CN111909179B - 一种改善头孢氨苄晶体形态学指标的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改善头孢氨苄晶体形态学指标的制备方法，25～40℃和搅拌作用下，加酸调节体系pH至1.3～1.8，使浓度120～180g/L头孢氨苄原料液完全溶解；加碱调体系pH至2.3～2.8，加入晶种；施加超声波作用，同时以每分钟0.05％～0.6％倍量头孢氨苄原料液体积的流加速率向结晶体系加入碱液，至pH4.6～5.0；在pH3.0～3.5和3.8～4.2时，加入酸液将pH调低0.05～0.1；料液降温至10～15℃，过滤、干燥后得到头孢氨苄产品；为单分散不聚结的短棒状晶体，主粒度40μm以上，长径比2～4：1，堆密度0.3g/mL以上，堆积角不大于55°。

Description

一种改善头孢氨苄晶体形态学指标的制备方法

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种改善头孢氨苄晶体形态学指标的制备方法。

背景技术

头孢氨苄(Cephalexin)通常以一水合物的固体形式存在，也称为头孢氨苄一水合物(Cephalexin Monohydrate)，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧-5-硫杂-1-双环[4.2.0]辛-2-甲酸一水合物，分子式C₁₆H₁₇N₃O₄S·H₂O，分子量365.41，是一种白色至微黄色结晶固体，结构式为：

头孢氨苄属于第一代口服头孢菌素，是一种广谱抗生素。它的抗菌能力比青霉素高20倍，具有生物利用度高、毒性小、不良反应轻等优势，被广泛应用于皮肤软组织、呼吸道、泌尿道等感染的治疗。

头孢氨苄是一种两性物质，分子中含有羧基和氨基，pH对头孢氨苄的溶解度有很大影响，常采用等电点结晶方式制备，将头孢氨苄原料液和碱液在水相中反应(沉淀)结晶得到。在等电点(pH＝4.8左右)左侧的酸性条件下，头孢氨苄的溶解度随溶液pH值的增大而明显减小，晶体不断析出；在等电点附近，头孢氨苄的溶解度达到最低；在等电点右侧的碱性条件下，其溶解度随溶液pH值的增大而显著增加。酶法合成头孢氨苄工艺具有反应条件温和、制备过程清洁绿色、废水中COD排放量少等优势而成为目前医药工业中常用的生产方法。随着我国医药行业向高端化、高质化发展，除了产品纯度和收率外，头孢氨苄晶体产品的长径比、粒度、堆密度、流动性等晶体形态学指标越来越受到关注。头孢氨苄结晶工艺则是决定这些晶体形态性质指标的关键技术，而现有技术得到的头孢氨苄晶体形态学指标仍有待进一步改善。

专利CN103805671A用硫酸将收集的头孢氨苄粗粉与最后所得滤液混合后的体系用硫酸调pH至0.1～2.5，膜过滤后升温至30～60℃，并用氨水调节pH至4.0～6.0，然后养晶、过滤、水和丙酮洗涤、干燥，得头孢氨苄产品，纯度>99％，过程收率80％左右。专利CN108822133A将头孢氨苄料液用碱调节pH至3.5～5.5进行分步结晶，过程中对每升反应产物添加晶种0.5～3g，所获得的晶浆液温度降低至0～5℃，并维持0.1～3小时以进行养晶，经固液分离，得到头孢氨苄晶体。该方法依靠低温来提高最终收率，但得到的针状晶体产品细碎，堆密度小，晶体形态学指标差。

专利CN107602588A将头孢氨苄原料液在2～4个不同容积的结晶釜中进行连续结晶，25～45℃下，向一级结晶釜中加入水和晶种，然后同时连续加入头孢氨苄原料液和氨水，使pH维持在2.9～4.0；将一级结晶釜料液连续导入二级结晶釜，同时加入氨水使pH维持在4.0～5.0，反应结束后降温至15～25℃，过滤、干燥后得到头孢氨苄成品。连续结晶是一种稳态操作，其工艺参数值恒定，不随时间变化，缺乏间歇结晶对晶体形态学指标调控的多样手段，该工艺结晶过程产生的细晶未获得有效消除，进而导致在结晶釜壁上容易发生细晶粘附和结垢现象，不利于生产的平稳运行。

