CN113845529B - 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法 - Google Patents

一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢氨苄共晶化合物，所述共晶化合物由一个头孢氨苄分子、一个2,6‑二羟基苯甲酸分子和一个水分子通过分子间作用力形成基本结构单元，再以基本结构单元重复排列形成。本发明将头孢氨苄和2,6‑二羟基苯甲酸制备得到头孢氨苄盐，该头孢氨苄盐为单晶体结构，该单晶结构呈均一稳定的固态形式，不仅能够保持头孢氨苄原有药物活性不改变，而且还有效改善了头孢氨苄在水中的溶解性，有助于其在体内的吸收，从而提高其药效的发挥。

Description

一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢氨苄共晶化合物，还公开了上述头孢氨苄共晶化合物的制备方法。
背景技术
头孢氨苄(Cephalexin)，C16H17N3O4S，其化学结构式为：
头孢氨苄，是一种半合成的第一代口服头孢霉素类抗生素药物，又叫“先锋四号”，属β-内酰胺类。它能抑制细菌细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，杀死细菌。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌有效，如葡萄球菌、巴斯德菌和大肠杆菌。头孢氨苄属于广谱型抗菌素药物，适用于敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等，具有抗菌谱广、作用强、过敏反应少的特点。近年来，其保持着较高的用药增长率，是一种具有研究意义、实用性的药物。但由于头孢氨苄水溶性较差，当其进入人体后溶出速率慢导致其体内生物利用度低，影响了其药效发挥和临床应用。
发明内容
发明目的：本发明的一个目的是提供一种能够有效改善头孢氨苄溶解度和药效的头孢氨苄共晶化合物，本发明的另一个目的是提供上述头孢氨苄共晶化合物的制备方法。
技术方案：本发明所述的头孢氨苄共晶化合物，所述共晶化合物由一个头孢氨苄分子、一个2,6-二羟基苯甲酸分子和一个水分子通过分子间作用力形成基本结构单元，再以基本结构单元重复排列形成。头孢氨苄共晶化合物的化学式为：[C16H18N3O4S][C7H5O4]·H2O。
其中，所述基本结构单元的结构式为：
其中，上述头孢氨苄共晶化合物的制备方法，具体为：将2,6-二羟基苯甲酸溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，待溶解完毕后，加入头孢氨苄，持续搅拌，过滤，收集滤液；在晶体生长过程中，向滤液中加入晶体生长抑制剂，滤液在干燥环境中挥发得到条状晶体。
其中，所述头孢氨苄与2,6-二羟基苯甲酸的加入摩尔比为1:1～1:3。
其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈中的一种。
其中，所述混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比为1:5～1:10。
其中，所述晶体生长抑制剂为三乙胺。
有益效果：本发明将头孢氨苄和2,6-二羟基苯甲酸制备得到头孢氨苄盐，该头孢氨苄盐为条状单晶体结构，该单晶结构呈均一稳定的固态形式，不仅能够保持头孢氨苄原有药物活性不改变，而且还有效改善了头孢氨苄在水中的溶解性，有助于其在体内的吸收，从而提高其药效的发挥。
附图说明
图1为头孢氨苄共晶化合物的不对称单元图；
图2为头孢氨苄共晶化合物的二维层状结构；
图3为头孢氨苄共晶化合物与头孢氨苄的PXRD对比图；
图4为头孢氨苄共晶化合物测试所得的PXRD谱图与根据单晶结构模拟所得谱图的对比图；
图5为头孢氨苄共晶化合物的红外谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1
本发明头孢氨苄共晶化合物的制备方法，具体为：取0.5mmol 2,6-二羟基苯甲酸溶于甲醇与水的混合溶液中，混合溶液中，甲醇的体积为2mL，水的体积为20mL，将盛有混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上，搅拌至溶液澄清；再往其中加入0.5mmol头孢氨苄，继续搅拌30min至全部固体溶解，对溶液进行过滤，所得滤液转入干净的烧杯中，于干燥的环境下缓慢挥发，10天后得到黄色针状晶体，晶体质量较差。
实施例2
本发明头孢氨苄共晶化合物的制备方法，具体为：取0.8mmol 2,6-二羟基苯甲酸溶于乙醇与水的混合溶液中，混合溶液中，乙醇的体积为4mL，水的体积为20mL，将盛有混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上，搅拌至溶液澄清；再往其中加入0.4mmol头孢氨苄，继续搅拌30min至全部固体溶解，对溶液进行过滤，所得滤液转入干净的烧杯中，将烧杯置于干燥的环境下，并向其中加入晶体生长抑制剂乙醇胺，溶剂缓慢挥发，15～30天后得到黄色针状晶体，晶体质量较差。
实施例3
本发明头孢氨苄共晶化合物的制备方法，具体为：取15mmol 2,6-二羟基苯甲酸溶于乙腈与水的混合溶液中，混合溶液中，乙腈的体积为4mL，水的体积为20mL，将盛有混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上，搅拌至溶液澄清；再往其中加入5mmol头孢氨苄，继续搅拌30min至全部固体溶解，对溶液进行过滤，所得滤液转入干净的烧杯中，将烧杯置于干燥的环境下，并向其中加入晶体生长抑制剂三乙胺，溶剂缓慢挥发，20～30天后生成黄色透明条状晶体(条状晶体的外径为不小于1mm)，晶体质量好，产率为80％。实施例3的方法结晶性能良好。
头孢氨苄和2,6-二羟基苯甲酸在实施例2的混合溶剂中溶解量较低，且其中的生长抑制剂未能有效减缓晶体结晶的速率，只能得到针状晶体。实施例3通过改变有机溶剂种类，使原料在混合溶液中溶解更加充分，溶质含量大幅增加，有利于得到体积更大的单晶体，头孢氨苄在混合溶剂中的溶解度增大，是由于在乙腈环境中受到其溶剂化物的影响；与此同时，实施例3中的生长抑制剂三乙胺通过阻断2,6-二羟基苯甲酸与头孢氨苄之间沿b轴的分子间作用力，减缓晶体生长的速率，从而得到了直径更大且透亮的黄色条状晶体。
将实施例3制得的头孢氨苄共晶化合物进行晶体结构测定：
将实施例3所得单晶体的结构数据通过Rigaku XtalAB mini II衍射仪收集得到，以Mo-Kα射线为入射光源，测试温度为293K。使用CrysAlisPro1.171.39.46e(Rigaku OD,2018)对所收集的单晶结构数据进行处理，并用SHELXTL-2014软件包通过直接法解析单晶结构。然后，使用全矩阵最小二乘法对非氢原子进行各向异性精修，与碳原子相连的氢原子通过理论添加，与氮原子和氧原子相连的氢原子通过寻找Q峰的位置确定，得到的晶体学数据见表1。本发明晶体最小不对称单元如图1所示，包含一个头孢氨苄阳离子、一个2,6-二羟基苯甲酸阴离子和一个水分子。本发明得到的单晶体为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：/>α＝90°，β＝95.858(12)°，γ＝90°，/>Z＝2。本发明头孢氨苄共晶化合物结构中，2,6-二羟基苯甲酸与头孢氨苄之间发生质子转移，两者之间形成较强的N-H…O氢键，并通过水分子桥连2,6-二羟基苯甲酸和头孢氨苄形成不对称结构单元。质子化的头孢氨苄阳离子、2,6-二羟基苯甲酸阴离子和一个水分子组成单晶体结构的最小不对称单元。
表1为实施例3制得的头孢氨苄共晶化合物的晶体数据
。
将实施例3制得的头孢氨苄共晶化合物和头孢氨苄原料药的PXRD数据收集于Rigaku Ultima IV衍射仪，以Cu-Kα射线(40kV,40mA)为入射光源，测试温度为293K，2θ角度范围在5°～50°，扫速为5°/min，得到的谱图如图3所示，所得单晶体在5.96±0.1°、7.89±0.1°、9.40±0.1°、11.90±0.1°、13.61±0.1°、15.44±0.1°、17.08±0.1°、20.42±0.1°、22.49±0.1°、23.76±0.1°、24.60±0.1°、25.96±0.1°、26.37±0.1°、26.74±0.1°、26.90±0.1°、27.40±0.1°、30.26±0.1°、32.47±0.1°、37.73±0.1°、42.47±0.1°处有衍射峰，这些特征峰与头孢氨苄的PXRD谱图的特征峰不同，所以本发明制备的单晶体为新的晶相。
根据头孢氨苄共晶化合物的单晶结构，通过Mercury 2020.3.0软件模拟得到其PXRD谱图，实验测试所得的PXRD谱图与单晶结构模拟所得谱图匹配良好，验证了单晶体的纯度，其谱图见图4。
所得单晶体的红外光谱图收集于Nicolet 5700 FT-IR光谱仪，样品以KBr做基底，扫描范围为500-4000cm-1。红外谱图见附图5，红外光谱的主要特征峰为：606、699、769、830、885、1021、1221、1352、1385、1494、1532、1630、1686、1763、1992、3643cm-1。
对实施例3制得的头孢氨苄共晶化合物的溶解度测试：
在室温条件下，用分析天平称取50mg头孢氨苄原料药的粉末，加入含有50mL水的量筒中，搅拌混合30min，并静置24小时，待样品完全溶解后，逐渐增加样品的重量，并逐渐增加样品搅拌和静置的时间，用肉眼检查是否存在样品不溶；当样品加入量达到290mg时，溶液达到饱和，样品不再溶解，头孢氨苄的溶解度为5.8mg/mL；同样条件下，称取适量所得单晶体，并研磨成粉末，根据同样的方法测得头孢氨苄共晶化合物的溶解度为18.56mg/mL。头孢氨苄共晶化合物的溶解度为头孢氨苄的3.2倍。这表明，头孢氨苄共晶化合物有效改善了头孢氨苄在水中的溶解性，有助于其在体内的吸收。

