CN111961065B - 一种头孢氨苄连续结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢氨苄连续结晶方法，适用于结晶釜级数为2或3级的分别称为初级、中间级、末级结晶釜的串联操作，至少包括初级和末级结晶釜，实现连续结晶工艺过程；二级连续结晶操作时，包括初级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜；三级连续结晶操作时，包括初级结晶、中间级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆再从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜。末级结晶釜排出的部分晶浆返回进入初级结晶釜，实现了结晶体系高悬浮密度、低过饱和度运行，加上细晶消除等手段，改善头孢氨苄产品长径比等晶体形态学特性，提高流动性和堆密度，产品质量稳定且一致性好，制备效率高。

Description

一种头孢氨苄连续结晶方法

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种头孢氨苄连续结晶方法。

背景技术

头孢氨苄(Cephalexin)是一种β-内酰胺类抗生素，属于广谱抗菌素类药物，它能抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，杀死细菌，常用于革兰氏阳性菌和阴性菌感染的治疗。其药用晶型为一水合物，因此也称为头孢氨苄一水合物(CephalexinMonohydrate)，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧-5-硫杂-1-双环[4.2.0]辛-2-甲酸一水合物，分子式为C₁₆H₁₇N₃O₄S·H₂O，分子量为365.41，是一种白色至微黄色结晶固体，结构式为：

头孢氨苄原料药制备采用酶法工艺或化学法合成，结晶是制备流程中获得最终固体产品的关键步骤。头孢氨苄是一种两性物质，其结晶制备工艺为调节反应合成物的pH值至等电点使溶质溶解度最低而大量结晶析出，实现头孢氨苄晶体产品纯化。由于结晶过程反应(沉淀)速度快，易出现过饱和度突变，进而产生细小的晶体同时发生聚结现象，带来产品形貌差，杂质包藏、后续处理困难等问题，极大程度影响了其在过滤、制剂等工段的效率和质量。因此，研究并高效制备出晶习和流动性好、堆密度高的头孢氨苄晶体产品，提高技术与产品的附加值和市场竞争力，一直是本领域技术进步的驱动力。

文献报道的头孢氨苄结晶技术多为间歇结晶法。文献“酶法合成头孢氨苄工艺研究”(《中国抗生素杂志》，王艳艳等，2013，38(7)：516-519)用酸溶解原料混悬液，过滤至结晶罐，用3mol/L氨水调晶。一调pH＝2.2-2.5，温度30-35℃，养晶30min；二调至pH＝4.8-5.0，养晶3h。抽滤、丙酮洗涤、45℃干燥2h后得头孢氨苄成品。头孢氨苄摩尔收率85％以上，成品含量≥98.5％。该文献主要研究头孢氨苄酶法合成工艺过程，分步调pH结晶来提高产品含量和收率。中国专利CN103805671A用硫酸将头孢氨苄粗粉与滤液混合后的体系pH调至0.1-2.5，并经0.45μm滤膜过滤后得原料液，采用间歇结晶方式，将料液升温至30-60℃，用氨水调节pH至4.0-6.0，养晶，然后过滤、洗涤、干燥，得头孢氨苄产品。该方法获得的头孢氨苄产品纯度>99％，过程收率80％左右。中国专利CN108822133A采用间歇结晶方式，将含有头孢氨苄的液相用碱调节pH至3.5-5.5进行结晶，过程中对每升反应产物添加晶种0.5-3g，再将晶浆液降温至0-5℃，维持0.1-3小时养晶，固液分离，得头孢氨苄晶体。间歇结晶法存在药物产品质量批次间差异大，重现性差，无法保证稳定制备，生产效率低，设备利用率低等问题。

连续结晶是近年来结晶领域非常热门的研究方向。相比于传统的间歇结晶，连续结晶具有连续操作、稳态结晶、效率高、占地小、产品质量稳定等特点，适合于大规模工业化生产。头孢氨苄连续结晶技术的开发也受到该领域研究者广泛关注。中国专利CN107602588A将头孢氨苄原料液在2-4个不同容积的结晶釜中进行连续结晶，一级结晶釜与二级结晶釜的容积比1:2-5，搅拌并控温25-45℃，一级结晶釜按照水和头孢氨苄晶种的质量比8-80:1加入结晶体系，同时加入原料和氨水，并使pH在2.9-4.0。将一级结晶釜的料液导入二级结晶釜，搅拌并控温25-45℃，加入氨水使pH在4.0-5.0。反应结束后降温至15-25℃，过滤、干燥后得到头孢氨苄成品。该工艺有效实现了头孢氨苄连续结晶制备，但结晶过程产生的细晶未获得有效消除，进而导致在结晶釜壁上容易发生细晶粘附和结垢现象，不利于连续制备过程的平稳运行与清洁生产。

