ryhmäyhdistelmien löytämiseksi, jotka aikaansaavat ominaisuuksiltaan erikoisia antibiootteja.
Kefalosporiiniantibiootteja käytetään laajasti ihmisen ja eläinten patogeenisten bakteerien aiheuttamien sairauksien hoidossa, esim. hoidettaessa muille antibiooteille (esimerkiksi penisilliiniyhdisteille) resistenttien bakteerien aiheuttamia sairauksia ja hoidettaessa penisilliinille herkkiä potilaita. Monissa käyttötapauksissa tarvitaan kefalosporiiniantibioottia, joka tehoaa sekä gram-positiivisiin että gram-negatiivisiin mikro-organismeihin, ja on suoritettu huomattavan laajoja tutkimuksia erittäin laajaspektristen kefalospo-riiniantibioottien kehittämiseksi.
Monien tunnettujen kefalosporiiniantibioottien käyttöä rajoittaa niiden suhteellisen suuri alttius monien bakteerien muodostamien β>-laktamaasien vaikutukselle. Siten laajaspektrisen kefalosporiiniantibiootin toivottavana ominaisuutena on lähes täydellinen ^-laktamaasien ja gram-negatiivisten mikro-organismien tuottamien ^-laktamaasien vastustuskyky.
Monien lääkintään tarkoitettujen kefalosporiiniantibioottien lisävaikeutena on, että ne nopeasti hajoavat in vivo. Niinpä on havaittu monien tunnettujen kefalosporiiniantibioottien deaktivoituvan kehon entsyymien, esim. esteraasien, vaikutuksesta.
Nyt on siis keksitty uusi kefalosporiiniantibiootti, jossa on 7/3-asyyli-amidoryhmän ja 3-asemassa olevan substituentin erikoisyhdistelmä, jonka ansiosta yhdisteellä on hyvä laajaspektrinen aktiivisuus, ja lisäksi suuri y3-laktamaasi-stabiilisuus ja hyvä in vivo-stabiilisuus. Mieluiten yhdiste on syn-isomeeri, ^ 65623 jossa ei juuri lainkaan ole vastaavaa anti-isomeeriä.
Uusi yhdiste määritellään syn(cis)-isomeeriksi riippuen -OCH^-ryhmän sijainnista karboksamidoryhmän suhteen; syn-konfiguraation rakenne on O—C-CO-NH-
II
N\ OCH3
Syn-konfiguraatio perustuu Ahmadin ja Spencerin julkaisuun Can. J. Chem., 1961, 39, 13^0.
Uusista suoloista käytetty nimitys "ei-myrkyllinen" tarkoittaa antomäärinä fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Kaavan I yhdisteestä muodostettavia suoloja ovat epäorgaaniset emässuolat, esim. alkalimetalli-, kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetalli-, kuten kalsiumsuolat, ja orgaaniset emässuolat, esim. prokaiini-, fenyylietyylibentsyyliäni! ini- , dibentsyylietyleenidiamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini-, tri-etanoliamiini- ja N-metyyliglukosamiinisuolat. Suoloina voivat myös olla resi-naatit, jotka ovat muodostuneet esim. polystyreenihartsin tai silloitetun poly-styreenidivinyylibentseenisekapolymeerihartsin kanssa, jotka sisältävät amino-tai kvaternäärisiä aminoryhmiä.
Keksinnön piiriin kuuluvat myös solvaatit, erikoisesti hydraatit.
Kuten yllä mainittiin, keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on erityisen arvokas ominaisuusyhdistelmä ja sillä on suuri bäkteerienvastainen teho vaikuttaen sekä gram-positiivisiin että gram-negatiivisiin organismeihin. Aktiivi-suusspektriä leventää yhdisteen erityisen suuri stabiilisuus erilaisten gram-negatiivisten organismien muodostamien /3-laktamaasien suhteen. Yhdiste on edullisella tavalla stabiili in vivo, erityisesti esteraasien suhteen. Nämä ominaisuudet tekevät yhdisteestä käyttökelpoisen hoidettaessa erilaisia patogeenisten bakteerien ihmisessä ja eläimissä aiheuttamia sairauksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste tehoaa moniin gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin mikro-organismeihin, esim. seuraaviin: Staphylococci 5 65623
Staphylococcus aureus mukaanluettuna, Streptococcus pyogenes ja Streptococcus vilidans, Diploeoeeus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria ja Clostrida species, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus ja Enterobacter, mikä ilmenee sekä in vitro- että in vivo-kokeista. Yhdisteellä on hyvä in vitro-aktiivisuus tartu-7 tettaessa jopa 10 organismia/ml ja sillä on erityisen hyvä in vitro-aktiivisuus Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeaen ja Neisseria meningitidisin kantoja vastaan. Yhdisteellä on erittäin suuri stabiilisuus useiden gram-negatiivisten organismien tuottamien /3-laktamaasien suhteen, mikä ilmenee in vitro-aktiivi-suutena Escherichia-, Enterobacter- ja Klebsiella-lajien erilaisten /3-laktamaa-sia tuottavien kantojen suhteen. Yhdiste on vastustuskykyinen imettäväisten esteraaseille ja siten pysyvä ihmisen ja eläinten kehossa, mikä ilmenee muuttumattoman yhdisteen suurista saannoista virtsasta. Todettiin myös, että sumettaessa yhdistettä ihmiselle ja eläimille parenteraalisesti saavutettiin korkea veri-seerumipitoisuus ja sen sitoutuminen seerumiin vähäinen.
Lääkinnässä on edullista käyttää yhdisteen hyvin liukenevia emassuoloja (esim. alkalimetallisuolaa, kuten natriumsuolaa), koska ne jakautuvat nopeasti kehoon injektoinnin jälkeen.
On havaittu, että natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-U-karboksylaatti (syn-isomeeri) esiintyy erilaisissa kidemuodoissa solvaatit mukaanluettuina, jotka kaikki kuuluvat käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin.
Natriumsuola valmistetaan mukavimmin sekoittamalla kaavan I mukaisen yhdisteen liuos polaarisessa orgaanisessa liuottimessa (esim. dimetyyliasetamidissa), tällaisten liuottimien seoksessa (esim. dimetyyliasetamidin ja asetonin seoksessa tai dimetyyliformamidin ja teknillisen, denaturoidun spriin seoksessa) tai polaarisen, orgaanisen liuottimen ja veden systeemissä (esim. veden ja asetonin seoksessa) sekä lievästi moolinen ylimäärä natrium-2-etyyliheksanoaattia liuotettuna sopivaan orgaaniseen liuottimeen (esim. alkanoliin, kuten etanoliin, keto-niin, kuten asetoniin, tai kloorattuiin hiilivetyyn, kuten metyleenikloridiin, tai esteriin, kuten etyyliasetaattiin, tai eetteriin, kuten dioksaaniin) mukavimmin huoneenlämpötilassa, ja eristämällä saostunut suola haluttaessa liuoksen jäähdyttämisen (esim. U°C:een) jälkeen.
Käytettäessä tässä menetelmässä lähes vedettömiä liuottimia saadaan "muoto I" natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-i{2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-H-karboksylaatti (syn-isomeeri), joka sisältää n. 1,5 % vettä. Liuotinsysteemin sisältäessä yli n. 2 % vettä saadaan "muoto II", joka normaalisti sisältää n. 2 % vettä. Liuotinsysteemin sisältäessä enemmän kuin n.
60 % dioksaania saadaan normaalisti "muoto III", jonka dioksaanisolvaatti sisältää 6 65623 n. 1 moolia dioksaania, joskin "muoto II" voidaan saada käytettäessä vesimärkää liuotinsysteemiä kohotetussa lämpötilassa, esim. 60°-80°C:ssa. Kiteyttämällä amorfinen, kylmäkuivattu natrium-(6R,TR)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidg7-kef-3-em-l*-karboksylaatti (syn-isomeeri) sopivista kuivista, vesipitoisista tai runsaasti dioksaania sisältävistä liuotin-systeemeistä saadaan vastaavasti muodon I, II tai III suola.
Asettamalla "muodon I" suola vesihöyryyn (esim. 75 % suhteellinen kosteus) suola absorboi lisää vettä, ja yleensä se muuttuu kidemuodoltaan "muodon IV" suolaksi. Muodostunut aines sisältää n. h % vettä (so. n. 1 mooli) ja sen uskotaan olevan hydraatti. Tämä muutos on palautuva, joten "muodon IV" suola voidaan muuttaa "muodon I" suolaksi esim. kuivaamalla vakuumissa fosforipentoksidin läsnäollessa. "Muodon II" suola ei enää absorboi vettä joutuessaan vesihöyryyn, mutta se voidaan muuttaa "muodon I" suolaksi kuumentamalla (esim. n. 5 minuuttia) kaavan I mukaisen yhdisteen suspensiota lähes kiehuvassa metanolissa.
"Muodon III" suola, joka on saatu antamalla yllä kuvatulla tavalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida natrium-2-etyyliheksanoaatin kanssa runsaasti dioksaania sisältävissä liuotinsysteemeissä, saostetaan normaalisti geelinä, joka voidaan kuivata vakuumissa, jolloin saadaan kiinteä aine, jonka irtotiheys on erittäin pieni ja joka on vähän tai ei lainkaan kiteinen. Mutta "muodon III" kiteinen suola voidaan kuitenkin saada käsittelemällä natriumsuolan vesiliuosta huomattavalla ylimäärällä (esim. n. kahdeksankertaisella tilavuudella) dioksaania, haluttaessa pienen metanolimäärän läsnäollessa, eristämällä muodostuneet valkoiset, neulamaiset kiteet mieluiten jäähdyttämällä (esim. l4°Cseen), pesemällä tuote dioksaanilla ja kuivaamalla kiteet (esim. vakuumissa 20°C:ssa).
