CN105884799A - 一种新的头孢呋辛钠化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的头孢呋辛钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。该新的头孢呋辛钠化合物，其X-射线粉末衍射图谱中在2θ为11.78±0.1°、14.86±0.1°、16.12±0.1°、17.24±0.1°、19.74±0.1°、23.07±0.1°、25.96±0.1°、27.16±0.1°处显示特征峰，差示扫描量热图谱在200℃～210℃有一个吸热峰。本发明所述的新的头孢呋辛钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明所述的新的头孢呋辛钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定72小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。

Description

一种新的头孢呋辛钠化合物
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的头孢呋辛钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢呋辛钠(Cefuroxime Sodium)，化学名称：(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。分子式为C16H15N4NaO8S，分子量为446.37。化学结构式：
头孢呋辛钠是由英国葛兰素公司研发的头孢类抗生素，属于二代头孢菌素。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。它具有广谱抗菌作用，适应范围广，对金葡菌、链球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有高度抗菌作用，对革兰阳性菌(包括耐青霉素金葡萄)的活性与第一代头孢相仿；对革兰阴性菌的作用较第一代头孢更强，可对抗β-内酰胺酶，对耐青霉素的金葡菌有效。
临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜炎等其他感染。在用于治疗脑膜炎症时可有足量药物进入脑脊液中，对脑膜炎球菌所致的脑膜炎疗效显著。
注射用头孢呋辛钠是头孢呋辛钠的无菌粉未，无辅料，其性状为白色至微黄色粉末或结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。静脉滴注注射液的调配：溶于灭菌注射用水中。头孢呋辛钠在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或三氯甲烷中不溶。但其水溶液很不稳定，本品溶解后应尽早使用，室温下保存不超过24小时，5℃冰箱中不得超过48小时，这就给临床使用带来诸多不便。
头孢呋辛钠普遍存在以下问题：1、稳定性差，主要体现在颜色变化较快，在保存过程中极易颜色加深。2、溶解性差。主要体现在头孢呋辛钠在水中溶解速度较慢并且溶解度较小，甚至大规格注射用头孢呋辛钠存在半小时仍不能完全溶解的问题，这在临床使用中给配药者带来了很大不便。3、头孢呋辛钠产品普遍存在晶形粒度小且聚结严重，生产过程中造成过滤、干燥困难，人工劳动强度大。
通过改变晶型可以解决上述问题，目前针对头孢呋辛钠的晶型已有了一定的研究，专利CN201410814452.3公开了一种头孢呋辛钠新晶型及其结晶制备方法，该方法制备得到的头孢呋辛钠晶体的稳定性得到一定改善，但还是不够理想，容易产生杂质，会增加药物不良反应的发生。
因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更方便、更安全的注射用头孢呋辛钠产品。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供一种新的头孢呋辛钠化合物，该头孢呋辛钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型，并通过实验证实，该头孢呋辛钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保证了用药的安全性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
本发明提供一种如式(I)所示的新的头孢呋辛钠化合物：
所述新的头孢呋辛钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为11.78±0.1°、14.86±0.1°、16.12±0.1°、17.24±0.1°、19.74±0.1°、23.07±0.1°、25.96±0.1°、27.16±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的头孢呋辛钠化合物，该新的头孢呋辛钠化合物的差示扫描量热图谱在200℃～210℃有一个吸热峰。
上述一种新的头孢呋辛钠化合物，该新的头孢呋辛钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为21.11±0.1°、23.72±0.1°、24.08±0.1°、24.33±0.1°、24.82±0.1°、26.26±0.1°、28.77±0.1°、29.82±0.1°处显示特征峰。
上述一种新的头孢呋辛钠化合物，该新的头孢呋辛钠化合物的差示扫描量热图谱在207.34±2℃处有吸热峰。
根据前述的新的头孢呋辛钠化合物，其中，该新的头孢呋辛钠化合物的制备方法包括以下步骤：
将头孢呋辛钠粗品加入一定配比的水与环己醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙酸乙酯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢呋辛钠化合物。
上述新的头孢呋辛钠化合物的制备方法，所述头孢呋辛钠粗品与水和环己醇的重量g：体积ml：体积ml之比为1：6～8：0.8～1.6。
上述新的头孢呋辛钠化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中水、环己醇和乙酸乙酯的体积ml比为60～80：8～16：4～8。
上述新的头孢呋辛钠化合物的制备方法，所述降温冷却析晶，其温度降为0～15℃。
上述新的头孢呋辛钠化合物的制备方法，所述洗涤，其使用的溶剂为乙酸乙酯。
上述新的头孢呋辛钠化合物的制备方法，所述真空干燥，其干燥所使用的温度40～60℃。
本发明还提供了一种注射用头孢呋辛钠，是由上述新的头孢呋辛钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
上述注射用头孢呋辛钠，其制备方法包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的头孢呋辛钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新晶型的头孢呋辛钠化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备得到的新的头孢呋辛钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的头孢呋辛钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定72小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
附图说明
图1本发明实施例1所述新的头孢呋辛钠化合物的X-射线粉末衍射图谱
图2本发明实施例1所述新的头孢呋辛钠化合物的DSC谱图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1制备本发明所述的新的头孢呋辛钠化合物
将头孢呋辛钠粗品1000g加入15L三口瓶内，加水7000mL和环乙醇1200mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入600mL乙酸乙酯，然后缓慢降温冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥，得到头孢呋辛钠干品956g，收率95.6％。
新的头孢呋辛钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为(精度为±0.1°)：11.78°、14.86°、16.12°、17.24°、19.74°、21.11°、23.07°、23.72°、24.08°、24.33°、24.82°、25.96°、26.26°、27.16°、28.77°、29.82°处有特征吸收峰，如图1所示。
其DSC图谱在207.34℃附近有吸热峰(精度为±2℃)，如图2所示。
实施例2制备本发明所述的新的头孢呋辛钠化合物
将头孢呋辛钠粗品1000g加入15L三口瓶内，加水6000mL和环己醇800mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙酸乙酯，然后缓慢降温冷却至15℃，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到头孢呋辛钠干品917g，收率91.7％。
实施例3制备本发明所述的新的头孢呋辛钠化合物
将头孢呋辛钠粗品1000g加入15L三口瓶内，加水8000mL和环己醇1600mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入800mL乙酸乙酯，然后缓慢降温冷却至0℃，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，60℃真空干燥，得到头孢呋辛钠干品922g，收率92.2％。
实施例4制备本发明所述的注射用头孢呋辛钠，规格：0.5g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制备的新的头孢呋辛钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例5制备本发明所述的注射用头孢呋辛钠，规格：1.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制备的新的头孢呋辛钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例6制备本发明所述的注射用头孢呋辛钠，规格：2.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制备的新的头孢呋辛钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
试验例1流动性比较
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的头孢呋辛钠原料样品与头孢呋辛钠原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备产品流动性更好，优于市售品。
表1 休止角测定结果
样品 实施例1 实施例2 实施例3 市售品1 市售品2 市售品3
休止角 19.8 22.6 21.2 48.1 51.7 53.5
试验例2稳定性考察
本发明对比例1为以专利CN201410814452.3实施例1中的方法制备的样品。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与对比例1、注射用头孢呋辛钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。溶液澄清度、溶液颜色、含量、有关物和头孢呋辛聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2010年版二部)，结果见表2。
中国药典2010年版二部中明确记载了注射用头孢呋辛钠的质量标准，要求含量为90.0％-110.0％，有关物单杂不得大于1.0％，有关物总杂不得大于3.0％，聚合物不得过0.3％。
