CN107602588A - 一种头孢类抗生素的结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢类抗生素的结晶方法，属于β内酰胺类抗生素的工业化生产工艺领域，在2～4个结晶釜中连续进行；本发明具有连续化程度高、操作简单、生产效率高、适合工业化大规模生产的优点，提高了设备利用率和产品收率，得到的头孢类抗生素成品具有理想的短棒状晶型，且晶体完整度好、粒度均匀、纯度高、流动性好、便于分离、干燥和分装。

Description

一种头孢类抗生素的结晶方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β内酰胺类抗生素的结晶方法，属于头孢类抗生素的工业化生产工艺领域。

背景技术

头孢类抗生素是一类半合成β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。

目前,头孢类抗生素生产方法开始由原来的化学法改进为酶法，与传统的化学方法相比较，酶法合成无论从降低成本、简化工艺，还是从环境友好等方面考虑，都具有明显优势。酶法合成工艺已被专利文献广泛描述，由头孢母核与苯甘氨酸系列甲酯或其盐酸盐，在合成酶的催化下，生成头孢菌素粗品悬浮液，然后将酶从中分离，再进行结晶过程。

头孢类抗生素生产方法中的结晶过程通常采用间歇法结晶，如专利文献CN103805671B和专利文献CN102656274B公开的头孢氨苄生产过程中的结晶方法均为间歇法结晶，间歇法结晶过程中包括静态养晶步骤，但容易导致二次成核，晶体粒度分布不均，晶体形态不够理想(晶习不完善)，存在分离效率不高、堆密度较低、流动性差的问题，不利于下游制剂的质量和效率。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢类抗生素的结晶方法，能够使制备的头孢类抗生素具有理想的短棒状晶型、完整度好、粒度均匀、流动性好、纯度高，且能提高生产效率、产品收率，适合工业化大规模生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：在2～4个结晶釜中连续进行，料液先进入的结晶釜的容积比后进入的结晶釜的容积小。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：所述结晶釜为两个，先在一级结晶釜中进行，然后导入二级结晶釜中，一级结晶釜与二级结晶釜的容积比为1:2～5。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：

A.在一级结晶釜中加入水，持续搅拌并控制结晶温度，加入晶种，同时加入原料和氨水，使pH控制在出晶点以上；

B.将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，持续搅拌并控制结晶温度，再加入氨水，调节pH至等电点，反应结束后降温、过滤、干燥后得到头孢类抗生素成品。

本发明的上述技术方案的进一步改进在于：

所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用15～20％稀硫酸溶解得到，浓度为100～200mg/ml。

本发明技术方案的进一步改进在于：加入原料的流速为1500～4000L/h，结晶温度为25～45℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：一级结晶釜中pH范围为2.9～4.0，二级结晶釜中pH范围为4.0～5.0。

本发明技术方案的进一步改进在于：当一级结晶釜中料液体积到达总容积的3/5～4/5时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，导入的流速控制在使料液体积不超过一级结晶釜总容积的4/5，且使原料加入完毕时一级结晶釜中仍有至少1/3体积的料液剩余。

本发明技术方案的进一步改进在于：反应结束后降温至15～25℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：加入水和晶种的质量比为8～80:1，所述晶种为头孢类抗生素成品。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述头孢类抗生素为头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄或头孢克洛中的任一种。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明具有连续化程度高、操作简单、生产效率高、适合工业化大规模生产的优点，提高了设备利用率和产品收率，得到的头孢类抗生素成品具有理想的短棒状晶型，且晶体完整度好、粒度均匀、纯度高、流动性好、便于分离、干燥和分装。

本发明采用连续法结晶工艺，从添加原料、结晶反应、出晶、晶体生长、直到产出成品是连贯进行的，与间歇法相比，连续法不包括养晶的步骤，一直是动态进行状态，整个过程是不停歇连续进行的。

本发明产出的成品可用作以后的制备过程中的晶种，而且料液由一级结晶釜完全导入二级结晶釜后，一级结晶釜可继续用于下一轮生产，使结晶工艺的连续化程度进一步提高，提高了设备利用率，降低了成本。晶种加入水中后微溶于水，从而粒径减小，结晶反应过程中在晶种的基础上晶体颗粒继续生长，相当于缓冲溶液，避免在水中直接加入原料时溶解度和pH产生较大波动，有利于晶体生长为理想晶型，使晶体粒径更加均一。