"Muodon III" suola on hygroskooppinen ja vesihöyryssä (esim. 75 % suhteellinen kosteus) se menettää kaiken dioksaanin ja muuttuu "muodon IV" suolaksi, joka voidaan kuivata (esim. fosforipentoksidilla) "muodon I" suolaksi. Jos "muodon III" suolaa käsitellään tällä tavoin, tuotteen kiteisyys tuntuu säilyvän kaikissa muutosvaiheissa. "Muodon III" suola voidaan myös muuttaa "muodon I" suolaksi kuumentamalla "muodon III" suspensiota lähes kiehuvassa metanolissa. Tämä muutos ei aiheuta kiteisyyshukkaa käytettäessä "muodon III" suolaa.
Yllä kuvatun natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7~Z2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-U-karboksylaatin (syn-isomeerin) neljä muotoa tunnistetaan seuraavien röntgenspektrien (d-välit ja intensiteetit) ja IR-spektrien avulla:
Hein tgend 1 f f raktometr i a
Kameru: Debye-Seherrer, säde ll)i,b mm Säteily: kupari Κ^ = 1,5^18 Ä
Intensiteetit (I) vertaamalla visuaalisesti kalibroituun standardiin.
Muoto I
7 65623
AI AI
8,33 80 3,05 k 7,1+1+ H 2,93 11+ (leveä) 6.85 1+5 2,72 8 )huonosti 6,38 5 2,69 10 ) erottuneet 5.86 1+ 2,57 9 5,36 k 2,1+7 6 1+,82 100 2,1+0 10 1+,56 35 2,35 10 1+,36 6 2,26 1+ 1+,19 1+0 2,20 3 3,95 26 2,11 8 (leveä) 3,82 2l+ 2,Oi* 3 3,62 28 1,91+ !+ 3,1+7 28 1 ,89 5 3,32 10 1,82 6 (leveä) 3,19 10 1,77 2
Muoto II
AI AI
8,78 60 3,1+9 11+ 7,81 9 3,07 6 (leveä) 6,65 25 2,91 8 1+,68 100 (leveä) 2,77 6 1+,1+5 10 2,32 3 (leveä) 1+,20 10 2,19 2 3,76 20 (leveä) 2,08 2 8 65623
Muoto III
d III
1U ,98 60 it ,29 20 12,95 itO U,16 100 10,16 20 3,81 25 (leveä) 8,23 i+5 3,60 20 7,52 5 3,lt7 5 6,61 65 3,32 10 6,08 3 3,26 30 5,57 20 3,13 17 (leveä) k,98 kö 2,lt3 10 it,73 60 2,15 15
Muoto IV
d lii 8,85 70 3,75 35 7,80 6 3,10 1 7,15 25 2,93 it 6,01 20 2,76 12 5,06 18 2,62 1 it,65 100 2,lt1 2 it,30 25 2,30 3 it ,01 25 IR-spektrit
Spektrometri: Perkin-Elmer 521, alue: ItOOO - 650 cm \ Spektrit ajettu Nujolissa (Nujolin aiheuttamat huiput eivät ole mukana); S = voimakas, sh = olkapää, m = keskivoimakas ja v = heikko, Tunnusomaiset piikit on merkitty tähdellä (*).
Muoto I
65623 3520 v * 1590 s 1262 m 100¾ m 3460 m 1556 m 121*8 m 978 m 3370 m 153¾ s 1170 m 918 v 3265 s 1480 m 1152 m 882 s 1670 sh 11+10 s 113I+ w 878 sh 1752 s 1UOO s 1112 m 838 w 1706 s 1338 s 1076 m 81¾ w 1660 s 1328 s 1054 sh 790 v 1620 s 1284 m * 1042 s 778 v 754 m
Muoto II
3526 m 1544 s 1152 m 920 v 3492 v 1478 m 1142 m 882 m * 3364 m 1412 s 1112 m 878 w 3250 m 1398 s 1080 m 840 v 1758 s 1332 s 1058 m 818 v 1695 s 1284 m * 1045 m 792 v 1665 s 1268 m 1005 m 752 m 1642 sh 1240 m 980 m 1624 s 1172 m 954 v
Muoto III
3465 m 1532 s 1155 m 820 v 3415 m 1482 m * 1124 s 800 v 3345 m 1412 s 1078 m 790 v 3275 m 1395 s * 1058 s 768 m 3200 m 1326 s 1048 s 748 m 1780 s 1285 m 1014 m 1702 s 1260 m 985 m 1660 s 1230 m 938 v 1632 m 1225 m 888 ra 1618 s 1196 w 878 s 1552 m 1180 m 836 v
Muoto IV
10 65623 3585 w 159¼ s 126U m 1008 m 788 w 3520 v 1555 m 12k0 m 980 m 752 m 3370 m 15^0 m 1172 v 956 w * 3260 s 11*78 m 1152 m 920 v 1758 s 11*10 s 1111* w 882 m 1712 s 11*00 s 1078 m 878 v 1661+ s 1330 s 1058 m 838 w 1620 s 1285 m 10l*2 m 818 v
Haluttaessa määrättyyn tarkoitukseen kaavan I mukaisen yhdisteen liukenemattomia suoloja, esim. kestovalmisteisiin, tällaisia suoloja voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan esim, sopivien orgaanisten amiinien kanssa.
Kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan analogisesti sinänsä tunnettujen menetelmien kanssa kuten. Kuten edellä mainittiin, on vety tai karboksyyli-suojaryhmä, eli esim. esterinmuodostavan alifaattisen tai aralifaattisen alkoholin tai esterinmuodostavan fenolin, silanolin tai stannanolin tähde tai sopi- 12 vasta haposta johdettu symmetrinen tai seka-anhydridiryhmä, ja R on vety taa N-suojaryhmä, eli esim. asyyliryhmä, erityisesti alempi alkanoyyliryhmä, esim. asetyyli, halogeenilla substituoitu alempi alkanoyyliryhmä, esim. mono-, di- tai triklooriasetyyli- tai kloorisulfonyyliryhmä. Happoadditiosuola voidaan muodostaa esimerkiksi mineraalihapon, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi- tai fosforihapon, tai orgaanisen hapon, kuten metaanisulfoni- tai tolueeni-p-sulfoni-hapon, avulla. Emässuoloja voidaan valmistaa antamalla kefalosporiinihapon reagoida natrium- tai kalium-2-etyyliheksanoaatin kanssa.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan mukavimmin valmistaa kondensoimalla kaavan II mukainen yhdiste asyloimisaineen kanssa, kuten kaavan III mukaisen hapon happohalogenidin kanssa, erityisesti happokloridin tai -bromidin kanssa. Tämä asylointi voidaan suorittaa lämpötilassa -50°- +50°C, mieluiten -20° - +30°C. Asylointi voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa.
Asylointi voidaan suorittaa happoa sitovan aineen, esim, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin tai dimetyylianiliinin, epäorgaanisen emäksen, esim. kalsiumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin, tai oksiraanin, mieluiten alemman 1,2-alkyleenioksidin, kuten etyleenioksidin tai propyleenioksidin läsnäollessa, joka sitoo asyloimisreaktiossa vapautuneen halogeenivedyn.
Kaavan III mukaisen yhdisteen vapaata happomuotoa voidaan sinänsä käyttää 65623 asyloimisaineena. Sopivimmin tällaiset asyloinnit suoritetaan esim. karbodi-imidin, kuten N,N'-dietyyli-, dipropyyli- tai di-isopropyylikarbodi-imidin, N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, N-etyyli-N1 -'yf-dimetyylianiinopropyylikarbodi-imidin, karbonyyliyhdisteen, esim. karbonyylidi-imidatsolin tai isoksatsoliniumsuolan, esim. N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolinium-3’-sulfonaatin tai N-tert.-butyyli-5-metyyli-isoksatsoliniumperkloraatin läsnäollessa. Mieluiten kondensoimisreaktio suoritetaan vedettömässä reaktioväliaineessa, esim. metyleenikloridissa, dimetyy-liformamidissa tai asetonitriilissä.
Asylointi voidaan myös suorittaa kaavan III mukaisen vapaan hapon muun amidin muodostavalla johdannaisella, esim. symmetrisellä anhydridillä tai seka-anhydridillä, kuten pivaliinihapolla, tai halogeeniformiaatilla, esim. alemmaJLla alkyylihaloformiaatilla. Seka- tai symmetriset anhydridit voidaan muodostaa reaktion yhteydessä. Niinpä esim. seka-anhydridi voidaan valmistaa käyttäen N-etoksi-karbonyyli-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliinia. Myös seka-anhydridejä voidaan valmistaa fosforihappojen, esim. fosforihapon tai fosforihapokkeen, rikkihapon tai ali-faattisten tai aromaattisten sulfonihappojen, esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Käytettäessä kaavan IV mukaista lähtöainetta sopivia karbamoyloimisaineita ovat kaavan R13-NCO (V) • · . 13 mukaiset isosyanaatit, jossa kaavassa R on poistuva ryhmä; näillä karbamoyloimis-aineilla saadaan 3-asemassa kaavan -ch2o-co-nhr13 1 o mukainen suojattu karbamoyylioksimetyyliryhmä, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, joka ryhmä voidaan muuttaa halutuksi substituoimattomaksi 3-karba- . . 13 . ....
moyylioksimetyyliryhmäksi, josta R -ryhmä voidaan lohkaista esimerkiksi hydro- 13..
lysoimalla. Sopiviin R -ryhmiin, jotka tällaisella jälkikäsittelyllä ovat helposti lohkaistavissa, kuuluvat esimerkiksi kloorisulfonyyli ja bromisulfonyyli, aralkyyli, kuten bentsyyli, p-metoksibentsyyli ja difenyylimetyyli, tert.-butyyli, halogenoitu alempi alkanoyyli, kuten triklooriasetyyli ja diklooriasetyyli, ja halogenoitu alempi alkoksikarbonyyli, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli.
