CN117466886A - 一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法与应用。具体而言，本发明涉及普拉沙星水合物新晶型，该晶型的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。该普拉沙星水合物新晶型产品具有良好的物理化学稳定性，引湿性小，流动性较好，易于后续制剂的加工及贮存。所得普拉沙星水合物新晶型可用于多种药物制剂的制备，如片剂、胶囊剂、混悬剂、可溶性粉、缓释颗粒、针剂等剂型，临床使用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于兽药及化学工程结晶技术领域，具体涉及一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法与应用。
背景技术
普拉沙星(Pradofloxacin)，CAS号为：195532-12-8，化学名为8-氰基-1-环丙基-7-(1S,6S-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，其结构如下所示。市售品为棕黄色粉末，易溶于水，在大多数有机溶剂中溶解度均较小，目前国内仍处于新药研发阶段，其结构如式Ⅰ所示：
普拉沙星是由德国拜耳公司开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，2011年德国拜耳动保公司以商品名为在英国上市犬猫用普拉沙星片和混悬液。2012年礼蓝公司以商品名/>在美国上市猫用普拉沙星混悬液。氟喹诺酮类药物的主要作用方式涉及与主要DNA功能(如复制、转录和重组)所必需的酶的相互作用。普拉沙星的主要靶标是细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，普拉沙星与目标细菌中的DNA回旋酶或DNA拓扑异构酶IV之间的可逆关联导致这些酶的抑制和细菌细胞的快速死亡，细菌杀灭的速度和程度与药物浓度成正比。普拉沙星对包括厌氧菌在内的多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有体外活性，具有广谱的抗菌作用。
药物活性组分(API)应该在即使不利的贮存条件如高温、高湿下，也能稳定存在，而一旦发生晶体结构的改变，则常常会改变药物的重要性质，如溶解性等。因此，有必要对普拉沙星进行多晶型研究，筛选优势晶型。
拜耳公司已公开普拉沙星的A、B、C、D四种非溶剂化晶型专利，而市售的普拉沙星多为A、B晶型的混晶，存在着产品吸湿性强、稳定性差、生产工艺复杂等问题。因此，开发吸湿性低、更利于制剂生产的普拉沙星原料药成为一大挑战。
专利CN 100591681C公开了普拉沙星的三水合物晶型，该三水合物晶型制备过程需要使用晶种诱导结晶，且操作温度较高75～100℃。
专利CN 115710267 A公开了一种普拉沙星水合物(非化学计量比水合物)及其结晶制备方法。该方法制备的水合物在30℃±5℃，RH40±5％条件下储存30天期间，纯度降低可达0.4％。此外，该水合物晶体样品放置在RH90％的相对湿度下，吸湿量仍较大，可达6.22～7.03％，晶型产品收率偏低80～84％。
因此，开发满足行业需求的新型稳定的普拉沙星水合物晶型十分必要。
发明内容
基于以上问题，本发明旨在提供一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法与应用。
本发明具体技术方案如下：
本发明的第一方面，提供了一种普拉沙星水合物新晶型，使用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图中，所述普拉沙星水合物新晶型在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。
优选地，使用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图中，所述普拉沙星水合物新晶型在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。
更优选地，使用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图中，所述普拉沙星水合物新晶型在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述普拉沙星水合物新晶型具有的X-射线粉末衍射图如图1所示。
在DSC谱图中，所述普拉沙星水合物新晶型分别在50℃～130℃和210℃～260℃两个温度范围内有吸热峰。
优选地，所述普拉沙星水合物新晶型分别在在89℃～120℃和249℃～256℃范围内出现吸热峰，峰值温度分别为92.2℃和252.9℃，表明所获得的普拉沙星水合物晶体具有良好的稳定性，且确定其为水合物。
进一步优选地，所述普拉沙星水合物新晶型的DSC图谱如图2所示。
在TGA谱图中，所述普拉沙星水合物新晶型在25℃～150℃范围内重量损失为9.5wt％～12.5wt％；卡尔费休水分仪测得所述普拉沙星水合物新晶型的含水量为9.5wt％～12.5wt％。