Claims (1)

1.一种头孢氨苄共晶化合物的制备方法，其特征在于，具体为：取15mmol 2,6-二羟基苯甲酸溶于乙腈与水的混合溶液中，混合溶液中，乙腈的体积为4mL，水的体积为20mL，将盛有混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上，搅拌至溶液澄清；再往其中加入5mmol头孢氨苄，继续搅拌30min至全部固体溶解，对溶液进行过滤，所得滤液转入干净的烧杯中，将烧杯置于干燥的环境下，并向其中加入晶体生长抑制剂三乙胺，溶剂缓慢挥发，20~30天后生成黄色透明条状晶体，条状晶体的外径为不小于1mm；
所述头孢氨苄共晶化合物由一个头孢氨苄分子、一个2,6-二羟基苯甲酸分子和一个水分子通过分子间作用力形成基本结构单元，再以基本结构单元重复排列形成；所述基本结构单元的结构式为：
；
所述头孢氨苄分子和一个2,6-二羟基苯甲酸分子之间发生质子转移，两者再通过水分子桥连形成不对称结构单元；
所述条状晶体为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：a=11.3188(13) Å，b=7.2613(9)Å，c=14.983(2) Å，a=90°，β=95.858(12)°，γ= 90°，V=1225.0(3) Å3，Z=2。
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