Tällaiset R -ryhmät (lukuunottamatta aralkyyliryhmiä, esim. difenyyli-metyyliä) voidaan yleensä lohkaista hapon tai emäksen katalysoimalla hydrolyysillä, esimerkiksi emäksen katalysoimalla hydrolyysillä käyttäen natriumbikarbonaattia. Myös halogenoituja ryhmiä, esim. kloorisulfonyyli, triklooriasetyyli ja 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, voidaan lohkaista pelkistäen, ja esimerkiksi kloori- 12 65623 asetyyli voidaan myös lohkaista käsittelemällä tioamidilla, esimerkiksi tiourealla. Aralkyyliryhmät, esimerkiksi difenyylimetyyli, voidaan helposti lohkaista käsittelemällä hapolla, kuten vahvalla orgaanisella hapolla, esimerkiksi trifluori-etikkahapolla.
Mieluiten kaavan V mukaista karbamoylointiainetta käytetään ylimäärin, esim. vähintään 1,1 moolia /1 mooli kaavan IV mukaista yhdistettä. Karbamoylointi voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten tri(alempialkyyli)amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa, tai käyttäen kaavan IV mukaisen hapon alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumsuolaa, joskin tällainen apuaine ei ole tarpeen aktiivisempien isosyanaattien, esimerkiksi . . . . . 13 .
kaavan V mukaisten yhdisteiden kohdalla, joissa R on elektroneja voimakkaasti repelloiva ryhmä, esim. kloorisulfonyyli tai triklooriasetyyli. Niinpä karbamoylointi, jossa annetaan vapaan hapon (IV) ja isosyanaatin (V) ylimäärin reagoida, 13 ... . .... .
jolloin R on esimerkiksi kloori sulfonyyli- tai trikloonasetyyliryhma, on käytännössä erityisen edullinen reaktio-olosuhteiden ollessa yksinkertaiset, koska kefalosporiinin Π-asemassa olevaa karboksiryhmää ei tarvitse tilapäisesti suojata ja sitten poistaa suojaryhmä, ja koska muodostuneen N-suojatun 3-karbamoyylioksi- . ... . .13 . .
metyylikefalosporiinituotteen elektroneja repelloiva R -ryhmä on helposti poistettavissa esim. hydrolysoimalla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella.
Mainittakoon, että saattaa olla mukavaa säilyttää tai lisätäkin N-substi- 1 o . ...
tuoiva R J-ryhmä 3-karbamoyylioksimetyyliväliyhdisteiden muutosten aikana karbamoyylioksimetyyliryhmään liittyvien, ei-toivottujen sivureaktioiden vähentämiseksi .
Toinen käyttökelpoinen karbamoyloimisaine on syaanihappo, joka mukavimmin valmistetaan reaktion yhteydessä esim. alkalimetallisyanaatista kuten natrium-syanaatista. Reaktio suoritetaan hapon, esimerkiksi vahvan orgaanisen hapon kuten trifluorietikkahapon läsnäollessa. Syaanihappo vastaa tehokkaasti kaavan V mukaista 13 yhdistettä, jossa R on vety, ja siten se muuttaa suoraan kaavan IV mukaiset yhdisteet 3-karbamoyylioksimetyylijohdannaisiksi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä 3~hydroksimetyylilähtöaine voidaan valmistaa esim, GB-patentissa n:o 1 121 308 ja BE-patentissa n:o 783 *+*+9 kuvattujen menetelmien avulla.
Kaavan II tai IV mukaisten yhdisteiden U-karboksiryhmän substituoiva estoryhmä on mieluiten sellainen, joka on helposti pilkottavissa reaktiovaiheiden myöhäisemmässä vaiheessa ja mieluiten se sisältää 1-20 hiiliatomia. Sopivat karboksyyliestoryhmät ovat ko. alalla hyvin tunnettuja ja edustavien ryhmien luettelo sisältyy yllä mainittuun BE-patenttiin n:o 78*+ UU9. Suositeltavia karboksyyliestoryhmiä ovat aryyli-alempi alkoksikarbonyyliryhmät, esim. p-metoksi- 13 65623 bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli ja difenyylimetoksi-karbonyyli, alemmat alkoksikarbonyyliryhmät, esim. tert.-butoksikarbonyyli ja alemmat haloalkoksikarbonyyliryhmät, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli.
Karboksyyliestoryhmä voidaan myöhemmin poistaa kirjallisuudessa mainittujen sopivien menetelmien avulla. Niinpä voidaan monissa tapauksissa käyttää hapon tai emäksen katalysoimaa hydrolyysiä ja samoin entsyymien katalysoimaa hydrolyysiä. Terapeuttisten kokeiden tulokset Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen (syn-isomeerin) antibakteerinen vaikutus (pienin vaikuttava pitoisuus), sekä normaaleja mikro-organismeja, että resistenttejä kantoja vastaan. Vertailuaineena käytettiin 3- (2-kloorietyylikarbamoyylioksimetyyli )-7/3-( 2-metoksi-iminof enyyliasetamido) -kef-3-em-l+-karboksyylihappoa (suom. hak. 1363/72, esimerkki 53)· Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Mikro-organismi Pienin vaikuttava pitoisuus (pg/ml) (6R,7R)-3~karbamoyyli- 3-(2-kloorietyyli- 7-/2-(fur-2-yyli)-2- karbamoyylioksimetyyli)- metoksi-iminoasetamido7- 7 y3-(2-metoksi-imino- kef-3-em-U-karboksyyli- fenyyliasetamido)-kef- happo (syn-isomeeri) 3-em-U-karboksyylihappo
Staph, aureus 6θ*+Ε 0,5 1,25
Staph, aureus 853E 0,5 1
Staph, aureus 1^+1 i+E 0,5 1
Staph, aureus 663E 0,2 1,25 E. coli (TEM+) 1193E b 8 E. coli 573E b 8 S. typhimurium 8ol+E 1+ 16
Pr. mirabilis 1+31E 1 8
Pr. morganii 235 0,25 1+ H. influenzae 1151+E <0,5 16
Taulukosta ilmenee, että uusi antibiootti on aktiivisempi kuin suomalaisesta hakemuksesta 1363/71+ tunnettu yhdiste. Se on aktiivisempi varsinkin gram-negatii-visia mikro-organismeja vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä voidaan käyttää suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljy- tai vesiväliaineessa, ja se voidaan sekoittaa auspendoimis-, stabiloimis- ja/tai dinpergoimisaineiden kanssa. Vaihtoehtoisesti tehoaine voi olla jauheena, joka saatetaan käyttömuotoon sopivan väliaineen, esim. steriilin, pyrogeenittömän veden avulla.
lb 65623
Eläinlääkintää varten koostumukset voivat olla esim. sisäänantomuodossa joko pitkävaikutteisina tai nopeasti vapautuvina.
Yleensä koostumukset sisältävät 0,1-99 %» mieluiten 10-60 % tehoainetta antotavasta riippuen. Kun koostumukset ovat yksikköannoksina, kukin yksikkö sisältää mieluiten 50-1500 mg tehoainetta. Aikuisen hoitoannos sisältää edullisesti 500-1*000 mg päivää kohti antotavasta ja -tiheydestä riippuen.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa muiden yhteensopivien lääkkeiden kuten penisilliinien, muiden kefalosporiinien tai tetra-sykliinien kera.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteina. Sulamispisteet määritettiin Kofler-laitteella.
A. Lähtöaineen valmistus
Valmistus 1
Difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksiraetyyli-kef-3-em-L-karboksy1aattitolueeni-p-sulfonihapposuola.
Jäähdytettiin jäähauteessa sekoitettua suspensiota, jossa oli 156 g (0,75 moolia) fosforipentakloridia 1,5 litrassa kuivaa dikloorimetaania ja käsiteltiin 60,5 ml:lla (0,75 moolia) pyridiiniä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila pysyi n. 20°-25°C:ssa, Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 8°C:een ja lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana 35^,5 g (0,5 moolia) difenyylimetyyli-(6R,7R)-7~(tien-2-yyli)-asetamido-3-triklooriasetyylikarbamoyylioksimetyyli-kef- 3-emA-karboksylaattia. Seosta sekoitettiin 1 3A tuntia n. 8°C:ssa, lisättiin sitten 10 minuutin aikana 20°C:een esijäähdytettyä ja sekoitettua seosta, jossa oli 225 ml (2,5 moolia) butaani-1,3-diolia .ja 500 ml dikloorimetaania, jolloin seoksen lämpötila pidettiin alueella -15° - -20°C. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia n. -10°C:ssa, Lisättiin yksi litra vettä ja 15 65623 kaksifaasiseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Vesifaasia uutettiin 2 x 500 ml:11a dikloorimetaania, orgaanisia faaseja pestiin peräkkäin yhdellä litralla 2-n kloorivetyhappoa, yhdistettiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumiksi. Kumi liuotettiin 3,6 litraan metanolia ja tätä liuosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia n. 20°C:ssa ja pieni määrä ruskeata, kiinteää ainesta poistettiin suodattamalla. Keltaista suo-dosta konsentroitiin vakuumissa (haudelämpötila ei yli U0°C) n, 1,5 litraksi ja lisättiin 1,5 litraa vettä. Muodostunutta suspensiota jäähdytettiin tunti, keltainen kiinteä aines eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä, imettiin mahdollisimman kuivaksi ja kuivattiin vuorokausi vakuumissa 1+0° C:ssa. Näin saatu rasvainen kiinteä aines ja 81 g (0,^25 moolia) tolueeni-p-sulfonihappomonohydraat-tia lisättiin kahteen litraan sekoitettua kloroformia. Useiden minuuttien kuluttua tolueeni-p-sulfonihapposuola alkoi kiteytyä. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia jonka jälkeen vesi poistettiin atseotrooppisesti vakuumissa korvaamalla jatkuvasti kloroformi niin, että tilavuus pysyi kahtena litrana, Suspensiota jäähdytettiin yli yön ja tuote erotettiin suodattamalla, suspensiota pestiin 2 x 250 ml:11a kloroformia, suodatettiin uudelleen, pestiin korvaamalla 250 ml:11a kloroformia ja kuivattiin vakuumissa i*0°C;ssa, jolloin saatiin 237,8 g (7^,1 %) otsikkoyhdistettä harmaanvalkoisena, kiteisenä aineena, = 262 nm ( £= 7250), NMR- analyysi ZQcmCS f (dimetyylisulfoksidi) osoitti, että mukana oli 0,25 moolia kloroformia.