结晶过程是决定头孢氨苄晶体产品各项质量指标的关键步骤，然而现有的头孢氨苄间歇和连续结晶技术，主要研究通过调节pH提高产品纯度和过程收率，而未聚焦于晶体形态调控，如晶体产品长径比、堆密度、流动性等，也没有给出有效调控手段。产品晶习为细长针状，长径比大于10，如附图1所示，堆密度较低，小于0.18g/cm³，流动性差，堆积角大于75°，粒度分布不均，聚结严重，过滤速度慢，不利于后续包装和制剂生产。

间歇过程一般是小规模的批处理方式，在一个釜中进行，工艺操作参数随时间而变的动态过程，间歇结晶操作完毕后一次性全部出料，在精细化学品、制药等行业较为常见。而连续过程是同时进料出料，工艺操作参数恒定，不随时间而变的稳态过程，可以采用一个或多个釜串联操作实现。连续结晶工艺因具有生产效率高、过程控制稳定、重现性好、成本低、产量大等优势，已在制盐行业等大规模生产中广泛应用，在小规模的制药工业中方兴未艾。因此，有必要研发一种头孢氨苄连续结晶技术，改善现有技术存在的产品颗粒形态不好、细晶多、批间差异大、产品质量不稳定等问题，提高产品一致性和过程制备效率。

发明内容

为解决现有头孢氨苄结晶技术和晶体产品形态存在的问题和不足，本发明提供一种头孢氨苄多级连续结晶方法，通过晶浆回流来调控结晶釜的悬浮密度，实现结晶体系的高悬浮密度、低过饱和度运行，避免爆发成核，再加上细晶消除等手段，有效实现以连续结晶方式改善头孢氨苄产品长径比等晶体形态学特性，提高产品流动性和堆密度，消除细晶和聚结现象，产品质量稳定且一致性好。

本发明提供的一种头孢氨苄连续结晶方法，通过2或3级分别称为初级、中间级、末级结晶釜的依次串联操作实现，包括如下步骤：

(1)配制或来自反应合成工序的头孢氨苄-水溶液作为原料液；

(2)起始底料的制备：在25-45℃和搅拌作用下，向初级结晶釜注入其容积10％-15％的头孢氨苄原料液，作为起始底料，加入氨水，调节体系pH至2.0-2.4，加入晶种，养晶20-40分钟，然后进行连续进料连续出料操作；

(3)初级结晶：搅拌作用下，控制初级结晶釜温度为25-45℃，将头孢氨苄原料液和氨水同时连续加入初级结晶釜，同时连续加入来自末级结晶釜排出的回流晶浆，初级结晶釜料液pH维持在2.0-2.4，保持固液晶浆悬浮密度为40-60mg/mL；晶浆从初级结晶釜连续排出，进入下级结晶釜；

(4)末级结晶：搅拌作用下，控制末级结晶釜温度为10-20℃，上一级结晶釜排出的晶浆连续进入末级结晶釜，同时将氨水连续加入末级结晶釜，末级结晶釜料液pH维持在4.7-5.0，保持固液晶浆悬浮密度为120-180mg/mL；晶浆从末级结晶釜连续排出，一部分产品晶浆进入固液分离器，另一部分回流晶浆返回初级结晶釜；

(5)固液分离：末级结晶釜排出的产品晶浆经固液分离器获得头孢氨苄湿晶体，干燥后得到头孢氨苄产品。

所述步骤(1)的头孢氨苄-水溶液的原料液中头孢氨苄浓度为130-200mg/mL，pH值1.0-2.0。

所述氨水的质量分数为15％-25％。

所述步骤(2)头孢氨苄晶种粒度为100-150目，晶种投加量为初级结晶釜起始底料中头孢氨苄质量的5％-10％。当起始底料制备完成后，便开始进行连续进料、连续出料的连续操作。

本发明所述方法，适用于结晶釜级数为2或3级的分别称为初级、中间级、末级结晶釜的串联操作，至少包括初级和末级结晶釜，实现连续结晶工艺过程，如附图2的头孢氨苄二级连续结晶过程和附图3的头孢氨苄三级连续结晶过程，还可以衍生出更多级的连续结晶方式。二级连续结晶操作时，包括初级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜；三级连续结晶操作时，包括初级结晶、中间级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆再从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜。

所述的中间级结晶：搅拌作用下，控制中间级结晶釜温度为25-45℃，初级结晶釜连续排出的晶浆进入中间级结晶釜，同时将氨水连续加入中间级结晶釜，中间级结晶釜料液pH维持在3.2-3.6，保持固液晶浆悬浮密度为80-110mg/mL；晶浆从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜。

将中间级结晶釜上部含有细晶的料液引出，加酸液溶解，返回至初级结晶釜；将末级结晶釜上部含有细晶的料液引出，加酸液溶解，返回至初级结晶釜；酸液选自硫酸、磷酸或盐酸中的一种。

所述的末级结晶釜连续排出晶浆的8％-20％作为回流晶浆返回进入初级结晶釜，其余作为产品晶浆进入固液分离器。

料液在各级结晶釜的停留时间为80-120分钟。

固液分离获得的头孢氨苄湿晶体进行真空干燥，真空干燥的温度为35-50℃，真空度为0.05-0.1MPa，干燥时间为8-12小时。

本发明制备得到的头孢氨苄晶体产品纯度>99.5％，结晶收率91％以上，晶体为单分散不聚结的短棒状产品，长径比3-5：1，晶体完整度好，如附图4所示，主粒度不小于40μm，粒度均匀，堆密度高，0.28g/mL左右，表征粉体流动性的堆积角小于60°，产品的红外谱图如附图5所示。本发明的连续结晶方式还具有产品质量稳定一致性好、生产效率高等优点。晶体长径比为其长度与宽度方向尺寸之比，长径比越大，则晶体越接近长棒状甚至针状，形貌越差；反之长径比越小，则长度与宽度越接近，表明形貌越好。

头孢氨苄结晶过程中调节体系pH至等电点使固体大量析出，可以连续或间歇结晶方式实现。连续结晶过程可以在一个或多个结晶釜中串联操作完成，仅使用一个末级结晶釜连续进料连续出料时，将pH值1-2的原料液直接处理至终点等电点pH 4.7-5.0，需要加入大量碱液混合，体系的pH瞬时变化太大，产生的过饱和度太高来不及消耗，爆发成核，瞬时析出大量细碎的固体，发生聚结现象，粘附于设备内壁不易清洁，导致产品形貌差，杂质包藏、后续处理困难等问题。而使用2-3个结晶釜串联，分别加入碱液，每个釜的pH分别维持在2.0-2.4、3.2-3.6、4.7-5.0，釜间pH逐渐增加，变化幅度较小，过饱和度分几个台阶平缓产生，晶体在各个釜中均匀析出，过程易控制，产品形态好。采用更多的结晶釜，从pH调控、产品形态上说是有好处的，但生产车间的占地面积和设备数量会扩大，没有必要。

为改善头孢氨苄产品晶体形态，本发明对影响产品颗粒性质的连续反应结晶过程动力学进行研究，发现体系悬浮密度对成核影响显著，是一个关键工艺条件，而成核速率影响最终产品形态，仅依靠投入的初始晶种，系统连续稳态运行后，体系的悬浮密度较低，固含量低，晶核数量少，不足以消耗加碱液产生的过饱和度，体系会爆发成核，产生细晶；而高的悬浮密度可以有效解决这一问题。本申请方法在过程开始时向初级结晶釜底料中一次性加入大量晶种、连续操作过程中将末级结晶釜高悬浮密度晶浆部分回流至初级结晶釜，由此来实现初级结晶釜高的固含量和悬浮密度，始终维持初级结晶釜的高悬浮密度和低过饱和度，来抑制初级成核，进而保证中间级和末级结晶釜固含量和悬浮密度，促进晶体生长，产品形态优。

具体说明如下：

本发明方法在起始底料中加入大量晶种，增大了结晶体系的初始固含量，可以有效避免头孢氨苄过饱和溶液的热力学不稳定性而引发的爆发成核现象，使溶液中的过饱和度在较大程度上用于晶种的生长，进而改善产品的形貌、堆密度等性能。