连续结晶工艺的出晶环境连续、稳定，有助于晶体稳定生长，产生粒径均匀一致度较高的晶体颗粒，解决了间歇法结晶工艺容易导致二次成核、产品粒度不均匀的问题。从产品粒度分布图上可以看出，本发明制备的产品粒径一致度高，仅产生单一峰值(见图4)，而间歇法工艺生产的产品粒径在粒度分布图上有两个峰值(见图5)，会产生一部分小粒度的细晶和一部分粒度较大的结晶颗粒，粒度不均匀。

本发明的连续结晶工艺有助于改善产品晶型，从显微镜观察结果图片上可以看到(见图1、图2)，本发明得到的产品为短棒状晶型，该晶型明显优于细长针状，有利于过滤分离，能够有效减少发生滤孔阻塞的问题。而且晶体断面厚度较厚，相比于细小颗粒状晶体，晶体表面吸附的游离水较少，使干燥过程难度降低；产品的粒度分布均匀，晶体较大，无大量细晶产生，粒径范围D10为10～15μm,D50为30～35μm,D90为75～80μm。

本发明的结晶工艺在两个结晶釜中连续进行，先在体积比较小的一级结晶釜中反应，再导入体积比较大的二级结晶釜中。结晶反应是边加料边进行，最初料液量比较小，在体积相对较小的一级结晶釜中，很容易达到一定的液面深度，能充分没过搅拌桨，使料液得到适度搅拌，液面起伏晃动幅度较小，水位线上涨较快，液面完全没过部分不会有晶体颗粒挂壁或附着在搅拌桨上。但如果直接加入体积较大的结晶釜，会使料液的深度较浅，液面暴露较大，容易使头孢发生降解，杂质量升高，而且反应过程中持续搅拌的操作，容易导致大量晶体颗粒附着在结晶釜侧壁(液面上下浮动的位置)和搅拌桨上，造成产量损失，而且清洁困难。

本发明在加料反应过程中持续加入氨水调整料液的pH,使一级结晶釜pH保持在出晶点以上2.9～4.0的范围内，导入二级结晶釜后将pH控制在4.0～5.0的范围结束结晶过程，本发明的出晶pH值稍高于间歇法结晶工艺的pH范围，可有效解决头孢类物质在pH较低的酸性环境下容易发生分解，带入产品中成为杂质且难于分离的问题。本发明的产品纯度能够得到明显提高，纯度可达到99.9％的水平，明显高于间歇法98.3％的纯度水平，产品收率也得到明显提升，且降低了生产成本。

本发明提高了产品的分离效率，离心过滤分离步骤所需时间由原来的2小时缩短至0.5小时，提高了生产效率，产品品质和收率也得到了很大提高。同时也改善了产品的流动性，可使产品休止角小于30°，并且解决了现有工艺制备的产品堆密度低(松密度和紧密度)的问题，更加便于下游制剂的操作，使分装更好受控，并能够减少灌装胶囊或者压制片剂时的误差，提高产品质量和制剂的效率。

本发明十分适合大规模工业化生产，在反应体系较大时，与间歇法生产工艺相比优势更为明显，能够使生产过程更为顺畅，显著提高了生产效率，产品的收率和纯度也有明显提高，同时生产成本得到降低。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的头孢类抗生素成品的显微镜图像；

图2是本发明实施例3制备的头孢类抗生素成品的显微镜图像；

图3是对比试验间歇法制备的头孢类抗生素成品的显微镜图像；

图4是本发明实施例1制备的头孢类抗生素成品的粒度分布图；

图5是对比试验间歇法制备的头孢类抗生素成品的粒度分布图。

具体实施方式

下面是本发明的一些具体实施方式，用以对本发明作进一步详细说明，但并不以此对本发明的保护范围进行限制。

一种头孢类抗生素的结晶方法，结晶过程在2～4个结晶釜中连续进行，从整个反应历程来看，料液先进入容积较小的结晶釜，再进入容积较大的结晶釜。当使用两个结晶釜时，结晶反应先在一级结晶釜中进行，然后导入二级结晶釜中，一级结晶釜与二级结晶釜的体积比为1:2～5。当使用三个结晶釜时，结晶先在一级结晶釜(容积较小)中进行，再导入二级结晶釜(容积中等)，然后再导入三级结晶釜(容积较大)直至结晶反应结束。当使用四个结晶釜时，与使用三个结晶釜的情况类似，随结晶反应过程，所导入的结晶釜容积依次增大。所述头孢类抗生素为头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄或头孢克洛中的任一种，以下实施例以头孢氨苄为例，头孢拉定、头孢羟氨苄或头孢克洛与头孢氨苄的制备方法基本相同，且取得的技术效果相近似。