Valmistus 2 (6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksimetyyli-kef-3-em-U-kar'boksyylihappo Lisättiin annoksittain 30 minuutin aikana 300,0 g (0,UU moolia) (6R,7R)~ 7-amino-3-karbamoyylioksimetyyli-kef-3-em-1+-kar'boksylaattitolueeni-p-sulfoni-happosuolaa solvatoituna n. 0,6 moolilla kloroformia, sekoitettuun seokseen, jossa oli 300 ml trifluorietikkahappoa ja 300 ml anisolia vesihauteessa 20°C:ssa. Ensimmäisen 20 minuutin aikana lämpötila kohosi 23°C:sta 28°C:seen, mutta laski 26°Cseen lisäyksen päättyessä. Kullankeltaista liuosta sekoitettiin tunti lämpötilan laskiessa 21°C:seen ja liuos lisättiin sitten sekoitettuun, jäähauteeseen upotettuun seokseen, jossa oli 1,5 1 etyyliasetaattia ja 1,5 1 vettä. Sekoitetun seoksen pH säädettiin arvoon 3,8 10 minuutin aikana ammoniakkiliuoksella (tiheys 0,880) lämpötilan kohotessa 38°Cseen. Suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin 10°Cseen 1 1/U tuntia ja suodatettiin. Kermamaista kiinteätä ainesta pestiin 750 ml:11a vettä ja h x 200 ml:lla etyyliasetaattia ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 115,6 g (96,2 %) otsikkoyhdistettä, (pH = 6-fosfaatti- puskuri) = 265 nm ( £.= 7750), puhtaus korkeapainenestekromatografian mukaan 99,7 %· Mikroanalyyttiset arvot vahvistivat otsikkoyhdisteen rakenteen.
16 65623
Valmistus 3 a) (6R,7R)~7~(R~5~bentsoyyliamino-5-karboksipentaaniamido)-3-hydroksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo Jäähdytettiin +5°C:seen sekoitettu liuos, jossa oli 62,00 g (n. 100 mmoolia) (6R,7R)-*7-(R-5-amino-5-karboksipentaaniamido-3-hydroksimetyyli-kef-3-em-k-karboksyylihapon monokaliumsuolaa (puhtaus n, 67 %) 300 ml:ssa vettä ja käsiteltiin 25 minuuttia liuoksella, jossa oli 17s1* ml (150 mmoolia) bentsoyyli-kloridia 200 ml:ssa asetonia, Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 8,2-8,5 lisäämällä kontrolloidusti 30 p/t-£ trikaliumortofosfaatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin lisää 10 minuuttia, päälle kaadettiin lk0 ml etyyliasetaattia ja pH alennettiin arvoon 5*6 ortofosforihapolla, Kerrokset erotettiin ja vesikerrosta pestiin 2 x 1+00 ml:11a etyyliasetaattia, Vesikerrosta laimennettiin kahdella litralla vettä, lisättiin 2 1 etyyliasetaattia ja sekoitetun seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 ortofosforihapolla. Kerrokset erotettiin ja vesikerrosta uutettiin 2 x 1500 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä uutteita pestiin 800 ml:11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa tilavuuteen 300- kOO ml. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin 20 minuuttia kahdessa litrassa eetteriä ja suodatettiin. Eristettyä kiinteätä ainesta pestiin 2 x 250 ml:11a eetteriä ja kuivattiin vakuumissa Qtorr) jolloin saatiin 5^,95 g (88,8 ρ/ρ-/ί), ΟΛ _ = (C = 1,00 dioksaanissa), y\mgQts (pH = 6-puskuri) = 231 nm (E1cm = 2^5) 2&& mi (infleksio, = 1 i+5) ,NMR~analyysi (dimetyylisulfoksidi-dg) osoitti, että mukana oli epäpuhtautena n. 20 % laktonia ja n. 0,U moolia etyyliasetaattia.
b) (6R,7R)-7-(R~5-bentsoyyliamino-5-karboksipentaaniamido)-3-kloori-asetyylikarbamoyylioksimetyyli-kef-3-em-1+-karboksyylihapon mononatriumsuola Käsiteltiin 25,^6 g yllä olevan kohdan a) tuotetta liuoksella, jossa oli 9,00 g (75 mmoolia) klooriasetyyli-isosyanaattia 92 ml:ssakuivaa asetonia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 25 minuuttia n. 20°C:ssa, jäähdytettiin viiden minuutin aikana n.5°C:seen ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,1+7 g (51 mmoolia) natrium-2-etyyliheksanoaattia 51 ml:ssa asetonia. Kiteistä suspensiota sekoitettiin viisi minuuttia n. 5°C:ssa, kiinteä aines erotettiin suodattamalla, pestiin 80 ml:11a asetonia ja 250 ml:11a eetteriä ja kuivattiin vakuumissa (itorr), jolloin saatiin 27,23 g (107,0 p/p—JS) otsikkoyhdistettä, /o<= +72,0° (c = 1,00 3 #:ssa NaHCO^-vesiliuoksessa), J (pH = 6-puskuri) = 227 mm (E. = 2k9), 261 nm (infleksio, R-|cm - 105). NMR-analyysi (dimetyylisulfoksidi-dg) osoitti, että mukana oli epäpuhtautena n, 35 % laktonia ja n. 1,0 moolia klooriasetamidia.
c ) (6R,7R )-7-amino-3"klooriasetyylikarbamoyylioksimetyyli-kef-3-em-k-karboksyylihappo π 65623 Jäähdytettiin sekoittaen n. 10%:seen suspensio, jossa oli 21*,77 g yllä olevan kohdan h) tuotetta 320 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia typpisuojassa. Lisättiin 17,60 ml (218,0 mmoolia) ja sitten 16,80 ml (139,2 mmoolia) dikloori-dimetyylisilaania ja vaaleanruskeaa suspensiota sekoitettiin 20 minuuttia n.
20°C:ssa ja jäähdytettiin sitten -17°£seen. Lisättiin 10,81+ g (52,0 mmoolia) fosforipentakloridia ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia -17° ~ “23 C:ssa.
Lisättiin 6,1+8 ml (80,1+ mmoolia) pyridiiniä ja seos lisättiin -35°C:seen esi-jäähdytettyyn 10l+ ml:aan metanolia ja 20 ml:aan pesunestettä sellaisella nopeudella, että sekoitetun seoksen lämpötila ei ylittänyt -10°C. Sekoitetun liuoksen annettiin saavuttaa 25 minuutin aikana +2°C, sitten lisättiin 88 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvosta 0,6 arvoon 3,8 ammoniakkivesiliuoksella (tiheys 0,880). Muodostunutta sakkaa sisältävää kaksifaasiseosta jäähdytettiin tunti ja suodatettiin sitten. Kiinteätä ainesta pestiin peräkkäin 100 ml:lla 50 t/t-#:sta metanoli-vesiliuosta, 80 ml:11a metanolia ja 1+0 ml:11a metyleenikloridia ja kuivattiin vakuumissa (1 torr) jolloin saatiin 6,86 g (27,7 p/p-#) otsikkoyhdistettä kerman-värisenä jauheena, Γ°*Ό^ = +*+8° (c - 1,01* dimetyylisulfoksidissa), (pH * 6-puskuri) = 237,5 nm (E^m = 1^+9), 261,5 nm (E^m = 1^5).
B. Esimerkit
Esimerkki 1 a) Difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-karboamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-l+-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Menetelmä I
Liuotettiin 25,0 g (0,33 moolia) epäpuhdasta difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino-3“karbamoyylioksimetyylikef-3-em-l+-karboksylaattitolueeni-p-sulfonihapposuolaa, joka oli saatu vastaavasta 3-triklooriasetyylikarbamoyylioksiraetyyliyhdistees-tä, etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa, jolloin saatiin 11,5 g (0,262 moolia, 77 %) difenyylimetyyli-(6r,7R )-7-amino-3-karbamoyylioksimetyylikef-3-em-l+-karboksylaattia vaahtona.