结晶过程涉及固液两相传质，悬浮密度是连续结晶中的重要参数之一，定义为单位体积料液中所含固体颗粒的重量，悬浮密度大小对晶体的成核速率和生长速率有重要影响，进而影响了最终产品的颗粒性质。本发明将体系悬浮密度设为头孢氨苄连续结晶的工艺调控目标参数，采用分级控制模式，各级结晶釜除了常规的pH调控，更重要的是悬浮密度的调控。本发明提出一种采用晶浆回流的头孢氨苄连续结晶方法，将末级结晶釜中的高悬浮密度的晶浆部分回流至低悬浮密度的初级结晶釜，将初级釜的悬浮密度从30-40mg/mL提高至40-60mg/mL，提高了30％以上，使得初级结晶釜中晶体数量大大增加，提供了足够多的晶核，抑制了初级釜自发成核现象，从而实现了初级结晶釜中低过饱和度、高悬浮密度的有利结晶环境，抑制成核、促进晶体生长，增大了晶体的粒度，优化了晶体的形貌。本发明中对于各级结晶釜功能的设计分为：初级结晶釜中主要为头孢氨苄的二次成核及晶体生长、中间级结晶釜和末级结晶釜中主要为头孢氨苄的晶体生长，头孢氨苄产品的粒度、堆密度、流动性获得明显提高。

为了有效消除中间级和/或末级结晶釜中的细晶，本发明将中间级和/或末级结晶釜上部含有细晶的料液引出，加入酸液将细晶溶解，再返回至初级结晶釜，解决了系统生成细晶造成的不利影响，实现了细晶数量低，晶体堆密度提高，也减轻了结晶器的细晶粘附和结垢。

头孢氨苄是热敏性药物，常规头孢氨苄间歇结晶工艺中头孢氨苄原料液在较高温度下长时间停留，造成了头孢氨苄降解，导致产品的纯度及收率降低。而本发明提出的多级连续反应结晶方法中使得晶浆在温度较高的结晶釜中停留时间较短，有效减少头孢氨苄降解，提高最终产品的纯度及收率。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

(1)制备的头孢氨苄颗粒性质优异，为单分散不聚结的短棒状晶体产品，长径比减小，晶体完整度好，堆密度高，流动性好，过滤速度快，解决了现有工艺制备的产品堆密度低、流动性差等问题，提高了后续过滤、干燥以及制剂加工过程的效率。过程收率和产品纯度均较优，满足了生产的要求。

(2)本发明提出在头孢氨苄多级连续结晶过程中，采取晶浆回流和细晶消除操作来增大体系悬浮密度、降低过饱和度，抑制爆发成核，减少体系中的细晶，促进晶体生长，最终获得具有理想颗粒性质的头孢氨苄晶体产品。

(3)本发明提出的头孢氨苄多级连续结晶方法，对各级结晶釜中悬浮密度进行有效调控，使得头孢氨苄晶体的二次成核与生长得以分级控制，最终头孢氨苄产品的粒度、形貌、堆密度等性能获得进一步提升。

(4)本发明的头孢氨苄连续结晶方法的产品颗粒性质理想，较间歇结晶生产效率高、产品质量稳定一致性好、节能环保，适用于工业大规模生产。

附图说明

图1市售头孢氨苄晶体的显微镜图像

图2本发明的头孢氨苄二级连续结晶过程示意图

图3本发明的头孢氨苄三级连续结晶过程示意图

图4本发明头孢氨苄产品显微镜图像

图5本发明头孢氨苄产品的红外谱图

具体实施方式

下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。但下述的实施例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明保护范围以权利要求书为准。

实施例1

(1)配制浓度为180mg/mL、pH＝1.2的头孢氨苄-水溶液作为原料液；

(2)起始底料的制备：在35℃和搅拌作用下，将头孢氨苄原料液100mL注入到1000mL的初级结晶釜，作为起始底料，加入25％氨水，调节体系pH至2.1，加入初级结晶釜起始底料中头孢氨苄质量的5％、粒度为150目的头孢氨苄作为晶种，养晶30分钟，然后进行连续进料连续出料操作。

(3)初级结晶：搅拌作用下，控制初级结晶釜温度为35℃，将头孢氨苄原料液和25％氨水同时连续加入初级结晶釜，同时连续加入来自末级结晶釜排出的回流晶浆，初级结晶釜料液pH维持在2.1，保持固液晶浆悬浮密度为50mg/mL。晶浆从初级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜，晶浆在初级结晶釜的停留时间为120分钟。

