CN107586304A - 一种头孢呋辛钠晶体化合物及其制备方法 - Google Patents
一种头孢呋辛钠晶体化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药领域，主要涉及头孢呋辛钠的新晶型及制备方法。本发明的头孢呋辛钠晶型样品可通过下述方法获得：将头孢呋辛钠粗品溶于水中，将结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢呋辛钠。由于超声波的声波具有强烈的定向效应，有加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，快速生产晶核，同时可以防止晶体生长时存在聚结的情况，因此本发明的头孢呋辛钠晶型样品纯度高，稳定性好，流动性好，适合分装。本发明的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，主要涉及头孢呋辛钠的新晶型及制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠，又名(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其结构式为：
本品为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶。
本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑林为差，1～2mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。
对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感；吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。
临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、呼吸道感染：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)、克雷伯氏杆菌属、金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、化脓性链球菌及大肠杆菌所引起的呼吸道感染，如急、慢性支气管炎、支气管扩张合并感染、细菌性肺炎、肺脓肿和术后肺部感染。2、耳鼻喉科感染：中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。3、泌尿道感染：由大肠杆菌及克雷伯氏杆菌属细菌所致的尿道感染，如急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎和无症状性菌尿症。4、皮肤和软组织感染：由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、化脓性链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属及肠道杆菌属细菌所致的皮肤及软组织感染，如蜂窝组织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。5、败血症：由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)及克雷伯氏杆菌属细菌所引起的败血症。6、脑膜炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(含氨苄青霉素耐药菌)、脑膜炎奈瑟氏菌及金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的脑膜炎。7、淋病：由淋病奈瑟氏菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的单纯性(无合并症)及有合并症的淋病，尤其适用于不宜青霉素治疗者。8、骨及关节感染：由金黄色葡萄球菌(青霉素酶产酶菌及非青霉素酶产酶菌)所引起的骨及关节感染。
头孢呋辛钠最初的制备路线是由英国的葛兰素史克公司发明，由7-氨基头孢烷酸经过8步反应制备，但反应需要引入和脱去氨基和羧基的保护基团，造成反应收率低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法，例如通过酰氯法合成的头孢呋辛钠，但酰氯反应活性高，易发生较多的副反应，产物色泽较深。此外，头孢呋辛钠稳定性较差，需在2～8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液色不合格的问题。
受原料合成工艺影响，目前临床上使用的头孢呋辛钠产品也存在着质量不稳定、浊度不合格、产品色级差等严重问题。
头孢呋辛钠的重结晶工艺已有文献报道，如中国专利CN101967156和CN101054386，英国专利GB2012270，但这些方法都采用普通溶媒结晶方法，操作复杂，后处理繁琐，易引入新的杂质，在大生产中受到很大限制。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种头孢呋辛钠晶型化合物及其制备方法，通过该技术精制的头孢呋辛钠产品颜色符合质量要求，产品纯度高、稳定性好、溶解速度快、容易分装，可以解决普通溶媒结晶存在的稳定性差等问题及避免由此带来的一系列后续产品质量问题，为头孢呋辛钠药品的临床应用提供了安全保障。
本发明的另一方面在于提供一种制备本发明头孢呋辛钠晶型样品的方法。
本发明的一方面的头孢呋辛钠的晶型，其特征在于，所述头孢呋辛钠晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为5.980°、11.521°、14.739°、16.739°、18.819°、20.420°、22.399°、23.280°、24.060°、24.680°、25.780°、26.081°、28.261°、29.640°、30.501°处显示。
根据本发明的另一方面，本发明的头孢呋辛钠晶型样品可通过下述方法获得：将头孢呋辛钠粗品溶于水中，将结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢呋辛钠。
具体步骤如下：在5000mL烧瓶瓶中，将1mol头孢呋辛钠粗品溶于600～1000mL水中，15～30℃下加入丙酮1000～3000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为5～30℃，开启超声波引晶10～60min，超声波频率为25～75KHz，之后再搅拌10～60min，然后往烧瓶中缓慢加入500～1500mL丙酮，控制温度为5～15℃析晶1～3h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20～40℃真空烘料30min，然后升至40～70℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物。
优选方案如下：在5000mL烧瓶瓶中，将1mol头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物。
本发明针对头孢呋辛钠工业结晶中由于杂质包裹引起的质量不稳定、浊度不合格、产品色级差等严重问题，而利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀，样品纯度高，稳定性好，流动性好。
由于超声波的声波具有强烈的定向效应，有加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，快速生产晶核，同时可以防止晶体生长时存在聚结的情况，因此本发明的头孢呋辛钠晶型样品纯度高，稳定性好，流动性好，适合分装。本发明的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。
附图说明
图1本发明头孢呋辛钠的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
图2本发明头孢呋辛钠的粉末X-射线衍射图谱数据。
图3本发明头孢呋辛钠的HPLC图谱。
具体实施方式
下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。
实施例1
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物431g，收率96.7％。
实施例2
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL甲醇中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物44.6g，收率10％。
实施例3
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入乙醇2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL乙醇，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，乙醇各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物138g，收率31％。
实施例4
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于600mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物401g，收率90％。
实施例5
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于1000mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物366g，收率82％。
实施例6
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，15℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物406g，收率91％。
实施例7
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，30℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物419g，收率94％。
实施例8
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶10min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物198g，收率46％。
实施例9
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶60min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物361g，收率81％。
实施例10
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为25KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物156g，收率35％。
实施例11
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为75KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物397g，收率89％。
实施例12
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌10min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物236g，收率53％。
实施例13
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌60min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物410g，收率92％。
实施例14
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入500mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物334g，收率75％。
实施例15
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1500mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物433g，收率97％。
实施例16
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为5℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物433g，收率97％。
实施例17
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为15℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物424g，收率95％。
实施例18
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶1h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物223g，收率50％。
实施例19
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶3h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物433g，收率97％。
实施例20
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，40℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物431g，收率96.7％。
实施例21
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至40℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物431g，收率96.7％。
实施例22
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至70℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物431g，收率96.7％。
实施例23
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为5℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物401g，收率90％。
实施例24
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为30℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物370g，收率83％。
实施例25
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮1000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物290g，收率65％。
实施例26
在5000mL烧瓶瓶中，将446g(1mol)头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮3000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物437g，收率98％。
实施例27
我们也对按照实施例1-22所得产品及市售产品进行溶液色、纯度、pH值、含水量、溶剂残留、休止角和水溶性测定，测定结果见表1。
表1不同头孢呋辛钠的溶液色、纯度、pH值、含水量、溶剂残留、休止角和水溶性测定结果
由表1结果可见，本发明所述的头孢呋辛钠晶型样品纯度高，水分含量低，有机溶剂残留低，流动性好，适合分装。
实施例33
检测以上组别为实施例1的头孢呋辛钠的溶解速度，并用上市的头孢呋辛钠做对照实验。
表2溶解速度比较实验结果
| 编号 | 溶解速度 |
| 实施例1 | 13s |
| 上市头孢呋辛钠 | 20s |
由表2结果可见，本发明所述的头孢呋辛钠溶解速度明显提高。
实施例34
按长期实验和加速实验的操作标准，检测以上组别为实施例1的头孢呋辛钠的稳定性，并用上市的头孢呋辛钠做对照实验。其中头孢呋辛钠和相关杂质含量采用高效液相色谱法(HPLC)检测。具体检测条件如下：
填充剂：辛烷基硅烷键合硅胶液相色谱柱。检测波长：273nm。流动相：pH3.4醋酸盐缓冲液(取醋酸钠0.68g，冰醋酸5.8g，加水稀释成1000ml，用冰醋酸调节pH值至3.4)-乙腈(85:15)，进样量：20μl。
长期稳定性试验条件：将样品置于恒温恒湿箱内，保持温度25℃±2；湿度60％±5，定期取样检验，实验结果如下表所示：
表3实施例头孢呋辛钠的长期实验结果
表4上市头孢呋辛钠的长期实验结果
加速稳定性试验条件：将样品置于恒温恒湿箱内，保持温度40℃±2；湿度75％±5，定期取样检验，实验结果如下表所示：
表5实施例头孢呋辛钠的加速实验结果
表6市售头孢呋辛钠的加速实验结果
根据以上本发明的头孢呋辛钠及上市头孢呋辛钠的长期实验和加速实验结果表明，本发明提供的头孢呋辛钠晶型化合物比上市的头孢呋辛钠具有更高的纯度和更好的稳定性，而且储存过程中本发明的头孢呋辛钠质量安全稳定，可以长期储存。
在阅读了本方法的说明后，本领域技术人员可以对本发明作出各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。
Claims (7)
1.一种头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于：所述头孢呋辛钠晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为5.980°、11.521°、14.739°、16.739°、18.819°、20.420°、22.399°、23.280°、24.060°、24.680°、25.780°、26.081°、28.261°、29.640°、30.501°处显示。
2.根据权利要求1所述的钠晶体化合物，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.权利要求1所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：将头孢呋辛钠粗品溶于溶剂中，将结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢呋辛钠。
4.根据权利要求3所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇或水和甲醇的混合溶液，优选水；析晶溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或这几溶剂的混合，优选丙酮。
5.根据权利要求4所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水；析晶溶剂为丙酮。
6.根据权利要求3所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：在5000mL烧瓶瓶中，将1mol头孢呋辛钠粗品溶于600～1000mL水中，15～30℃下加入丙酮1000～3000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为5～30℃，开启超声波引晶10～60min，超声波频率为25～75KHz，之后再搅拌10～60min，然后往烧瓶中缓慢加入500～1500mL丙酮，控制温度为5～15℃析晶1～3h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20～40℃真空烘料30min，然后升至40～70℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物。
7.根据权利要求3所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于：在5000mL烧瓶瓶中，将1mol头孢呋辛钠粗品溶于800mL水中，25℃下加入丙酮2000ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为15℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入1000mL丙酮，控制温度为10℃析晶2h后，过滤，丙酮各500mL浆洗滤饼2遍，20℃真空烘料30min，然后升至45℃真空烘料3h，得头孢呋辛钠晶型化合物。
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