Lisättiin 5,32 g (0,312 moolia) 2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeriä) 100 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania 50 ml:aan tämän amiinin 3°C:seen jäähdytettyä dikloorimetaania ja 10 minuuttia myöhemmin 6,5 g (0,312 moolia) DL-disykloheksyylikarbodi-imidiä 30 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin jäähauteessa 1+5 minuuttia, jona aikana kiteytyi kiinteä aine (luultavasti N,N'-disykloheksyyliureaa). Sakka suodatettiin ja hylättiin, suodosta pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin etanolissa, jolloin saatiin 10,6 g epäpuh- 18 65623 dasta tuotetta, joka puhdistettiin kromatögrafoimalla yhdellä kilolla silikagee-liä. Eluointi 10-$ asetonilla dikloorimetaanissa poisti poolittomat epäpuhtaudet ja 20-$ asetolilla dikloorimetaanissa eluoidut fraktiot antoivat h-,8 g (31 $) otsikkoyhdistettä, sp. 199 - 202°C, Z~o7p1 ~ +ll+0 (c = 1,0 dimetyylisulfoksidi), ^ EtOH _ nm ^ = 18 500) ja X EtOH _ 21Q nm g = ^ maks xnf.
IR-, NMR- ja mikroanalyyttiset arvot vahvistivat otsikkoyhdisteen rakenteen.
Menetelmä H
Lisättiin 1,86 g (18,4 mmoolia) trietyyliamiinia liuokseen, jossa oli 3,1 g (18,1+ mmoolia) 2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeriä) 35 ml:ssa dikloorimetaania. Kun tätä liuosta oli jäähdytetty jäähauteessa 5 minuuttia, lisättiin 1,57 ml (18,U mmoolia) oksalyylikloridia ja tippa N,N-dimetyy-liformamidia. Puolen tunnin kuluttua liuotin poistettiin vakuumissa ja kiinteää jäännöstä kuivattiin tunti vakuumissa. Lisättiin 150 ml vedetöntä eetteriä muodostuneen happokloridin liuottamiseksi ja poistettiin suodattamalla 2,5 g liukenematonta trietyyliamiinihydrokloridia. Eetteri haihdutettiin pyöröhaihduttimessa ja öljymäinen jäännös liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin.
Liuotettiin 8,9 g (1^,7 moolia) difenyyliraetyyli-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksinetyyli-kef-3-em-it-karboksylaattitolueeni-p-sulfonihapposuolaa vedettömään dikloorimetaaniin. Ravisteltiin tätä liuosta ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tähän vapaan amiinin liuokseen lisättiin 2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetyylikloridin (syn-isomeerin) dikloorimetaaniliuos ja 5 ml propyleenioksidia. 10 minuutin kuluttua erotettiin suodattamalla 1,1 g kiteistä, kiinteätä ainetta, joka myöhemmin tunnistettiin difenyylimetyyli-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoyylioksimetyyli-kef-3-em-U-karboksylaattihydrokloridiksi. Suodosta pestiin 2-n rikkihapolla, vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,5 g (30,5 %) otsikkoyhdistettä, joka fysikaalisilta ominaisuuksiltaan oli sama kuin yllä olevan menetelmän (I) mukainen tuote.
b) Natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-1+-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Lisättiin hitaasti 20 ml trifluorietikkahappoa seokseen, jossa oli 5 ml anisolia ja U,7 g (8 mmoolia) difenyylimetyyli-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli- 7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3_em-4-karboksylaattia (syn-iso-meeriä), joka on jäähdytetty jäähauteessa. Pulloa ravisteltiin ajoittain seuraa-van 10 minuutin aikana, jotta kiinteä aines liukenisi täysin. Pullo poistettiin jäähauteesta ja trifluorietikkahapon ylimäärä poistettiin pyöröhaihduttimessa. Trituroimalla jäännöstä 5 ml:ssa etyyliasetaattia saatiin 3,3 g ( 9^ %>) (6R,7R)~ 19 65623 3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-l+-karboksyylihappoa (syn-isomeeriä) kiinteänä aineena, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä.
Vapaa happo liuotettiin asetoniin ja lisättiin 8,0 ml natrium-2-etyyli- . . . . . . o heksanoaatin 1-m asetomliuosta. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 0 C:ssa kaksi tuntia, erotettiin suodattamalla 2,3 g (73 %) otsikkosuolaa. Tämä ja 0,8 g toista erää otsikkosuolaa yhdistettiin ja liuotettiin 250 ml:aan vettä ja uutettiin kahdesti 100 ml:lla ja kerran 50 ml:lla eetteriä. Vesiliuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 2,66 g natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metok-si-iminoasetamido7-kef-3-em-l+-karboksylaattia (syn-isomeeriä), !_<Xj' = 73,5 (c = 1,06 dimetyylisulfoksidissa), \ ^^kg = 27*+ nra ^ = 500), γ (Nujol) 31+50, 3330, 3250 (NH, NHg ja H20), 1752 (atsedin-2-oni), 1652 ja 1600 em“1 (karb-oksylaatti), 'C (dimetyylisulfoksidi -dg) 0,2l+ (d, J = 8 Hz, C0NH), 2,12 (d, J = 2 Hz, furyyli C^-H), 3,25 ja 3,30 (m, furyyli C^H ja C^-H), 3,1+1+ (leveä voimakas, C0NH2), 1+,32 (dd, J = 5 ja 8 Hz, C^-H), 1+,92 (d, J = l+,5 Hz, Cg-H), 5,15 (q, J = 13 Ha, C3~CH2), 6,07 (s, NOCH^ ja 6,58 (q, J = 18 Hz, <^0.
Analyysi C^H^N^NaOgSO. 5H20:lle (mp. 1+55,37)
Laskettu: C 1+2,2 H 3,5 N 12,3 S 7 %
Saatu: C 1+2,0 H 3,8 N 12,1 S 7,2 %
Esimerkki 2 (6R,7R)-3~karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidq7-kef-3-era-l+-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Sekoitettu seos, jossa oli 75 ml N,N-dimetyyliasetamidia, 75 ml aseto-nitriiliä, 1+2 ml (0,3 moolia) trietyyli amiini a ja 16,1+0 g (0,06 moolia) (6R,7R)- 7-amino-3-karbamoyylioksimetyylikef-3-em-l+-karboksyylihappoa upotettiin jäähautee-seen ja lisättiin 10 ml vettä. Seosta sekoitettiin 0 -2°C:ssa 1+5 minuuttia ja kiinteä aines liukeni hitaasti muodostaen keltaisen liuoksen,
Samalla jäähdytettiin 0°^seen sekoitettu suspensio, jossa oli 11+,99 g (0,072 moolia) fosforipentakloridia 150 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja lisättiin 27,5 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, Muodostunut liuos jäähdytettiin uudelleen -10°C:seen ja lisättiin 12,17 g (0,072 moolia) 2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-imino-etikkahappoa (syn-isomeeria), Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -10°C:ssa ja lisättiin 35 g jäämurskaa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 0°C:ssa ja alempi dikloori-metaanifaasi lisättiin 10 minuutin aikana yllä valmistettuun kefalosporiini-liuokseen ja jäähdytettiin -10°Gseen jonka jälkeen reaktiolämpötila nousi tasaisesti 0°C: seen. Seosta sekoitettiin tunti 0°-2°C:ssa, jäähdytyshaude poistettiin ja reaktiolämpötilan annettiin tunnissa kohota 20°C+seen, sitten reaktioseos lisättiin hitaasti 5°C:ssa 100 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa, joka oli laimennettu 1,15 litralla kylmää vettä. Kaksifaasiseoksen pH säädettiin alle 2:een 10 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 5°C:seen. Sakka suodatettiin, pestiin 100 ml:11a dikloorimetaania ja 250 ml:lla vettä ja kuivattiin 20 65623 vakuumissa i+0°C:ssa yli yön, jolloin saatiin 22,O** g (86,6 %) otsikkoyhdistettä, +58° (c = 1,08 dimetyylisulf oksidissa), XmaJcs = (pH = 6-fosf aattipuskuri) 2lh nm (& = 17500), = (Nujol) 3I+80, 31+1+0, 336?, 3255 ja 3133 (sidottu NH ja NH^), 2725 ja 2590 (COgH) 1760 (atsetidin-2-oni), 1728, 1712 ja 1698 (0C0NH2 ja CO^H), 1655 ja 1530 cm 1 (CONH), 'T (dimetyylisulfoksidi-dg), 0,25 (d, J = 8 Hz, CONH), 2,18 (s, furyyli C^H), 3,28 ja 3,1+ (m, furyyli C^-H ja C3-H), 3,1+2 (s, C0NH2), 1+,19 (dd, J = 8 ja 5 Hz, C^H), 1+,80 (d, J * 5 Hz, Cg-H) 5,06 ja 5,39 (q, J = 13 Hz, C3-CH2), 6,09 (s, NOCH^), 6,1+1+ (romahtanut q, ^2~Η2) ja 7,99 (0,03 moolia CH3C0N(CH3)2).