(4)末级结晶：搅拌作用下，控制末级结晶釜温度为15℃，初级结晶釜排出的晶浆连续进入末级结晶釜，同时将25％氨水连续加入末级结晶釜，料液pH维持在4.9，保持固液晶浆悬浮密度为150mg/mL，晶浆从末级结晶釜连续排出，出料晶浆体积的85％作为产品晶浆进入固液分离系统，出料晶浆体积的15％作为回流晶浆返回初级结晶釜，晶浆在末级结晶釜停留时间为120分钟。

(5)固液分离：末级结晶釜排出的产品晶浆经固液分离系统获得头孢氨苄湿晶体，再经45℃、0.08MPa下真空干燥10小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的颗粒性质、收率及纯度见表1。

实施例2

(1)来自反应工序的浓度为140mg/mL、pH＝1.6的头孢氨苄-水溶液作为原料液；

(2)起始底料的制备：在25℃和搅拌作用下，将头孢氨苄原料液100mL注入到1000mL的初级结晶釜，作为起始底料，加入20％氨水，调节体系pH至2.3，加入初级结晶釜起始底料中头孢氨苄质量的8％、粒度为120目的头孢氨苄作为晶种，养晶30分钟，然后进行连续进料连续出料操作。

(3)初级结晶：搅拌作用下，控制初级结晶釜温度为25℃，将头孢氨苄原料液和20％氨水同时连续加入初级结晶釜，同时连续加入来自末级结晶釜排出的回流晶浆，初级结晶釜料液pH维持在2.3，保持固液晶浆悬浮密度为55mg/mL。晶浆从初级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜，晶浆在初级结晶釜的停留时间为110分钟。

(4)末级结晶：搅拌作用下，控制末级结晶釜温度为10℃，初级结晶釜排出的晶浆连续进入末级结晶釜，同时将20％氨水连续加入末级结晶釜，料液pH维持在4.8，保持固液晶浆悬浮密度为130mg/mL，将末级结晶釜料液上部含有细晶的料液引出，加盐酸将细晶溶解，返回至初级结晶釜，晶浆从末级结晶釜连续排出，出料晶浆体积的88％作为产品晶浆进入固液分离系统，出料晶浆体积的12％作为回流晶浆返回初级结晶釜，晶浆在末级结晶釜停留时间为110分钟。

(5)固液分离：末级结晶釜排出的产品晶浆经固液分离系统获得头孢氨苄湿晶体，再经40℃、0.07MPa下真空干燥9小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的颗粒性质、收率及纯度见表1。

实施例3

(1)配制浓度为130mg/mL、pH＝2.0的头孢氨苄-水溶液作为原料液；

(2)起始底料的制备：在25℃和搅拌作用下，将头孢氨苄原料液150mL注入到1000mL的初级结晶釜，作为起始底料，加入20％氨水，调节体系pH至2.4，加入初级结晶釜起始底料中头孢氨苄质量的7％、粒度为130目的头孢氨苄作为晶种，养晶40分钟，然后进行连续进料连续出料操作。

(3)初级结晶：搅拌作用下，控制初级结晶釜温度为25℃，将头孢氨苄原料液和20％氨水同时连续加入初级结晶釜，同时连续加入来自末级结晶釜排出的回流晶浆，初级结晶釜料液pH维持在2.4，保持固液晶浆悬浮密度为40mg/mL。晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆在初级结晶釜的停留时间为100分钟。

(4)中间级结晶：搅拌作用下，控制中间级结晶釜温度为25℃，初级结晶釜连续排出的晶浆连续进入中间级结晶釜，同时将20％氨水连续加入中间级结晶釜，料液pH维持在3.6，保持固液晶浆悬浮密度为80mg/mL，将中间级结晶釜料液上部含有细晶的料液引出，加硫酸将细晶溶解，返回至初级结晶釜，晶浆从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜，晶浆在中间级结晶釜的停留时间为100分钟。

(5)末级结晶：搅拌作用下，控制末级结晶釜温度为10℃，中间级结晶釜排出的晶浆连续进入末级结晶釜，同时将20％氨水连续加入末级结晶釜，料液pH维持在5.0，保持固液晶浆悬浮密度为120mg/mL，晶浆从末级结晶釜连续排出，出料晶浆体积的80％作为产品晶浆进入固液分离系统，出料晶浆体积的20％作为回流晶浆返回初级结晶釜，晶浆在末级结晶釜的停留时间100分钟。