表2 加速试验
由表2可见：与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的样品含量降低得更慢，含量均在103％以上，有关物增加得更慢，有关物单杂均在0.5％以下，有关物总杂均在2.3％以下，聚合物均在0.2％以下，“溶液澄清度”和“溶液颜色”项检查合格，溶液未出现浑浊、沉淀和变色等现象；而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含量仅为96.3％，有关物单杂为0.79％，有关物总杂为2.77％，聚合物为0.29％，“溶液澄清度”和“溶液颜色”项检查合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为89.7％，有关物单杂为1.01％，有关物总杂为3.21％，聚合物为0.33％，“溶液澄清度”和“溶液颜色”项检查不合格，溶液出现浑浊和沉淀，且溶液颜色加深。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的样品的稳定性更好。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与对比例1、注射用头孢呋辛钠市售品A分别溶于灭菌注射用水中，置于避光阴凉处，测定室温下72小时内的稳定性数据。溶液澄清度、溶液颜色、含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法(中国药典2010年版二部)，结果见表3。
表3 实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品较对比例1与市售品A在配置成输液后，在避光阴凉处室温下放置的稳定性大大提高，放置72小时后，实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品配成的输液仍然符合质量标准的要求，有关物单杂均在0.8％以下，有关物总杂均在1.5％以下，聚合物均在0.25％以下，含量高于102％，溶液澄清且没有变色；而对比例1所配成的输液在避光阴凉处放置到48小时时还符合质量标准的要求，放置到72小时时就不符合要求了，含量为98.0％，有关物单杂为1.60％，有关物总杂为3.57％，聚合物为0.40％，溶液混浊且颜色加深；而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置到24小时时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，含量为89.4％，有关物单杂为1.08％，有关物总杂为3.08％，聚合物为0.37％，溶液出现混浊及变色现象。
由此可见，本发明提供的注射用头孢呋辛钠产品，有关物含量更低，有效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后能稳定72小时以上，大大延长了放置时间，解决了该药物溶液在避光阴凉处室温下放置时所出现的不稳定性问题，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种新的头孢呋辛钠化合物，其特征在于，其具有如式(I)所示的结构：
所述新的头孢呋辛钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为11.78±0.1°、14.86±0.1°、16.12±0.1°、17.24±0.1°、19.74±0.1°、23.07±0.1°、25.96±0.1°、27.16±0.1°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种新的头孢呋辛钠化合物，其特征在于，该新的头孢呋辛钠化合物的差示扫描量热图谱在200℃～210℃有一个吸热峰。
3.根据权利要求2所述的一种新的头孢呋辛钠化合物，其特征在于，该新的头孢呋辛钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为21.11±0.1°、23.72±0.1°、24.08±0.1°、24.33±0.1°、24.82±0.1°、26.26±0.1°、28.77±0.1°、29.82±0.1°处显示特征峰。
4.根据权利要求3所述的一种新的头孢呋辛钠化合物，其特征在于，该新的头孢呋辛钠化合物的差示扫描量热图谱在207.34±2℃处有吸热峰。
5.一种制备如权利要求1至4任一权利要求所述的新的头孢呋辛钠化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将头孢呋辛钠粗品加入一定配比的水与环己醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙酸乙酯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢呋辛钠化合物。
6.根据权利要求5所述的制备新的头孢呋辛钠化合物的方法，其特征在于，所述头孢呋辛钠粗品与水和环己醇的重量g：体积ml：体积ml之比为1：6～8：0.8～1.6；所述混合溶剂体系中水、环己醇和乙酸乙酯的体积ml比为60～80：8～16：4～8；所述降温冷却析晶，其温度降为0～15℃；所述洗涤，其使用的溶剂为乙酸乙酯；所述真空干燥，其干燥所使用的温度40～60℃。
7.一种注射用头孢呋辛钠，其由权利要求1至4任一权利要求所述的新的头孢呋辛钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
8.一种制备如权利要求7所述的注射用头孢呋辛钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将所述新的头孢呋辛钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
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