Esimerkki 3 a) (6R,7R)-7-(R-5-bentsoyyliamino-5-karboksipentaaniamido)-3-hydroksi-metyyli-kef-3-em-l+-karboksyylihappomonokinoliniumhappomonohydraatti Jäähdytettiin 0~5°C: seen sekoitettu liuos, jossa oli 18,1+5 g (30 mmoolia) (6R,7R)-7-(R-5-smino-5-karboksipentaaniamido)-3-hydroksimetyylikef-3~em-l+-karboksyylihapon monokaliumsuolaa 93 ml:ssa vettä (jää-vesi-haude) ja käsiteltiin 25 minuuttia liuoksella, jossa oli 5,19 ml (1+5 mmoolia) bentsoyylikloridia 63 ml:ssa asetonia. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 8,5 (- 0,1) lisäämällä kontrolloidusti n. 100 ml 30 p/t-$S trikaliumortofosfaatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin lisää viisi minuuttia, päälle kaadettiin 150 ml etyyliasetaattia ja pH alennettiin arvoon 5,6 ortofosforihapolla. Kerrokset erotettiin ja vesikerrosta pestiin 2 x 300 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistettyjä pesunesteitä uutettiin 200 ml:11a vettä. Yhdistettyä vesikerrosta ja pesunesteitä laimennettiin 600 ml:11a vettä, lisättiin 600 ml etyyliasetaattia ja sekoitetun seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 ortofosforihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin ja lisättiin sekoittaen 10,61+ ml (1+5 mmoolia) kinoliinia 25 ml:ssa etyyliasetaattia, jolloin saatiin valkoinen sakka. Vesikerrosta uutettiin 3 x 300 ml:11a etyyliasetaattia ja pesunesteet lisättiin kinoliinipitoiseen suspensioon. Seosta sekoitettiin tunti n. l8°C:ssa ja konsentroitiin vakuumissa n. 500 ml:ksi. Lisättiin sekoittaen 900 ml eetteriä ja 30 minuutin kuluttua kiinteä aines eristettiin suodattamalla, pestiin 5 x 200 ml:lla eetteriä ja kuivattiin vakuumissa(l torr).jolloin saatiin 18 o 19,20 g (101+,1 p/p-$) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, /<*7 = +78 1¾ , (pH=6-puskuri )=258 nm (infleksio, E. = 185)- D16LKS · I cm IR- ja NMR-analyysi osoitti että otsikkoyhdiste sisälsi epäpuhtautena n. 15 % laktonia ja jälkiä eetteristä ja etyyliasetaatista.
b) (6R,7R)-7-(R-5-bentsoyyliamino-5-karboksipentaaniamido)-3-trikloori-asetyylikarbamoyylioksimetyyli-kef-3-em-1+-karboksyylihappomonokinoliniumsuola Käsiteltiin 1+,21+ g (7 mmoolia) yllä kuvattua tuotetta a) 100 ml:11a kuivaa dioksaania, johon se osaksi liukeni. Sekoitettuun seokseen lisättiin 2,90 ml 21 65623 (2^+,5 mmoolia) triklooriasetyyli-isosyanaattia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, kirkastettiin suodattamalla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin keltainen vaahto. Tämä liuotettiin n. 10 ml:aan asetonia ja kaadettiin n. 100 ml:aan sekoitettua isopropyylieetteriä. Muodostunut valkoinen sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa (1 torr),jolloin saatiin 6,26 g (l*+7,8 p/p-jS) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. NMR-analyysi osoitti että mukana oli n. 22% laktonia, 0,75 moolia isopropyylieetteriä, 0,2 moolia dioksaa-nia ja pieni määrä asetonia.
c) (6R ,7R )-7-amino-3_triklooriasetyylikar'bamoyylioksimetyylikef-3-em-1i-karboksyylihappo Jäähdytettiin typpisuojakaasussa n.10°C:seen sekoittaen 1+,77 g (6 mmoolia) yllä olevaa tuotetta b) 1+0 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Lisättiin 2,20 ml (27,3 mmoolia) pyridiiniä ja sitten 2,10 ml (17,1+ mmoolia) diklooridimetyyli-silaania, ruskeaa liuosta sekoitettiin n. 17°C:ssa 20 minuuttia ja jäähdytettiin sitten -17°C:seen. Lisättiin 1 ,355 g (6,5 mmoolia) fosforipentakloridia ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia n. -l6°C:ssa, Lisättiin 0,81 ml (10 mmoolia) pyridiiniä ja seos lisättiin -35°C:seen jäähdytettyyn 13 ml:aan metanolia ja 2,5 ml:aan pesunesteitä sellaisella nopeudella, että sekoitetun seoksen lämpötila ei ylittänyt -10°C. Sekoitetun liuoksen annettiin saavuttaa 25 minuutin aikana +9°C, lisättiin 11 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 0,3-3,8 ammoniakkiliuoksella (tiheys 0,880). Muodostunutta sakkaa sisältävää kaksifaasiseosta jäähdytettiin tunnin ajan ja sitten suodatettiin. Kiinteää ainesta pestiin peräkkäin 12 ml:11a 50 t/t-% metanolivesiliuosta, 10 ml:lla metanolia ja 5 ml:lla metyleenikloridia ja kuivattiin vakuumissa (1 torr)(jolloin saatiin 1,22 g (25,6 p/p-$) otsikkoyhdistettä kermanvärisenä jauheena = +J+1+0 (c = 1,02 dimetyylisulfoksidissa), "1 , λ of ^ λ of Λ niQiCS .
(pH=6-puskuri )=2^+0 nm (E. = 133), 263 nm (E, = 1 i+0). NMR-arvot vahvistivat i cm j cm otsikkoyhdisteen rakenteen.
d) (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/5-(fur-2-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidq7-kef-3~em-i+-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Liuotettiin U,5 g (21,5 mmoolia) fosforipentakloridia 90 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja jäähdytettiin sekoittaen -15°C:seen. Lisättiin hitaasti 9 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia pitäen lämpötilan alle -10°C ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin 3,66 g (21,5 mmoolia) 2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoetikka-happoa (syn-isomeeria) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia -15°C:ssa. Lisättiin varovasti 18 g jäämurskaa niin, että seoksen lämpötila ei ylittänyt -7°C. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, orgaaninen kerros eristettiin, lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli 7,52 g (18 mmoolia) (6R,7R)-7-amino-3-triklooriasetyyli-karbamoyylioksimetyyli-kef-3-em-l+-karboksyylihappoa -10°C:seen esijäähdytetyssä 22 ¢5623 90 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja 5,5 ml:ssa (Uo mmoolia) trietyyliamiinia. Happokloridiliuosta lisättiin 20 minuuttia ja reaktioseoksen lämpötila pidettiin -10... -8°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 80 minuuttia, jolloin lämpötilan annettiin nousta +3°Cseen, ja lisättiin 6 ml metanolia. Viiden minuutin lisä-sekoittamisen jälkeen liuosta uutettiin 2 x 120 ml:lla 3 p/t-% natriumbikarbonaattia ja 150 ml:lla vettä. Yhdistettyjä uutteita seisotettiin 3 1/2 tuntia n. 20°C:ssa, pestiin 100 ml:lla etyyliasetaattia ja hapotettiin pH-arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla. Muodostunutta, saostunutta öljyä uutettiin 2 x 300 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin 2 x 100 ml:lla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 7*1 g keltaista, kiinteää ainesta, joka sekoitettiin 150 mlrssa eetteriä, suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa (1 torr)( jolloin saatiin 5»20 g (68,2 % teor.) otsikko- yhdistettä keltaisena, kiinteänä aineena, X = (pH=6-puskuri) 275 nm - d f melts · (E * = 385).
1 cm
Esimerkki U
(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7“/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-l+-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Lisättiin 1,5 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidin -10°C:seen jäähdytettyä liuosta, jossa oli 750 mg (3,6 mmoolia) fosforipentakloridia 15 ml:ssa vedetöntä dikloori-metaania, Kymmenen minuutin kuluttua muodostuneeseen suspensioon lisättiin 612 mg (3,6 mmoolia) 2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeria). Pian kirkkaaksi liuokseksi muuttuvaa suspensiota sekoitettiin 15 minuuttia -10°C:ssa. Lisättiin 3 g jäätä ja 10 minuutin kuluttua kerrosten annettiin erota tiputus-suppilossa, Orgaaninen faasi juoksutettiin hitaasti viiden minuutin aikana -10°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) (6R,7R)-7-amino- 3-klooriasetyylikarbamoyylioksimetyylikef-3-em-l*-karboksyylihappoa 15 ml:ssa dikloorimetaania, jossa oli 0,9 ml (6,5 mmoolia) trietyyliamiinia. Neljänkymmenen minuutin kuluttua lisättiin 1 ml metanolia ja viisi minuuttia myöhemmin reaktio-seosta uutettiin kahdesti 150 ml:11a 3 p/t-# natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Vesiuutetta pestiin 25 ml;11a etyyliasetaattia ja seisotettiin neljä tuntia 20°C:ssa. Liuosta pestiin kahdesti etyyliasetaatilla, hapotettiin 2-n kloorivety-hapolla ja uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, väri poistettiin aktivoidulla puuhiilellä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,15 g (87 %) vaaleankeltaista kiinteätä ainesta. Sitä pestiin dietyylieetterillä ja eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,91 g (71 %) otsikkoyhdistettä, X^^g = 27^ nm ( f. = 17300).
23 65623
Esimerkki 5 (6R,TR )-3-karl>amoyylioksimetyy lifur-2-yyli )-2-metoksi-imino-asetamidq7-kef-3-em-U-karboksyylihappo (syn-isomeeri) Jäähdytettiin 750 ml asetonia 0°C:seen, käsiteltiin 28,8 ml:lla {2k0 mmoolia) triklooriasetyyli-isosyanaattia ja liuos jäähdytettiin uudelleen 0°Cseen. Sekoitettuun isosyanaattiliuokseen lisättiin ^5,6 g (120 mmoolia) (6R,7R)-7-^5-(fur-2-yyli )-2-metoksi-iminoasetamido7-3-hydroksimetyyli-kef-3-em-U-karboksyylihappoa (syn-isomeeriä) annoksittain viiden minuutin aikana siten, että reaktiolämpötila ei ylitä 6°C. Keltaista liuosta sekoitettiin 15 minuuttia ja lisättiin U,5 ml metanolia. Liuos konsentroitiin 60 ml:ksi ja konsentraatti liuotettiin 750 mitään metanolia. Lisättiin U5,3 g (5I+O mmoolia) natriumbikarbonaattia 600 mltssa vettä ja ^»5 g aktiivihiiltä ja muodostunutta suspensiota sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Puuhiili poistettiin suodattamalla piimään läpi ja vaaleankeltaisen suodoksen pH säädettiin arvoon 4,5 lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa. Liuos konsentroitiin vakuumissa puoleen tilavuuteen ja lisättiin vastaava tilavuus vettä. pH säädettiin arvoon 2,0 laimealla kloorivetyhapolla ja tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 3 x 150 ml:lla vettä ja kuivattiin 16 tuntia vakuumissa ja U0°C:ssa, jolloin saatiin 37*^6 g (73,5 %) otsikkotuotetta, ~ +63,7° (c = 1,0 0,2-m pH=7-fosfaattipuskurissa), (pH=6-fosfaattipuskuri)=27^ nm ( 6= 17600).