(6)固液分离：末级结晶釜排出的产品晶浆经固液分离系统获得头孢氨苄湿晶体，再经50℃、0.1MPa下真空干燥8小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的颗粒性质、收率及纯度见表1。

实施例4

(1)配制浓度为200mg/mL、pH＝1.0的头孢氨苄-水溶液作为原料液；

(2)起始底料的制备：在45℃和搅拌作用下，将头孢氨苄原料液120mL注入到1000mL的初级结晶釜，作为起始底料，加入15％氨水，调节体系pH至2.0，加入初级结晶釜起始底料中头孢氨苄质量的10％、粒度为100目的头孢氨苄作为晶种，养晶20分钟，然后进行连续进料连续出料操作。

(3)初级结晶：搅拌作用下，控制初级结晶釜温度为45℃，将头孢氨苄原料液和15％氨水同时连续加入初级结晶釜，同时连续加入来自末级结晶釜排出的回流晶浆，初级结晶釜料液pH维持在2.0，保持固液晶浆悬浮密度为60mg/mL。晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆在初级结晶釜的停留时间为80分钟。

(4)中间级结晶：搅拌作用下，控制中间级结晶釜温度为45℃，初级结晶釜排出的晶浆连续进入中间级结晶釜，同时将15％氨水连续加入中间级结晶釜，料液pH维持在3.2，保持固液晶浆悬浮密度为110mg/mL，将中间级结晶釜料液上部含有细晶的料液引出，加盐酸将细晶溶解，返回至初级结晶釜，晶浆从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜，晶浆在中间级结晶釜的停留时间为80分钟。

(5)末级结晶：搅拌作用下，控制末级结晶釜温度为20℃，中间级结晶釜排出的晶浆连续进入末级结晶釜，同时将15％氨水连续加入末级结晶釜，料液pH维持在4.7，保持固液晶浆悬浮密度为180mg/mL，将末级结晶釜料液上部含有细晶的料液引出，加盐酸将细晶溶解，返回至初级结晶釜，晶浆从末级结晶釜连续排出，出料晶浆体积的92％作为产品晶浆进入固液分离系统，出料晶浆体积的8％作为回流晶浆返回初级结晶釜，晶浆在末级结晶釜的停留时间为80分钟。

(6)固液分离：末级结晶釜排出的产品晶浆经固液分离系统获得头孢氨苄湿晶体，再经35℃、0.05MPa下真空干燥12小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的颗粒性质、收率及纯度见表1。

实施例5

(1)来自反应工序的浓度为150mg/mL、pH＝1.4的头孢氨苄-水溶液作为原料液；

(2)起始底料的制备：在30℃和搅拌作用下，将头孢氨苄原料液130mL注入到1000mL的初级结晶釜，作为起始底料，加入25％氨水，调节体系pH至2.2，加入初级结晶釜起始底料中头孢氨苄质量的6％、粒度为140目的头孢氨苄作为晶种，养晶30分钟，然后进行连续进料连续出料操作。

(3)初级结晶：搅拌作用下，控制初级结晶釜温度为30℃，将头孢氨苄原料液和25％氨水同时连续加入初级结晶釜，同时连续加入来自末级结晶釜排出的回流晶浆，初级结晶釜料液pH维持在2.2，保持固液晶浆悬浮密度为45mg/mL。晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆在初级结晶釜的停留时间为90分钟。

(4)中间级结晶：搅拌作用下，控制中间级结晶釜温度为30℃，初级结晶釜排出的晶浆连续进入中间级结晶釜，同时将25％氨水连续加入中间级结晶釜，料液pH维持在3.4，保持固液晶浆悬浮密度为95mg/mL，晶浆从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜，晶浆在中间级结晶釜的停留时间为90分钟。

(5)末级结晶：搅拌作用下，控制末级结晶釜温度为12℃，中间级结晶釜排出的晶浆连续进入末级结晶釜，同时将25％氨水连续加入末级结晶釜，料液pH维持在4.8，保持固液晶浆悬浮密度为140mg/mL，晶浆从末级结晶釜连续排出，出料晶浆体积的90％作为产品晶浆进入固液分离系统，出料晶浆体积的10％作为回流晶浆返回初级结晶釜，晶浆在末级结晶釜的停留时间为90分钟。