下面以使用两个结晶釜的情况为例阐述本发明的结晶方法，其具体步骤如下：

A.在一级结晶釜中加入水，持续搅拌并控制结晶温度在25～45℃，加入晶种，同时加入原料和氨水，使pH控制在2.9～4.0；加入水和晶种的质量比为8～80:1，所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用15～20％稀硫酸溶解得到，浓度为100～200mg/ml，加入原料的流速为1500～4000L/h，所述晶种为头孢类抗生素成品。

当一级结晶釜中料液体积到达总容积的3/5～4/5时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，此时一级结晶釜中可继续加入原料和氨水，向二级结晶釜中导入料液的流速控制在使一级结晶釜中料液的体积不超过总容积的4/5，且使原料加入完毕时一级结晶釜中至少仍有1/3体积的料液剩余，原料完全加完后，将一级结晶釜的剩余料液全部导入二级结晶釜中。

B.将一级结晶釜的料液开始导入二级结晶釜时即对二级结晶釜进行持续搅拌，并控制结晶温度在25～45℃，再加入氨水，使pH保持在4.0～5.0，反应结束后降温至15～25℃，头孢类抗生素混悬滤液。

将头孢类抗生素混悬滤液采用边离心边过滤的方法对产品进行分离，离心过滤后得到头孢类抗生素湿粉滤饼，滤饼先用水洗涤一次，再分别用丙酮洗涤两次，洗涤用的水和丙酮体积比为1:4～8，将固体结晶从滤饼上分离下来，并在38～42℃下干燥，得到头孢类抗生素成品。

实施例1

实施例1与上述具体实施例的步骤基本相同，所不同的工艺参数和条件如下：

一种头孢氨苄的结晶方法，结晶过程在2个结晶釜中连续进行，结晶反应先在一级结晶釜中进行，然后导入二级结晶釜中，一级结晶釜与二级结晶釜的体积比为1:2。

具体步骤如下：

A.在一级结晶釜中加入水，持续搅拌并控制结晶温度在25℃，加入晶种，加入水和晶种的质量比为8:1，同时加入原料和氨水，使pH控制在2.9；所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用15％稀硫酸溶解得到，浓度为100mg/ml。加入原料的流速为1500L/h。

当一级结晶釜中料液体积到达总容积的3/5时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，原料加入完毕时一级结晶釜中仍有2/5体积的料液剩余。

B.将一级结晶釜的料液开始导入二级结晶釜时即对二级结晶釜进行持续搅拌，并控制结晶温度在25℃，再加入氨水，使pH保持在4.0，反应结束后降温至15℃、过滤、干燥后得到头孢氨苄成品。

实施例2

实施例2与实施例1的步骤基本相同，所不同的工艺参数和条件如下：

一种头孢氨苄的结晶方法，结晶过程在2个结晶釜中连续进行，一级结晶釜与二级结晶釜的体积比为1:5。

具体步骤如下：

A.一级结晶釜中的结晶温度在45℃，pH控制在4.0；加入水和晶种的质量比为80:1，所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用20％稀硫酸溶解得到，浓度为200mg/ml。加入原料的流速为4000L/h。

当一级结晶釜中料液体积到达总容积的4/5时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，原料加入完毕时一级结晶釜中仍有1/2体积的料液剩余。

B.将一级结晶釜的料液开始导入二级结晶釜时即对二级结晶釜进行持续搅拌，并控制结晶温度在35℃，pH保持在5.0，反应结束后降温至25℃、过滤、干燥后得到头孢氨苄成品。

实施例3

实施例3与实施例1的步骤基本相同，所不同的工艺参数和条件如下：

一种头孢氨苄的结晶方法，结晶过程在2个结晶釜中连续进行，一级结晶釜与二级结晶釜的体积比为1:3。

具体步骤如下：

A.一级结晶釜中的结晶温度在35℃，pH控制在3.5；加入水和晶种的质量比为50:1，所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用18％稀硫酸溶解得到，浓度为140mg/ml。加入原料的流速为2500L/h。

当一级结晶釜中料液体积到达总容积的70％时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，原料加入完毕时一级结晶釜中仍有45％体积的料液剩余。

B.将一级结晶釜的料液开始导入二级结晶釜时即对二级结晶釜进行持续搅拌，并控制结晶温度在30℃，pH保持在4.5，反应结束后降温至20℃、过滤、干燥后得到头孢氨苄成品。

实施例4

实施例4与实施例1的步骤基本相同，所不同的工艺参数和条件如下：

一种头孢氨苄的结晶方法，结晶过程在2个结晶釜中连续进行，一级结晶釜与二级结晶釜的体积比为1:4。

具体步骤如下：

A.一级结晶釜中的结晶温度在40℃，pH控制在3.8；加入水和晶种的质量比为25:1，所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用16％稀硫酸溶解得到，浓度为170mg/ml。加入原料的流速为3500L/h。

当一级结晶釜中料液体积到达总容积的65％时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，原料加入完毕时一级结晶釜中仍有40％体积的料液剩余。

B.将一级结晶釜的料液开始导入二级结晶釜时即对二级结晶釜进行持续搅拌，并控制结晶温度在35℃，pH保持在4.8，反应结束后降温至18℃、过滤、干燥后得到头孢氨苄成品。

对比试验：

间歇法结晶工艺,使用一个结晶釜(容积与上述实施例1的二级结晶釜相近)，具体步骤如下：向结晶釜中加入头孢氨苄粗品溶解液，搅拌并加热，保持温度在40～45℃，加入氨水调节pH至2.7～2.8，停止搅拌，养晶0.5～1小时，然后再次调节pH至4.5～4.7，降温至20℃得到头孢氨苄悬滤液。

将头孢氨苄混悬滤液进行过滤、干燥，采用与上述实施例中相同的过滤和干燥的方法和条件，得到头孢氨苄成品。

为了更好地验证本发明用于制备头孢类抗生素的优越性，发明人用实施例1～3和对比试验中的方法制备了头孢类抗生素成品，并进行了各项检测，检测结果如下面表1所示。其中，过滤时间为离心过滤分离最终成品时所用的时间；摩尔收率以头孢母核7-ADCA的投料量计算；产品的堆密度分别用松密度和紧密度指标进行检测，松密度为干燥后的成品粉体在松散状态下(不叩实或压实)单位克重的体积；紧密度为将干燥后的成品粉体用机械轻叩容器，直到体积不再变化为止时单位克重的体积；休止角用流动性测定仪测定；流动时间为10g干燥后的成品流过标准漏斗所需要的时间；D10、D50、D90为粒度分布图中累计分布10％、50％、90％分别所对应的粒径值。

表1

根据表1中的检测结果可以看出，与间歇法结晶工艺相比，本发明能缩减过滤分离的时间，提高生产效率；摩尔收率也有很大提高，由88％提高到95％；产品纯度能够达到99.9％，明显高于对比试验98.3％的水平；松密度和紧密度也高于对比试验，说明本发明的充填性较好，便于分装或压片；产品的休止角越小、流动时间越短则流动性越好，实施例1～3的产品休止角均小于30度，流动时间平均为17秒，明显低于对比试验产品的48度休止角和30秒流动时间，本发明的结晶工艺能明显提高产品流动性，有利于提高下游制剂的效率和质量；实施例1～3的产品在D10、D50和D90的粒径值均明显高于对比试验的产品，说明采用本发明的工艺制备的晶体颗粒晶型较大较完整，便于过滤和分装。

Claims (10)

1.一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：在2～4个结晶釜中连续进行，料液先进入的结晶釜的容积比后进入的结晶釜的容积小。

2.根据权利要求1所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：所述结晶釜为两个，先在一级结晶釜中进行，然后导入二级结晶釜中，一级结晶釜与二级结晶釜的容积比为1:2～5。

3.根据权利要求2所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于包括如下步骤：

A.在一级结晶釜中加入水，持续搅拌并控制结晶温度，加入晶种，同时加入原料和氨水，使pH控制在出晶点以上；

B.将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，持续搅拌并控制结晶温度，再加入氨水，调节pH至等电点，反应结束后降温、过滤、干燥后得到头孢类抗生素成品。

4.根据权利要求3所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：所述原料为头孢菌素粗品料浆分离酶后用15～20%稀硫酸溶解得到，浓度为100～200mg/ml。

5.根据权利要求3所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：加入原料的流速为1500～4000 L/h，结晶温度为25～45℃。

6.根据权利要求3所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：一级结晶釜中pH范围为2.9～4.0，二级结晶釜中pH范围为4.0～5.0。

7.根据权利要求3所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：当一级结晶釜中料液体积到达总容积的3/5～4/5时，开始将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，导入的流速控制在使料液体积不超过一级结晶釜总容积的4/5，且使原料加入完毕时一级结晶釜中仍有至少1/3体积的料液剩余。

8.根据权利要求3所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：反应结束后降温至15～25℃。

9.根据权利要求3所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：加入水和晶种的质量比为8～80:1，所述晶种为头孢类抗生素成品。

10.根据权利要求3所述的一种头孢类抗生素的结晶方法，其特征在于：所述头孢类抗生素为头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄或头孢克洛中的任一种。