Menetelmä (II)
Suspensiota, jossa oli 3,81 g (9*55 mmoolia) (6R,7R)-7_Z£-(fur-2-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamidq7-3“hydroksimetyylikef-3-em-l+-karboksyylihappoa (syn-isomeeriä) 70 ml:ssa dikloorimetaania ja 25 mlsssa tetrahydrofuraania ja käsiteltiin 5°C:ssa 2,6 ml:lla (25 mmoolia) diklooriasetyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta käsiteltiin kuten menetelmässä (i), jolloin saatiin 3,36 g (83,0 %) otsikkoyhdistettä, +63°, Xmakg β 273,5 nm (t - 17800).
Menetelmä (lii)
Suspensiota, jossa oli 19,05 g (50 mmoolia) (6R,7R)-7-/2-fur-2-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamido7~3-hydroksimetyylikef-3-em-h-karboksyylihappoa (syn-isomeeria) 250 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä käsiteltiin 5 -10°C:ssa 6,33 mlrlla (75 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia 80 ml:ssa asetonitriiliä.
Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia 0 -5°C:ssa ja lisättiin 50 ml vettä. Seosta sekoitettiin n. 20°C:ssa ja 20 minuutin kuluttua saostui valkoisia kiteitä. Haihduttamalla ja suodattamalla saatiin 18,17 g (85,7 %) otsikkoyhdistettä, 2k 65623 /«^7q0= +62,5°, A alfR = 273,5 nm (£ = 17820). Haihduttamalla emäliuokset saatiin 1,88 g (8,6¾) tuotteen toista erää, jolla oli samat arvot.
Esimerkki 6
Muoto I natriura-(6R,7R)“3-karbamoy^rlioksimetyyli-7-Z2~(i‘ur-2-yyli )-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-I+-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Menetelmä (I)
Liuotettiin 100 g (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeriä) seokseen, jossa oli 1+00 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 1000 ml asetonia, ja lisättiin bo g natrium-2-etyyliheksanoaattia 200 ml:ssa asetonia. Seosta ympättiin ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 1/1+ tuntia. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 500 mlrlla asetonia, uutettiin 3 x 300 mlrlla asetonia ja lopuksi vielä eetterillä, jolloin saatiin 101,1+ g (92,5 %) puhdasta tuotetta, joka ilmassa tasapainon saavuttamisen jälkeen sisälsi 0,65 mooliekvivalenttia vettä. Tuotteen arvot j = +61° (£ = 0,5 pH=l+ ,5-fosfaattipuskurissa) ja ^ “ 273 nm ja ®1cm= 1+12 (H20).
Menetelmä (II)
Toistettiin menetelmä (i) sillä erotuksella, että kefalosporiinihappo aluksi liuotettiin Ν,Ν-dimetyyliformamidin ja denaturoidun spriin seokseen N,N-dimetyyliasetamidi-asetonin asemesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (80 %), jolla oli samat ominaisuudet kuin menetelmän (I) tuotteella, IR-spektri osoitti tuotteen olevan muodon I suola.
Menetelmä (lii)
Liuotettiin 1+,21+ g (10 mmoolia) (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-U-karboksyylihappoa (syn-isomeeria) 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, joka oli kuivattu 2l» tuntia molekyyli-seulalla (Linde 1+A). Lisättiin liuos, jossa oli 2,0 g (12 mmoolia, kiteytetty uudelleen dioksaanista ja kuivattu fosforipentoksidilla natrium-2-etyyliheksano-aattia 80 mltssa etyyliasetaattia, joka oli kuivattu 2b tuntia molekyyliseulalla (linde 1+A). Liuosta sekoitettiin suljetussa astiassa n. 15 minuuttia, kunnes kiteytyminen alkoi, ja jäähdytettiin tunnin ajan l+°C:ssa. Tuote suodatettiin, pestiin n. 100 mlrlla kuivaa etyyliasetaattia ja siirrettiin sitten uuniin ja kuivattiin yli yön 20°C:ssa ja vakuumissa, jolloin saatiin 3,89 g (87 %) otsikko-yhdistettä.
25 65623
Esimerkki 7
Muoto II natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7“Z2-(fur-2-yyli)-2-met oksi-imi noasetamido.7-kef-3-em-l+-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Menetelmä (I)
Lisättiin 0,2 g puuhiiltä liuokseen, jossa oli 1+,00 g (9,^2 mmoolia) (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-l+-karboksyylihappoa (syn-isomeeria) 132 ml:ssa asetonia ja 1,33 ml:ssa vettä. Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia, suodatettiin piimaakerroksen läpi ja suodatinkerrosta pestiin 10 ml:11a asetonia. Sekoitettuun suodokseen lisättiin tunnin aikana suodatettu liuos, jossa oli 1,66 g (10 mmoolia) natrium-2-etyyli-heksanoaattia 20 mltssa asetonia. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin lisää 10 minuuttia, valkoinen kiinteä aines erotettiin suodattamalla, pestiin 2 x 25 ml:lla asetonia ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1+,06 g (93,0 %) otsikko-yhdistettä, * +60° (c « 0,91 vedessä), ^ (vesi)=27U nm (6=17^00).
Analyysi C^H^N^NaOgS. 0,7 HgO (mp. 1+59,0)
Laskettu: C 1+1,8 H 3,6 N 12,2 Na 5,0 S 7,0 HgO 2,7 ί
Saatu: C 1+1,1 H 3,55 N 12,3 Na 5,2 S 6,7 HgO 2,7.
Puhtaus korkeapainenestekromatografian mukaan 99,1+ %·
Menetelmä (II)
Lisättiin 16,98 g (1+0 mmoolia) (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-l+-karboksyylihappoa (syn-isomeeria) sekoitettuun seokseen, jossa oli 333 ml asetonia ja 8,5 ml vettä. Puu-hiilellä käsittelyn ja liuoksen suodattamisen jälkeen lisättiin hitaasti tunnin aikana 7,32 g (1+1+ mmoolia) natrium-2-etyyliheksanoaa,ttia 85 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia, suodatettiin, tuotetta pestiin 2 x 65 ml:11a asetonia ja kuivattiin yli yön vakuumissa ja 20°C:ssa, jolloin saatiin 17,95 g (98,5 %) otsikkoyhdistettä, joka sisälsi 0,5 moolia vettä.
Esimerkki 8
Muoto III natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-Z2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3_em-l+-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Liuotettiin 1*,0 g natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7“Z2-(fur- 2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3~em-l+-karboksylaattia (syn-isomeeria) 20 ml:aan vettä. Lisättiin 20 ml teknillistä, denaturoitua spriitä ja 160 ml 26 65623 dioksaania, liuos suodatettiin ja annettiin kiteytyä !+°C:ssa. Hyvin valkoiset, neulamaiset kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 100 ml:11a dioksaania ja siirrettiin dioksaanikosteina uuniin ja kuivattiin yli yön 20°C:ssa ja vakuumissa, jolloin saatiin 3,96 g (78,5 %) otsikkoyhdistettä.
Esimerkki 9
Muoto IV natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-^2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-li-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Muodon I ja muodon III natrium-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/2-(fur-2-yyli)- 2-metoksi-iminoasetaraidq7-kef-3-em-U-karboksylaatin (syn-isomeerin) näyte, valmistettu vastaavasti esimerkin 6 menetelmän III ja esimerkin 8 mukaan, asetettiin kosteaan tilaan (75 $:n suhteellinen kosteus) kolmeksi päiväksi, jolloin saatiin otsikkoyhdiste. Karl-Fischer-vesianalyysin avulla saatiin vastaavasti U,0j ja 3,85¾ (1 mooli vettä vastaa 3,9Ä).
Claims (4)
1, Menetelmä antibioottisesti aktiivisen (6R,7R)~3~karbamoyylioks imetyyli- 7-/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3_em-l+-karboksyylihapon valmis tamiseksi, jonka kaava on 27 65 62 3 H H ^ \-C-CO-NH--N ^ 0</ 1-N s?-CH O-CO-NH (I) N o J och3 COOH joka yhdiste on syn-isomeerinä tai vähintään 90 % syn-isomeeriä sisältävänä syn-ja anti-isomeerien seoksena, sekä tämän ei-myrkyllisten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kondensoidaan yleisen kaavan H H ΐ j/S y-i—Γ Ί J-N -CH20-C0-NHR12 (II) COOR11 11 12 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R on vety tai karboksyylisuojaryhma, ja R on vety tai N-suojaryhmä, tai sen happoadditiosuola , kaavan ^ \-C-C00H (III) ^OCHg mukaista happoa vastaavan asyloimisaineen kanssa, tai b) annetaan kaavan 28 65623 H H /~~~\ : U8 \ </ ^-C-CO-NH--p ^ 0 ^ ^--'N\y^----^H20H (IV) ^OCHg COOR11 mukaisen yhdisteen, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, reagoida karbamoylointiaineen, kuten kaavan R13-NCO (VIII) 13 _ mulkaisen isosyanaatin kanssa, jossa kaavassa R on poistuva ryhmä, jotta saadaan 3-asemaan karbamoyylioksimetyyliryhmä, jonka typpiatomi voi olla suojattu, jonka jälkeen c) tarvittaessa poistetaan kaikki karboksyyli- ja N-suojaryhmät, ja lopuksi d) eristetään haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jolloin sitä ennen haluttaessa muutetaan yhdiste ei-myrkylliseksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7~Z2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-U-karboksylaatti (syn-isomeeri).