(6)固液分离：末级结晶釜排出的产品晶浆经固液分离系统获得头孢氨苄湿晶体，再经40℃、0.07MPa下真空干燥11小时后得到头孢氨苄产品。

头孢氨苄产品的颗粒性质、收率及纯度见表1。

表1

根据表1中的结果可知，本发明方法制备的头孢氨苄产品在晶习、主粒度、长径比、堆密度、堆积角、纯度等方面均明显优于市售头孢氨苄产品。此外，通过本发明中连续结晶方法获得了较高的结晶收率且质量稳定。

以上显示和描述了本发明的具体实施方式。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (10)

1.一种头孢氨苄连续结晶方法，其特征是，通过2或3级分别称为初级、中间级、末级结晶釜的依次串联操作实现，包括如下步骤：

(1)配制或来自反应合成工序的头孢氨苄-水溶液作为原料液；

(2)起始底料的制备：在25-45℃和搅拌作用下，向初级结晶釜注入其容积10％-15％的头孢氨苄原料液，作为起始底料，加入氨水，调节体系pH至2.0-2.4，加入晶种，养晶20-40分钟，然后进行连续进料连续出料操作；

(3)初级结晶：搅拌作用下，控制初级结晶釜温度为25-45℃，将头孢氨苄原料液和氨水同时连续加入初级结晶釜，同时连续加入来自末级结晶釜排出的回流晶浆，初级结晶釜料液pH维持在2.0-2.4，保持固液晶浆悬浮密度为40-60mg/mL；晶浆从初级结晶釜连续排出，进入下级结晶釜；

(4)末级结晶：搅拌作用下，控制末级结晶釜温度为10-20℃，上一级结晶釜排出的晶浆连续进入末级结晶釜，同时将氨水连续加入末级结晶釜，末级结晶釜料液pH维持在4.7-5.0，保持固液晶浆悬浮密度为120-180mg/mL；晶浆从末级结晶釜连续排出，一部分产品晶浆进入固液分离器，另一部分回流晶浆返回初级结晶釜；

(5)固液分离：末级结晶釜排出的产品晶浆经固液分离器获得头孢氨苄湿晶体，干燥后得到头孢氨苄产品。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤(1)的头孢氨苄-水溶液的原料液中头孢氨苄浓度为130-200mg/mL，pH值1.0-2.0。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述氨水的质量分数为15％-25％。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤(2)头孢氨苄晶种粒度为100-150目，晶种投加量为初级结晶釜起始底料中头孢氨苄质量的5％-10％；当起始底料制备完成后，便开始进行连续进料、连续出料的连续操作。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是，适用于结晶釜级数为2或3级的分别称为初级、中间级、末级结晶釜的串联操作，至少包括初级和末级结晶釜，实现连续结晶工艺过程；二级连续结晶操作时，包括初级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜；三级连续结晶操作时，包括初级结晶、中间级结晶、末级结晶，晶浆从初级结晶釜连续排出，进入中间级结晶釜，晶浆再从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜。

6.如权利要求1或5所述的方法，其特征是，所述的中间级结晶：搅拌作用下，控制中间级结晶釜温度为25-45℃，初级结晶釜连续排出的晶浆进入中间级结晶釜，同时将氨水连续加入中间级结晶釜，中间级结晶釜料液pH维持在3.2-3.6，保持固液晶浆悬浮密度为80-110mg/mL；晶浆从中间级结晶釜连续排出，进入末级结晶釜。

7.如权利要求1所述的方法，其特征是，将中间级结晶釜上部含有细晶的料液引出，加酸液溶解，返回至初级结晶釜；将末级结晶釜上部含有细晶的料液引出，加酸液溶解，返回至初级结晶釜；酸液选自硫酸、磷酸或盐酸中的一种。

8.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的末级结晶釜连续排出晶浆的8％-20％作为回流晶浆返回进入初级结晶釜，其余作为产品晶浆进入固液分离器。

9.如权利要求1所述的方法，其特征是，料液在各级结晶釜的停留时间为80-120分钟。

10.如权利要求1所述的方法，其特征是，固液分离获得的头孢氨苄湿晶体进行真空干燥，真空干燥的温度为35-50℃，真空度为0.05-0.1MPa，干燥时间为8-12小时。

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