优选地，所述普拉沙星水合物新晶型在25℃～150℃范围内出现重量损失为10.2wt％；卡尔费休水分仪测得所述普拉沙星水合物新晶型含水量为10.5wt％。
优选地，所述普拉沙星水合物新晶型的TGA图谱如图3所示。
在傅里叶变换红外光谱(FT-IR)中，所述普拉沙星水合物新晶型具有如图4所示的吸收带。以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
本发明的第二方面，提供了一种普拉沙星水合物新晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将普拉沙星原料于60～65℃下搅拌溶解在溶剂中；
(2)加入反溶剂，开始超声辅助结晶，同时梯度降温；
(3)温度降至40～45℃时停止超声，恒温1～3h；
(4)继续梯度降温至终点温度0～5℃，保温养晶1h；
(5)过滤，湿滤饼在水存在的情况下，35℃～45℃下干燥8～12小时。
步骤(1)中所述溶剂为水、甲醇、乙醇中一种或几种，普拉沙星原料与溶剂的质量体积比为0.2g/ml～0.6g/ml。
步骤(2)中所述反溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈中一种或几种；普拉沙星原料与反溶剂的质量体积比为0.1g/ml～0.6g/ml。
步骤(2)中所述超声时间约为1～2h，超声功率为1.5～2kW。
步骤(2)中所述梯度降温为：以10～15℃/h的速度降温至40～45℃；步骤(4)中所述梯度降温程序为：以15～20℃/h的速度降温至0～5℃。
步骤(5)中所述干燥方法为采用水分吸收平衡法在烘箱中常压或真空干燥，干燥过程中湿度控制在RH 65～95％，以达到水分吸收平衡，并能稳定地生产出含水量在9.5wt％～12.5wt％的产物。
本发明第三方面，提供了一种含有所述普拉沙星水合物新晶型的药物组合物。
所述药物组合物是含有所述普拉沙星水合物新晶型与其他普拉沙星晶型的混合物；或，所述药物组合物还含有一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明第四方面，提供了一种普拉沙星水合物新晶型或药物组合物在制备药物制剂中的应用。
所述药物制剂可制备包括但不限于片剂、胶囊剂、可溶性粉、注射液、口服液、缓释颗粒、其他颗粒剂、针剂、固体分散体、微丸、混悬剂等剂型。
本发明的有益效果为：
1.本发明开发了超声-冷却耦合制备普拉沙星水合物新晶型的方法，过程收率可达90％以上，产品纯度可达到99％以上，且具有良好的结晶度，XRD谱峰尖锐。
2.采用水分吸收平衡法，控制干燥过程湿度，可稳定地生产出含水量在9.5wt％～12.5wt％的产物，并且晶型符合要求。
3.产品具有良好的物理化学稳定性，引湿性小，流动性较好，晶型稳定，易于后续制剂的加工及贮存。
4.所得普拉沙星水合物新晶型及其药物组合物可用于多种药物制剂的制备，如片剂、混悬剂、可溶性粉、缓释颗粒、针剂等剂型，临床使用前景广阔。
附图说明
下面为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请的普拉沙星水合物新晶型的XRPD图谱；
图2为本申请的普拉沙星水合物新晶型的DSC图谱；
图3为本申请的普拉沙星水合物新晶型的TGA图谱；
图4为本申请的普拉沙星水合物新晶型的FT-IR图谱；
图5为按照专利CN1328558A方法制备的普拉沙星晶型A的XRPD图谱；
图6为按照专利CN1328556A方法制备的普拉沙星晶型B的XRPD图谱；
图7为按照专利CN115710267A方法制备的普拉沙星非化学计量比水合物晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
60℃下将1.01g普拉沙星原料溶于纯水2ml中搅拌至完全溶解，加入N,N-二甲基甲酰胺2ml，超声辅助结晶，超声功率1.5kw，同时进行冷却结晶，以10℃/h速率降温至40℃，停止超声并恒温2h；随后以20℃/h降温至0～5℃，恒温养晶1h；将产品过滤，采用水分吸收平衡法干燥，湿滤饼在水存在的情况下35℃真空干燥12小时，卡尔费休法测试含水量为10.1wt％，产品纯度99.8％，过程收率为92.1％。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处为特征峰。
DSC结果显示其脱水温度为Tonset＝89℃。TGA结果显示在25℃～150℃温度范围内，样品失重10.2wt％。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
实施例2
60℃下将1.02g普拉沙星原料溶于纯水5ml中搅拌至完全溶解，加入N,N-二甲基甲酰胺10ml，超声辅助结晶，超声功率1.8kw，同时进行冷却结晶，以15℃/h速率降温至40℃，停止超声并恒温2h；随后以20℃/h降温至0～5℃，恒温养晶1h；将产品过滤，采用水分吸收平衡法干燥，湿滤饼在水存在的情况下35℃真空干燥12小时，卡尔费休法测试含水量为10.0wt％，产品纯度99.7％，过程收率为91.6％。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处为特征峰。
DSC结果显示其脱水温度为Tonset＝70℃。TGA结果显示在25℃～150℃温度范围内，样品失重10.5wt％。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
实施例3
65℃下将1.02g普拉沙星原料溶于纯水5ml中搅拌至完全溶解，加入N-甲基吡咯烷酮5ml，超声辅助结晶，超声功率1.5kw，同时进行冷却结晶，以15℃/h速率降温至45℃，停止超声并恒温2h；随后以15℃/h降温至0～5℃，恒温养晶1h；将产品过滤，采用水分吸收平衡法干燥，湿滤饼在水存在的情况下40℃下真空干燥8小时。卡尔费休法测试含水量为11.8wt％，产品纯度99.8％，过程收率为94.2％。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处为特征峰。
DSC结果显示其脱水温度为Tonset＝85℃。TGA结果显示在25℃～150℃，样品失重12.1wt％。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
实施例4
60℃下将1.12g普拉沙星原料溶于纯水5ml中搅拌至完全溶解，加入丙酮5ml，超声辅助结晶，超声功率1.5kw，同时进行冷却结晶，以10℃/h速率降温至40℃，停止超声并恒温2h；随后以15℃/h降温至0～5℃，恒温养晶1h；将产品过滤，采用水分吸收平衡法干燥，湿滤饼在水存在的情况下35℃下真空干燥10小时。卡尔费休法测试含水量为12.5wt％，产品纯度99.6％，过程收率为91.5％。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处为特征峰。
DSC结果显示其脱水温度为Tonset＝74℃。TGA结果显示在25℃～150℃温度范围内，样品失重12.5wt％。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
实施例5
60℃下将1.02g普拉沙星原料溶于纯水3ml中搅拌至完全溶解，加入乙腈3ml，超声辅助结晶，超声功率1.5kw，同时进行冷却结晶，以10℃/h速率降温至40℃，停止超声并恒温2h；随后以20℃/h降温至0～5℃，恒温养晶1h；将产品过滤，采用水分吸收平衡法干燥，湿滤饼在水存在的情况下45℃真空干燥8小时。卡尔费休法测试含水量为10.2wt％，产品纯度99.8％，过程收率为92.2％。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处为特征峰。
DSC结果显示其脱水温度为Tonset＝79℃。TGA结果显示在25℃～150℃温度范围内，样品失重10.8wt％。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
实施例6
60℃下将1.02g普拉沙星原料溶于甲醇2ml中搅拌至完全溶解，加入N,N-二甲基甲酰胺5ml，加入超声辅助结晶，超声功率1.5kw，同时进行冷却结晶，以10℃/h速率降温至40℃，停止超声并恒温2h；随后以20℃/h降温至0～5℃，恒温养晶1h；将产品过滤，采用水分吸收平衡法干燥，湿滤饼在水存在的情况下35℃真空干燥12小时。卡尔费休法测试含水量为11.1wt％，产品纯度99.7％，过程收率为90.8％。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处为特征峰。
DSC结果显示其脱水温度为Tonset＝85℃。TGA结果显示在25℃～150℃温度范围内，样品失重11.3wt％。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
实施例7
60℃下将1.02g普拉沙星固体溶于乙醇3ml中搅拌至完全溶解，加入N,N-二甲基甲酰胺6ml，超声辅助结晶，超声功率1.8kw，同时进行冷却结晶，以15℃/h速率降温至40℃，停止超声并恒温2h；随后以20℃/h降温至0～5℃，恒温养晶1h；将产品过滤，采用水分吸收平衡法干燥，湿滤饼在水存在的情况下35℃真空干燥12小时。卡尔费休法测试含水量为10.6wt％，产品纯度99.7％，过程收率为91.3％。
产品的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.5±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、25.4±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、27.2±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处为特征峰。
DSC结果显示其脱水温度为Tonset＝65℃。TGA结果显示在25℃～150℃温度范围内，样品失重10.8wt％。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
实施例8晶型的稳定性和流动性考察
分别按照拜尔动保公司公开的专利CN1328558A、CN1328556A以及专利CN115710267A中的制备方法，在实验室制备晶型A、晶型B、普拉沙星非化学计量比水合物。
1.将上述晶体样品与本发明实施例1-7制备的普拉沙星水合物新晶型在30℃±5℃，RH40±5％条件下放置6个月。结果显示，本发明制备的普拉沙星水合物新晶型在性状、晶型及纯度方面较上述已公开的晶型A、B及非化学计量比水合物具有更好纯度及物理化学稳定性，适合长期储存及工业应用，考察结果如表1所示。
表130℃±5℃，RH40±5％条件下放置6个月期间物理化学稳定性考察
2.稳定的晶型有利于成药，可维持药物生物利用度及药效的稳定。考察晶型A、晶型B、普拉沙星非化学计量比水合物及本发明实施例1-7制备的普拉沙星水合物新晶型在高湿(RH 92.5％)条件下放置30天的稳定性。结果表明，本发明制备的普拉沙星水合物新晶型具有较佳的晶型稳定性、且具有更低的吸湿性，有利于制剂的生产和长期贮存，而其他晶型高湿放置均略有变化，不利于各种剂型的开发。考察结果如表2所示。
表2高湿(RH 92.5％)条件下放置30天期间的物理化学稳定性考察
3.休止角是一种常用的反映粉体流动性的指标，一般认为休止角α≤30°时流动性好，α≤40°时可满足生产过程中流动性的需要。特考察晶型A、晶型B、普拉沙星非化学计量比水合物及本发明实施例1-7制备的普拉沙星水合物新晶型的流动性。结果表明，本发明制备的普拉沙星水合物新晶型具有良好的流动性，便于制剂生产和控制，考察结果如表3所示。
表3普拉沙星不同晶型的流动性考察
| 样品 | 休止角(°) | 振实密度(g/ml) |
| 晶型A | 43 | 0.30 |
| 晶型B | 45 | 0.27 |
| 非化学计量比水合物 | 46 | 0.21 |
| 实施例1 | 38 | 0.38 |
| 实施例2 | 38 | 0.37 |
| 实施例3 | 37 | 0.39 |
| 实施例4 | 38 | 0.37 |
| 实施例5 | 37 | 0.38 |
| 实施例6 | 38 | 0.38 |
| 实施例7 | 38 | 0.39 |
本发明提出的一种普拉沙星水合物新晶型及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的普拉沙星水合物新晶型及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种普拉沙星水合物新晶型，其特征在于，所述普拉沙星水合物新晶型的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的普拉沙星水合物新晶型，其特征在于，所述普拉沙星水合物新晶型的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°、22.2±0.2°、23.5±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2中所述的普拉沙星水合物新晶型，其特征在于，所述普拉沙星水合物新晶型的DSC谱图分别在50℃～130℃和210℃～260℃两个温度范围内有吸热峰；所述普拉沙星水合物新晶型的TGA谱图在25℃～150℃范围内重量损失9.5wt％～12.5wt％。
4.根据权利要求1或2中所述的普拉沙星水合物新晶型，其特征在于，所述普拉沙星水合物新晶型的傅里叶变换红外光谱FT-IR吸收带以波长的倒数表示(cm-1)为：3414、2939、2200、1729、1632、1580、1469、1389、1357、1283、1256、1194、1031、962、915、820、764、657。
5.根据权利要求1-4中任一所述的普拉沙星水合物新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将普拉沙星原料于60～65℃下搅拌溶解在溶剂中；
(2)加入反溶剂，超声辅助结晶，同时梯度降温；
(3)温度降至40～45℃时停止超声，恒温1～3h；
(4)继续梯度降温至终点温度0～5℃，保温养晶1h；
(5)过滤，湿滤饼在水存在的情况下，35℃～45℃干燥8～12小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或几种；步骤(2)中所述反溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述普拉沙星原料与溶剂的质量体积比为0.2g/ml～0.6g/ml；步骤(2)中所述普拉沙星原料与反溶剂的质量体积比为0.1g/ml～0.6g/ml。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述梯度降温为：以10～15℃/h的速度降温至40～45℃；步骤(4)中所述梯度降温为：以15～20℃/h的速度降温至终点温度0～5℃。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述干燥的方法为采用水分吸收平衡法在烘箱中常压或真空干燥，干燥过程中湿度控制在RH65～95％，以达到水分吸收平衡，并能稳定地生产出含水量为9.5wt％～12.5wt％的产物。
10.根据权利要求1-4中任一所述的普拉沙星水合物新晶型在制备药物组合物或药物制剂中的应用。
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