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7~/2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido7-kef-3-em-U-karboksylaatti (syn-isomeeri) saadaan muodossa II, tai muutetaan muotoon II, jonka röntgenspektri käytettäessä Debye-Scherrer-kameraa, säde 111»,6 mm, ja kuparin K^s 1,5^+18 A-säteilyä, on seuraava: d I d I 8,78 60 3,1»9 1U 7,81 9 3,07 6 (leveä) 6,65 25 2,91 8 U ,68 100 (leveä) 2,77 6 1+ ,1+5 10 2,32 3 (leveä) 1» ,20 10 2,19 2 3,76 20 (leveä) 2,08 2 65623 29
1. Förfarande för framställning av antibiotiskt aktiv (6R,TR)-3~karbamoyl-oximetyl-T~/2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacet£uniclo7-cef-3_em-I+-karboxylsyra med formeln H H ^ \-C-CO-NH--^ S \ ^0' i-N A-CH20-C0-NH (I) 0 ''y och3 C00H vilken förening är i form av syn-isomer eller en blandning av syn- och anti-isomerer innehällande minst 90 % syn-isomer, samt av dennas icke-giftiga salter, kännetecknat därav, att a) man kondenserar en förening med den allmänna formeln H H l 1 S H2^_|--Y N J----N^J--CHgO-CO-NHR (II) 0 jf ;oor11 11 12 väri R är väte eller en karboxylskyddsgrupp, och R är väte eller en N-skydds- grupp, eller dess syraadditionssalt, med ett acylerande medel motsvarande syran med formeln ft \-C-C00H (III) \ / " ' 0- H ^0CH3 eller b) man omsätter en förening med formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI831279A FI831279A0 (fi) | 1973-08-21 | 1983-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r,7r)-3-karbamoyloximetyl-7-/2-fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter och estrar |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3964573A GB1453049A (en) | 1973-08-21 | 1973-08-21 | Cephalosporing antibiotics |
| GB3964573 | 1973-08-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI245674A7 FI245674A7 (fi) | 1975-02-22 |
| FI65623B FI65623B (fi) | 1984-02-29 |
| FI65623C true FI65623C (fi) | 1984-06-11 |
Family
ID=10410683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2456/74A FI65623C (fi) | 1973-08-21 | 1974-08-20 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS562077B2 (fi) |
| AR (2) | AR212076A1 (fi) |
| AT (1) | AT340042B (fi) |
| AU (1) | AU473550B2 (fi) |
| BE (1) | BE819004R (fi) |
| BG (2) | BG25801A3 (fi) |
| CA (1) | CA1057283A (fi) |
| CH (2) | CH613975A5 (fi) |
| CS (2) | CS204989B2 (fi) |
| CY (1) | CY945A (fi) |
| DD (1) | DD114417A5 (fi) |
| DE (2) | DE2462376A1 (fi) |
| DK (1) | DK147683C (fi) |
| ES (2) | ES429388A1 (fi) |
| FI (1) | FI65623C (fi) |
| FR (1) | FR2241318B2 (fi) |
| GB (1) | GB1453049A (fi) |
| GT (1) | GT198302370A (fi) |
| HK (1) | HK17378A (fi) |
| HU (1) | HU170000B (fi) |
| IE (1) | IE39764B1 (fi) |
| IL (1) | IL45505A (fi) |
| KE (1) | KE2816A (fi) |
| LU (2) | LU70765A1 (fi) |
| MY (1) | MY7800188A (fi) |
| NL (1) | NL154741B (fi) |
| NO (1) | NO152751C (fi) |
| PL (2) | PL98962B1 (fi) |
| RO (2) | RO69607A (fi) |
| SU (1) | SU633483A3 (fi) |
| YU (2) | YU36737B (fi) |
| ZA (1) | ZA745331B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1555471A (en) * | 1975-06-19 | 1979-11-14 | Glaxo Lab Ltd | 7 carbamoylalkoxyimino acetamido 3 em 4 carboxylic acidsand derivatives thereof |
| CA1093549A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-13 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| FI771866A7 (fi) * | 1976-06-28 | 1977-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| FR2414509A1 (fr) * | 1978-01-17 | 1979-08-10 | Glaxo Group Ltd | Procede de cristallisation de cefuroxime sodique |
| DE2804040C3 (de) * | 1978-01-31 | 1981-03-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen |
| US4341777A (en) * | 1979-09-10 | 1982-07-27 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
| IT1190734B (it) * | 1982-03-11 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione di cefuroxima e intermedi impiegati in tale procedimento |
| GB8320520D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| GB8810394D0 (en) * | 1988-05-03 | 1988-06-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| AU2820700A (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefuroxime |
| ATE540129T1 (de) * | 2002-11-22 | 2012-01-15 | Univ Johns Hopkins | Target zur therapie kognitiver behinderungen |
| WO2004050663A2 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefuroxime sodium |
| JP2008275173A (ja) * | 2008-08-04 | 2008-11-13 | Toshiba Corp | 分岐配管 |
| WO2013024373A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Dhanuka Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime |
| WO2013038323A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Unimark Remedies Ltd. | Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil |
| KR101497420B1 (ko) | 2013-07-05 | 2015-03-03 | 삼성중공업 주식회사 | 증발가스 저감용 액화천연가스 수송장치 |
| CN105884799A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种新的头孢呋辛钠化合物 |
-
1973
- 1973-08-21 GB GB3964573A patent/GB1453049A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-08-13 CY CY945A patent/CY945A/xx unknown
- 1974-08-19 RO RO7486148A patent/RO69607A/ro unknown
- 1974-08-19 RO RO7479828A patent/RO64129A/ro unknown
- 1974-08-20 AR AR255247A patent/AR212076A1/es active
- 1974-08-20 PL PL1974173581A patent/PL98962B1/pl unknown
- 1974-08-20 CA CA207,441A patent/CA1057283A/en not_active Expired
- 1974-08-20 CS CS745783A patent/CS204989B2/cs unknown
- 1974-08-20 IE IE1735/74A patent/IE39764B1/xx unknown
- 1974-08-20 DE DE19742462376 patent/DE2462376A1/de active Pending
- 1974-08-20 LU LU70765A patent/LU70765A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1974-08-20 JP JP9545674A patent/JPS562077B2/ja not_active Expired
- 1974-08-20 AU AU72531/74A patent/AU473550B2/en not_active Expired
- 1974-08-20 LU LU88269C patent/LU88269I2/xx unknown
- 1974-08-20 PL PL1974196434A patent/PL115805B1/pl unknown
- 1974-08-20 ES ES429388A patent/ES429388A1/es not_active Expired
- 1974-08-20 ZA ZA00745331A patent/ZA745331B/xx unknown
- 1974-08-20 BG BG027524A patent/BG25801A3/xx unknown
- 1974-08-20 BE BE147745A patent/BE819004R/xx active
- 1974-08-20 CS CS745783A patent/CS204988B2/cs unknown
- 1974-08-20 BG BG031288A patent/BG23903A3/xx unknown
- 1974-08-20 NL NL747411095A patent/NL154741B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-20 YU YU2283/74A patent/YU36737B/xx unknown
- 1974-08-20 DK DK443274A patent/DK147683C/da active
- 1974-08-20 NO NO742986A patent/NO152751C/no unknown
- 1974-08-20 FI FI2456/74A patent/FI65623C/fi active
- 1974-08-20 DE DE2439880A patent/DE2439880C3/de not_active Expired
- 1974-08-20 CH CH1135374A patent/CH613975A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-20 IL IL45505A patent/IL45505A/xx unknown
- 1974-08-20 AT AT676374A patent/AT340042B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-20 DD DD180622A patent/DD114417A5/xx unknown
- 1974-08-21 HU HUGA1166A patent/HU170000B/hu unknown
- 1974-08-21 FR FR7428750A patent/FR2241318B2/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-04-30 ES ES437269A patent/ES437269A1/es not_active Expired
- 1975-05-13 AR AR258764A patent/AR212156A1/es active
-
1976
- 1976-04-08 SU SU762343055A patent/SU633483A3/ru active
-
1978
- 1978-02-06 KE KE2816A patent/KE2816A/xx unknown
- 1978-03-30 HK HK173/78A patent/HK17378A/xx unknown
- 1978-09-28 CH CH1013378A patent/CH615931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-31 MY MY1978188A patent/MY7800188A/xx unknown
-
1980
- 1980-05-28 JP JP7210780A patent/JPS5649388A/ja active Pending
-
1981
- 1981-02-05 YU YU307/81A patent/YU41231B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-30 GT GT198302370A patent/GT198302370A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| US3974153A (en) | 7-Hydrocarbonoxy imino-acetamido-3-carbamoyloxy methylceph-3-em-4 carboxylic acids | |
| US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
| NO155347B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat. | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| SK278845B6 (sk) | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI74971B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| EP0128536B1 (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives | |
| KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| KR880002360B1 (ko) | 세팔로스포린 히드록삼산의 제조방법 | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4560683A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| IE42191B1 (en) | 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR790001650B1 (ko) | 세팔로스포린계열 항생제의 제조방법 | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| KR920002868B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
| KR910008374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| US4569993A (en) | Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives |