CN110526928B - 一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，包括以下步骤：将7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品加入水中，分散均匀，加入氨水调节pH为7.8‑8.0，得碱溶解液；向所述碱溶解液加入硫酸，调节pH至0.7‑0.9，得酸溶解液；向所述酸溶解液中加入氨水，调节pH为7.8‑8.0，加入醇，得待结晶液；于温度为20‑70℃，搅拌的条件下，向所述待结晶液中加入硫酸，调节pH为3.8‑4.0，养晶6‑60min，得7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。本发明提供的精制方法，制得的7‑ADCA的纯度可达99.91％以上，其收率高达到87％以上，Δ‑2‑7‑ADCA的含量<0.06％，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工生产技术领域，尤其涉及一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法。
背景技术
头孢类抗生素由于广谱性和低毒性被广泛应用于细菌感染的治疗。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)是半合成头孢类抗生素的重要中间体，也是将青霉素类产品转化为头孢类产品的桥梁，且需求量逐渐增加。7-ADCA在合成过程中，很容易在扩环步骤或者酶裂解过程中产生Δ-2-7-ADCA异构体，7-ADCA及其Δ-2-7-ADCA杂质的结构式如下。
使用含有该异构体杂质的7-ADCA产品，并将其作为起始原料合成各种头孢菌素时，就会明显的影响下游产品(如头孢拉定，头孢氨苄和头孢羟氨苄等)的质量。现有的7-ADCA的制备方法为：先采用酶裂解7-苯乙酰氨基头孢烷酸，再经酸化，二氯甲烷萃取除杂，脱色和结晶等步骤得到7-ADCA，得到的产品纯度为98-99％，相关物质Δ-2-7-ADCA的含量为0.25％-0.50％，杂质含量较高，严重影响下游头孢类产品的质量。为了进一步提高7-ADCA产品的纯度，降低其中Δ-2-7-ADCA的含量，研究人员采用在结晶过程中加入醇和氧化剂(如过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯甲酰、过一硫酸氢钾、过氧化脲、过碳酸钠或过硼酸钠等)，虽然将Δ-2-7-ADCA的含量降低至<0.05％，但是，其额外引入了其他杂质，且过氧化物的存在还会使产品产生其他未知杂质，不利于药品质量的进一步控制。因此，寻求高含量、高纯度的7-ADCA的制备方法，从而制得高质量的头孢药物是研究人员探索的重要方向。
发明内容
针对现有7-ADCA产品中杂质含量高，产品品质待进一步提高的问题，本发明提供一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤一、将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品加入水中，分散均匀，加入氨水调节pH为7.8-8.0，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液加入硫酸，调节pH至0.7-0.9，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入氨水，调节pH为7.8-8.0，加入醇，得到待结晶液；
步骤四、于温度为20-70℃，搅拌的条件下，向所述待结晶液中加入硫酸，调节pH为3.8-4.0，养晶6-60min，得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
相对于现有技术，本发明提供的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，通过对7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的待结晶液进行三步调节pH的预处理，使待结晶液经过碱溶酸析、酸溶碱析，并且最后经碱溶酸析的方式，使待结晶液在等电点结晶，通过上述预处理过程可使Δ-2-7-ADCA异构体在待结晶液中的溶解度达到最大，改变结晶过程中Δ-2-7-ADCA异构体在母液和晶体中的分配比，从而使得产品7-ADCA的纯度>99.91％，其中所含有的相关物质Δ-2-7-ADCA异构体的含量<0.06％，并且不会产生其他未知杂质，以此制备工艺制备的苯7-ADCA作为其下游的头孢菌素类抗生素的原料，可使头孢菌素类抗生素的杂质水性大大降低，有助于提高产品的市场竞争力，减少药物对使用者的毒副作用。
优选的，步骤一中，所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述水的质量比为1:13-21。
更优选的，步骤一中，所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述水的质量比为1:17-19。
优选的7-ADCA与水的质量比，有利于使体系中的过饱和度控制在一个有利于晶体良好生长的范围内，且7-ADCA晶体中也不容易产生杂质包藏，有利于产品纯度的提高。
优选的，步骤一中的温度控制为20-25℃。
步骤一中将7-ADCA的溶解温度控制在20-25℃，可以避免温度过高导致7-ADCA中杂质增多问题的出现。
优选的，步骤一中，所述氨水采用滴加的方式加入，滴加速率为0.45-0.5mL/min
优选的，步骤一中，所述氨水的质量浓度为3-5％。
优选浓度的氨水可使7-ADCA粗品在水中的分散性达到最佳，使7-ADCA充分溶解。
优选的，步骤三中，所述氨水的质量浓度为13-15％。
优选浓度的氨水可使步骤二中得到的酸溶解液快速越过等电点，以溶解7-ADCA粗品中含有的杂质。
优选的，步骤三中，所述醇为无水甲醇或无水乙醇。
更优选的，所述醇与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品的体积质量比为7-9mL/g。
优选的醇的加入可进一步增加Δ-2-7-ADCA异构体在待结晶液中的溶解度，改变结晶过程中Δ-2-7-ADCA异构体在母液和晶体中的分配比，进一步提高7-ADCA产品的纯度。
优选的，步骤四中，搅拌速率为100-400r/min。
搅拌速度过小，容易出现局部过饱和现象，导致局部爆发成核，有死区会有晶体沉积，不利于晶体均匀成长；搅拌速度过快，会将晶体打碎，导致细晶出现，出现聚结，使晶体中杂质包裹增加。
更优选的，步骤四中，温度为60-65℃，和/或搅拌速率为200-250r/min；和/或养晶时间为20-25min。
优选的结晶温度、搅拌速率和养晶时间给予晶体充分的老化时间，使7-ADCA晶体均匀成长，晶体粒径大而均匀，不产生聚结，减少杂质包裹，且有利于后续过滤，减少过滤时间，提高生产效率。
优选的，步骤四中，所述硫酸采用滴加的方式加入待结晶液中，滴加速率为0.5-4mL/min。
更优选的，所述硫酸的滴加速率为0.75-1mL/min。
优选的，步骤二和步骤四中，所述硫酸的质量浓度为18-20％。
硫酸浓度过高或滴加速率过快，会导致体系pH下降过快，局部过饱和度过高，从而导致结晶过程推动力较大，晶体成核以及晶体生长过快，造成杂质包藏现象，降低产品纯度；同时，还会造成成核量增大，导致晶体容易聚结在一起，而且，由于成核速率大于晶体生长速率，因此，所得晶体的粒度较小，且粒径分布不均匀。优选的硫酸浓度和滴加速率，可避免局部过饱和度过高导致的初级成核现象，使得晶体生长良好，且粒径分布相对集中。
本发明通过7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制处理，并进行等电点结晶，所得到的产品纯度>99.91％，所含相关物质Δ-2-7-ADCA的含量<0.06％，对其杂质Δ-2-7-ADCA进行了有效降低，改善了7-ADCA产品的质量，且其收率高达到87％以上。除此之外，本发明提供的精制方法，无需经过结晶重结晶过程，也不需要进行溶剂提取，简化了操作，同时降低了产品的损失，最终产品中杂质含量低，产率高，产品晶型好，适合工业大规模生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备的7-ADCA的显微镜照片；
图2为实施例1制备的7-ADCA的粒径分布图；
图3为实施例1精制结晶过程中Δ-2-7-ADCA在母液和晶体中的分配比。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和85mL水加入结晶器中，温度控制为20℃，以0.48mL/min的滴加速率加入质量分数为5％的稀氨水溶液，调节pH＝8，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液中加入质量分数为20％的硫酸溶液，调节pH为0.8，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入质量分数为13％的氨水，调节pH为7.8，加入35mL无水甲醇，得待结晶液；
步骤四、于温度60℃，搅拌速率为230r/min的条件下，以0.75mL/min的滴加速率向所述待结晶液中加入质量分数为20％的硫酸，调节pH为3.8，养晶20min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
本实施例制备得到的7-ADCA产品的显微镜照片如图1所示，从图中可以看出，本发明制备得到的7-ADCA的晶习为片状，晶习完整，且无聚结。
本实施例所得产品的粒径由Mastersizer 3000马尔文粒度仪测定，粒径分布图如图2所示，粒度分布呈单峰分布，主粒径为163μm。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为99.93％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.03％，收率为91％。
实施例2
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和95mL水加入结晶器中，温度控制为25℃，以0.45mL/min的滴加速率加入质量分数为4％的稀氨水溶液，调节pH＝7.8，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液中加入质量分数为18％的硫酸溶液，调节pH为0.7，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入质量分数为15％的氨水，调节pH为7.9，加入40mL无水甲醇，得待结晶液；
步骤四、于温度65℃，搅拌速率为200r/min的条件下，以0.85mL/min的滴加速率向所述待结晶液中加入质量分数为18％的硫酸，调节pH为3.9，养晶25min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为99.94％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.03％，收率为89％。
实施例3
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和90mL水加入结晶器中，温度控制为23℃，以0.5mL/min的滴加速率加入质量分数为3％的稀氨水溶液，调节pH＝7.9，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液中加入质量分数为19％的硫酸溶液，调节pH为0.9，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入质量分数为14％的氨水，调节pH为8.0，加入45mL无水乙醇，得待结晶液；
步骤四、于温度62℃，搅拌速率为250r/min的条件下，以1.0mL/min的滴加速率向所述待结晶液中加入质量分数为20％的硫酸，养晶23min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为99.95％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.02％，收率为90％。
实施例4
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和65mL水加入结晶器中，温度控制为20℃，以0.5mL/min的滴加速率加入质量分数为3％的稀氨水溶液，调节pH＝7.9，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液中加入质量分数为19％的硫酸溶液，调节pH为0.9，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入质量分数为14％的氨水，调节pH为8.0，加入45mL无水乙醇，得待结晶液；
步骤四、于温度20℃，搅拌速率为100r/min的条件下，以0.5mL/min的滴加速率向所述待结晶液中加入质量分数为20％的硫酸，养晶60min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为99.91％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.06％，收率为88％。
实施例5
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和105mL水加入结晶器中，温度控制为20℃，以0.5mL/min的滴加速率加入质量分数为3％的稀氨水溶液，调节pH＝7.9，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液中加入质量分数为19％的硫酸溶液，调节pH为0.9，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入质量分数为14％的氨水，调节pH为8.0，加入45mL无水乙醇，得待结晶液；
步骤四、于温度70℃，搅拌速率为400r/min的条件下，以4mL/min的滴加速率向所述待结晶液中加入质量分数为20％的硫酸，养晶6min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为99.91％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.05％，收率为87％。
对比例1
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和85mL水加入结晶器中，温度控制为20℃，以0.48mL/min的滴加速率加入质量分数为5％的稀氨水溶液，调节pH＝8，得到碱溶解液；
步骤二、于温度60℃，搅拌速率为230r/min的条件下，以0.75mL/min的滴加速率向所述待结晶液中加入质量分数为20％的硫酸，调节pH为3.8，养晶20min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为98.9％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.35％，收率为72.9％。
对比例2
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和85mL水加入结晶器中，温度控制为20℃，以0.48mL/min的滴加速率加入质量分数为5％的稀氨水溶液，调节pH＝8，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液中加入质量分数为20％的硫酸溶液，调节pH为0.8，得到酸溶解液；
步骤三、于温度60℃，搅拌速率为230r/min的条件下，以0.75mL/min的滴加速率向所述酸溶解液中加入质量分数为5％的稀氨水溶液，调节pH为3.8，养晶20min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为99.4％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.49％，收率为74.6％。
对比例3
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、称取5g经充分干燥的7-ADCA粗品和85mL水加入结晶器中，温度控制为20℃，以0.48mL/min的滴加速率加入质量分数为5％的稀氨水溶液，调节pH＝8，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液中加入质量分数为20％的硫酸溶液，调节pH为0.8，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入质量分数为13％的氨水，调节pH为7.8，加入35mL无水甲醇，得待结晶液1；
步骤四、向所述待结晶液1中加入质量分数为20％的硫酸溶液，调节pH为0.8，得到待结晶液2；
步骤五、于温度60℃，搅拌速率为230r/min的条件下，以0.75mL/min的滴加速率向所述待结晶液中加入质量分数为5％的稀氨水溶液，调节pH为3.8，养晶20min，过滤，用水和丙酮洗涤滤饼，于恒温干燥箱中干燥2h，得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示7-ADCA纯度为99.5％，Δ-2-7-ADCA的含量为0.41％，收率为73.9％。
对比例4
一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法：
步骤一、取7-ADCA原料5g加水85mL，用质量分数为5％的稀氨水溶液调pH＝8(冰浴冷却)，活性炭脱色，滤液冷却情况下用6N的HCl调pH为3.5-3.7，结晶析出，滤干；
步骤二、结晶加水，在冰浴冷却情况下，用6N的HCl调pH到1以下，用乙酸丁酯提取二次，水层用活性炭脱色，滤液用质量分数为5％的稀氨水溶液调pH为3.5-3.7，结晶析出，过滤，以水、乙醚洗结晶，抽干，置硅胶干燥器中真空干燥。
产品纯度由高效液相色谱仪测定，测定结果显示：7-ADCA纯度为99.60％，相关物质Δ-2-7-ADCA含量为0.33％，收率86.9％。
由上述实施例和对比例可以看出，对待结晶液进行不同预处理，会导致最终制备的7-ADCA产品的纯度降低，其含有的Δ-2-7-ADCA杂质含量增加，但是对于其机理发明人还未进行深入研究，并未有明确的结论。但是通过对等电点结晶过程中Δ-2-7-ADCA在母液和晶体中分配比进行定时测量，如图3所示，从图中可以看出，不同预处理过程会导致等电点结晶过程中Δ-2-7-ADCA在母液和晶体中分配比有较大的差距，本发明提供的精制方法可使Δ-2-7-ADCA在结晶过程更多的留在母液中，从而显著降低了7-ADCA产品中Δ-2-7-ADCA的含量。
其中，图中纵坐标异构体分配比＝产品中的Δ-2-7-ADCA异构体含量÷滤液中的Δ-2-7-ADCA异构体含量；产品中Δ-2-7-ADCA异构体和滤液Δ-2-7-ADCA异构体含量均是通过高效液相色谱法测定的，也就是异构体所占的色谱图中峰面积百分比。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品加入水中，分散均匀，加入氨水调节pH为7.8-8.0，得到碱溶解液；
步骤二、向所述碱溶解液加入硫酸，调节pH至0.7-0.9，得到酸溶解液；
步骤三、向所述酸溶解液中加入氨水，调节pH为7.8-8.0，加入醇，得到待结晶液；
步骤四、于温度为20-70℃，搅拌的条件下，向所述待结晶液中加入硫酸，调节pH为3.8-4.0，养晶6-60min，得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
2.如权利要求1所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，步骤一中，所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述水的质量比为1:13-21；和/或
步骤一中的温度控制为20-25℃；和/或
步骤一中，所述氨水采用滴加的方式加入，滴加速率为0.45-0.5mL/min。
3.如权利要求1所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，步骤一中，所述氨水的质量浓度为3-5％；和/或
步骤三中，所述氨水的质量浓度为13-15％。
4.如权利要求1所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，步骤三中，所述醇为无水甲醇或无水乙醇。
5.如权利要求4所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，所述醇与所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品的体积质量比为7-9mL/g。
6.如权利要求1所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，步骤四中，搅拌速率为100-400r/min。
7.如权利要求1或6所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，步骤一中，所述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述水的质量比为1:17-19；和/或
步骤四中，温度为60-65℃，和/或搅拌速率为200-250r/min；和/或养晶时间为20-25min。
8.如权利要求1所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，步骤四中，所述硫酸采用滴加的方式加入待结晶液中，滴加速率为0.5-4mL/min。
9.如权利要求8所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，所述硫酸的滴加速率为0.75-1mL/min。
10.如权利要求8或9所述的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的精制方法，其特征在于，步骤二和步骤四中，所述硫酸的质量浓度为18-20％。
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