现有头孢氨苄结晶方法主要关注于提高转化率、产物纯度和收率，而未侧重于调控药物晶体产品的长径比、粒度、堆密度、流动性等形态学指标，头孢氨苄产品晶习多为细长针状，长径比大于10，如附图1所示，晶体产品存在堆密度低，小于0.18g/mL、流动性差，堆积角大于75°、粒度分布不均，聚结严重、过滤干燥时间长等问题，影响产品在储存、使用过程中的稳定性，也会影响下游制剂生产。因此，有必要开发制备具有优良晶体形态学性质，晶习和流动性好、堆密度高的头孢氨苄产品的结晶方法，以解决现存的问题。

发明内容

本发明深入研究其结晶过程动力学特性，提出了一种头孢氨苄晶体的制备方法，改善了头孢氨苄晶体形态学指标，包括产品晶习、长径比、流动性和堆密度等。本发明基于变速加碱实现直接控制结晶过程中头孢氨苄过饱和度变化，并联合超声波辅助强化结晶体系的动量传递和传质扩散，通过晶种加入、分段调控碱液加料速率、控制超声模式与时间、细晶返溶等操作，使头孢氨苄反应结晶过程中的晶体成核和生长过程受控在适宜范围内，最终明显改善了头孢氨苄晶体的形态学指标。

本发明公开的一种改善头孢氨苄晶体形态学指标的制备方法，包括如下步骤：

(1)在25～40℃和搅拌作用下，将头孢氨苄固体原料加入到水中，加入酸液调节体系pH至1.3～1.8，使头孢氨苄完全溶解，原料液中头孢氨苄的浓度为120～180g/L；

(2)以每分钟0.6％～1％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向头孢氨苄原料液加入碱液，调节体系pH至2.3～2.8，然后加入步骤(1)原料液中溶质头孢氨苄质量5％～10％的晶种，养晶10～30分钟；

(3)施加超声波作用，同时，以每分钟0.3％～0.6％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向结晶体系加入碱液，调节体系pH至3.0～3.5，加入酸液，将体系pH调低0.05～0.1，保持5～10min；

(4)施加超声波作用，同时，继续以每分钟0.1％～0.3％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向结晶体系加入碱液，调节体系pH至3.8～4.2，加入酸液，将体系pH调低0.05～0.1，保持5～10min；

(5)施加超声波作用，同时，继续以每分钟0.05％～0.1％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向结晶体系加入碱液，调节体系pH至4.6～5.0；

(6)将料液降温至10～15℃，过滤、干燥后得到头孢氨苄产品。

所述酸液选自磷酸、盐酸或硫酸中的一种，各步骤使用同一种酸，简化后续废液处理。

所述酸液优选磷酸。

所述碱液选自质量分数15％-25％氨水。

所述的步骤(2)头孢氨苄晶种的粒度为100～150目。

所述的步骤(3)-(5)施加超声波作用，各步骤的超声波作用是持续超声或断续超声，持续超声作用下的超声波功率为5～15W/100g溶液，断续超声作用下的超声波功率为10～20W/100g溶液；断续超声作用下的超声工作时间：超声停止时间＝1：0.5～1.5。

所述的步骤(6)干燥温度为35～50℃，真空度为0.05～0.1MPa，干燥时间为8～12小时。

采用本发明方法，可以显著改善头孢氨苄晶体产品形态学指标，得到单分散不聚结的短棒状头孢氨苄晶体，其主粒度40μm以上，长径比2～4：1，堆密度0.3g/mL以上，表征粉体流动性的堆积角不大于55°，流动时间小于20秒，产品照片如附图2所示。头孢氨苄晶体产品纯度≥99.5％，结晶收率91％以上。附图3所示的本发明产品XRD谱图特征峰尖锐，杂峰少，表明晶体的结晶度高。所述的晶体长径比为其长度与宽度方向尺寸之比，长径比越大，则晶体越接近针状，形貌越差；反之长径比越小，则长度与宽度越接近，表明形貌越好。流动时间为10g干燥后的头孢氨苄晶体产品流过标准漏斗所需要的时间。

为了有效改善头孢氨苄晶体产品形态学指标，减小长径比，申请人研究了头孢氨苄反应结晶过程动力学因素，提出的头孢氨苄间歇结晶过程晶体形态学指标调控手段包括，选用适宜的酸种类溶解原料、加入大量晶种、依料液pH值分段变速加碱、细晶消除、施加超声波作用等措施，这些条件的综合协同作用，有效调控整个反应结晶过程中体系维持较高的晶浆悬浮密度和均一的过饱和度，抑制成核，针状晶体超声破碎为短棒状，消除细晶，明显改善产品晶体形态学指标。

为制备得到长径比小的短棒状晶体产品，稳定且重现性好的结晶出晶点成核控制很重要，还要保证体系中较高的悬浮密度、足够量的晶核。本发明的头孢氨苄原料用磷酸、盐酸或硫酸溶解得到，申请人大量研究发现，用硫酸溶解的体系出晶点pH值为2～3，且出晶点的pH值不稳定，随机性较大，批间波动大，易爆发成核，不利于产品晶形控制。而采用具有缓冲液特性的磷酸溶解原料，结晶体系的介稳区变得较为稳定一致，出晶点pH值稳定在2.3～2.8，出晶点重复性好、易控，抑制了爆发成核，产品细晶少，批间质量稳定。同时加入原料液中溶质头孢氨苄质量5％～10％的大量晶种，使得结晶体系维持较高的晶浆悬浮密度，提供足够多晶核，有效避免头孢氨苄过饱和溶液的热力学不稳定性而引发的爆发成核现象，使溶液的过饱和度在较大程度上用于晶种生长，进而改善产品长径比，增大晶体的堆密度等形态学性能指标。

对头孢氨苄的调pH等电点反应结晶过程，为了调控过程反应速率，申请人研究了体系的H⁺、OH^-浓度随料液pH值变化趋势规律，提出了先快后慢的分段式变速加碱方式，过程初期低pH值、高H⁺浓度下采用相对较快的加碱速率，既节约了操作时间，又使得过饱和度均一、变化平缓，结晶操作线稳定在介稳区内，甚至二次成核阈之内，减少了不必要的爆发成核现象。结晶过程趋近终点时，H⁺浓度逐渐降低，加碱速率逐渐减缓，实现了反应结晶过程精准控制至等电点pH值，有效防止碱液过量加入。反应(沉淀)结晶的固体析出速率很快，极易产生大量细晶，为消除反应结晶过程产生的细小晶体，提高产品主粒度，本申请在结晶过程中分次加入少量酸液，溶解体系中的细晶。这些措施有效改善了头孢氨苄产品的长径比、堆密度、流动性等形态学指标，解决了现有技术仅控制终点pH，而未动态控制过程中加碱速率导致的过饱和度突变，细晶多且未处理，造成产品晶体学性能指标差的问题。

与通常结晶过程的超声波成核起晶作用不同，本发明将超声波作用引入头孢氨苄的整个结晶过程。采用持续或断续的超声波作用，将细长针状晶体破碎成短棒状，减小晶体长径比，从而有效改善头孢氨苄晶体形态学指标。超声波作用还可以使体系中聚结的晶体分散开来，减少聚结，从而提高产品的流动性。

相较于其他结晶方式，反应结晶过程的反应速率快，结晶过程调控难度大，产品形态学指标差。本发明公开的反应结晶过程与产品形态调控方法的特点和优势：

(1)本发明提出的在头孢氨苄结晶过程中选取适宜酸液、加入大量晶种、分段式变速加碱、施加超声波作用和细晶返溶等措施，精细调控出晶点、结晶过程的pH值和晶浆密度，抑制爆发成核，有效消除细晶，促进晶体生长，改善头孢氨苄产品的长径比等晶体形态学指标。

(2)制备的头孢氨苄晶体形态性质优异，为单分散不聚结的短棒状晶体产品，长径比小，堆密度高，流动性好，解决了现有技术制备的产品细长针状、堆密度低、流动性差等问题，提高了产品品质，便于下游制剂的生产和质量保证。

(3)头孢氨苄结晶过程收率和产品纯度均较优，满足了生产的要求。

附图说明

图1市售头孢氨苄晶体的显微镜图像

图2本发明头孢氨苄产品显微镜图像

图3本发明头孢氨苄产品的X-射线粉末衍射图谱

具体实施方式

以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

(1)在25℃和搅拌作用下，将头孢氨苄固体原料加入到水中，加入磷酸调节体系pH至1.8，使头孢氨苄完全溶解，配制浓度为120g/L的头孢氨苄原料液1000mL；

(2)以8mL/分钟的流加速率，向头孢氨苄原料液加入质量分数25％氨水，调节体系pH至2.3，然后加入原料液中溶质头孢氨苄质量10％、粒度为100目的头孢氨苄作为晶种，养晶10分钟；

(3)施加持续超声波作用，超声波功率为5W/100g溶液，同时，以5mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数25％氨水，调节体系pH至3.0，加入磷酸，将体系pH调低0.05，保持5min；

(4)施加持续超声波作用，超声波波功率为15W/100g溶液，同时，继续以2mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数25％氨水，调节体系pH至3.8，加入磷酸，将体系pH调低0.08，保持8min；

(5)施加持续超声波作用，超声波功率为8W/100g溶液，同时，继续以0.8mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数25％氨水，调节体系pH至4.6；

(6)将料液降温至10℃，过滤，并于35℃和真空度0.05MPa下干燥8小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的晶体学指标、收率及纯度见表1。

实施例2

(1)在30℃和搅拌作用下，将头孢氨苄固体原料加入到水中，加入硫酸调节体系pH至1.3，使头孢氨苄完全溶解，配制浓度为140g/L的头孢氨苄原料液1000mL；

(2)以6mL/分钟的流加速率，向头孢氨苄原料液加入质量分数20％氨水，调节体系pH至2.5，然后加入原料液中溶质头孢氨苄质量8％、粒度为120目的头孢氨苄作为晶种，养晶15分钟；

(3)施加持续超声波作用，超声波功率为8W/100g溶液，同时，以3mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数20％氨水，调节体系pH至3.2，加入硫酸，将体系pH调低0.07，保持7min；

(4)施加断续超声作用，超声波功率为14W/100g溶液，超声工作时间：超声停止时间＝1：1，同时，继续以1mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数20％氨水，调节体系pH至4.0，加入硫酸，将体系pH调低0.06，保持5min；

(5)施加持续超声波作用，超声波功率为15W/100g溶液，同时，继续以0.5mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数20％氨水，调节体系pH至4.7；

(6)将料液降温至15℃，过滤，并于40℃和真空度0.07MPa下干燥10小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的晶体学指标、收率及纯度见表1。

实施例3

(1)在35℃和搅拌作用下，将头孢氨苄固体原料加入到水中，加入盐酸调节体系pH至1.6，使头孢氨苄完全溶解，配制浓度为160g/L的头孢氨苄原料液1000mL；

(2)以10mL/分钟的流加速率，向头孢氨苄原料液加入质量分数15％氨水，调节体系pH至2.8，然后加入原料液中溶质头孢氨苄质量6％、粒度为140目的头孢氨苄作为晶种，养晶25分钟；

(3)施加断续超声波作用，超声波功率为10W/100g溶液，超声工作时间：超声停止时间＝1：0.5，同时，以6mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数15％氨水，调节体系pH至3.3，加入盐酸，将体系pH调低0.08，保持10min；

(4)施加断续超声波作用，超声波功率为20W/100g溶液，超声工作时间：超声停止时间＝1：1.5，同时，继续以3mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数15％氨水，调节体系pH至4.2，加入盐酸，将体系pH调低0.1，保持7min；

(5)施加断续超声波作用，超声波功率为14W/100g溶液，超声工作时间：超声停止时间＝1：0.7，同时，继续以1mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数15％氨水，调节体系pH至5.0；

(6)将料液降温至12℃，过滤，并于50℃和真空度0.1MPa下干燥12小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的晶体学指标、收率及纯度见表1。

实施例4

(1)在40℃和搅拌作用下，将头孢氨苄固体原料加入到水中，加入磷酸调节体系pH至1.3，使头孢氨苄完全溶解，配制浓度为180g/L的头孢氨苄原料液1000mL；

(2)以7mL/分钟的流加速率，向头孢氨苄原料液加入质量分数25％氨水，调节体系pH至2.5，然后加入原料液中溶质头孢氨苄质量5％、粒度为150目的头孢氨苄作为晶种，养晶30分钟；

(3)施加断续超声波作用，超声波功率为20W/100g溶液，超声工作时间：超声停止时间＝1：1.3，同时，以4mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数25％氨水，调节体系pH至3.5，加入磷酸，将体系pH调低0.1，保持8min；

(4)施加持续超声作用，超声波功率为12W/100g溶液，同时，继续以2mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数25％氨水，调节体系pH至3.9，加入磷酸，将体系pH调低0.08，保持5min；

(5)施加断续超声波作用，超声波功率为10W/100g溶液，超声工作时间：超声停止时间＝1：1，同时，继续以0.6mL/分钟的流加速率，向结晶体系加入质量分数25％氨水，调节体系pH至4.9；

(6)将料液降温至11℃，过滤，并于47℃和真空度0.09MPa下干燥11小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的晶体学指标、收率及纯度见表1。

表1

根据表1中的结果可知，本发明方法制备的头孢氨苄产品形态学指标，包括晶习、主粒度、长径比、堆密度、堆积角、流动时间，以及纯度等方面均明显优于市售头孢氨苄产品。

以上显示和描述了本发明的优选实施方式。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (9)

1.一种改善头孢氨苄晶体形态学指标的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

(1)在25～40℃和搅拌作用下，将头孢氨苄固体原料加入到水中，加入酸液调节体系pH至1.3～1.8，使头孢氨苄完全溶解，原料液中头孢氨苄的浓度为120～180g/L；

(2)以每分钟0.6％～1％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向头孢氨苄原料液加入碱液，调节体系pH至2.3～2.8，然后加入步骤(1)原料液中溶质头孢氨苄质量5％～10％的晶种，养晶10～30分钟；

(3)施加超声波作用，同时，以每分钟0.3％～0.6％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向结晶体系加入碱液，调节体系pH至3.0～3.5，加入酸液，将体系pH调低0.05～0.1，保持5～10min；

(4)施加超声波作用，同时，继续以每分钟0.1％～0.3％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向结晶体系加入碱液，调节体系pH至3.8～4.2，加入酸液，将体系pH调低0.05～0.1，保持5～10min；

(5)施加超声波作用，同时，继续以每分钟0.05％～0.1％倍量步骤(1)头孢氨苄原料液体积的流加速率向结晶体系加入碱液，调节体系pH至4.6～5.0；

(6)将料液降温至10～15℃，过滤、干燥后得到头孢氨苄产品。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述酸液选自磷酸、盐酸或硫酸中的一种，各步骤使用同一种酸。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述酸液优选磷酸。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述碱液选自质量分数15％-25％氨水。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是，步骤(2)头孢氨苄晶种的粒度为100～150目。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是，步骤(3)-(5)施加超声波作用，各步骤的超声波作用是持续超声或断续超声，持续超声作用下的超声波功率为5～15W/100g溶液，断续超声作用下的超声波功率为10～20W/100g溶液；断续超声作用下的超声工作时间：超声停止时间＝1：0.5～1.5。

7.如权利要求1所述的方法，其特征是，步骤(6)干燥温度为35～50℃，真空度为0.05～0.1MPa，干燥时间为8～12小时。

8.如权利要求1所述的方法，其特征是，得到头孢氨苄产品为单分散不聚结的短棒状头孢氨苄晶体产品，主粒度40μm以上，长径比2～4：1。

9.如权利要求1所述的方法，其特征是，得到头孢氨苄产品堆密度0.3g/mL以上，表征粉体流动性的堆积角不大于55°，流动时间小于20秒。

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