CN109134501A - 一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂 - Google Patents

一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂，每摩尔头孢拉定含1/5摩尔水。其X射线衍射图谱衍射角2θ在5.50±0.2°，7.21±0.2°，14.49±0.2°，15.69±0.2°，16.24±0.2°，16.66±0.2°，20.16±0.2°，22.04±0.2°处有特征峰。先分别合成7‑ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液和混合酸酐，然后将7‑ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液和混合酸酐反应，得到1/5水头孢拉定化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/5水头孢拉定化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

Description

一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂。
背景技术
头孢拉定(Cefradine)为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，并于20世纪70年代进入医药市场。化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(l,4-环己烯-1-基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：
头孢拉定在临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。
目前国内的头孢拉定同国外同类产品相比存在引湿性强、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢拉定。
天津大学王静康教授等人的“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”中涉及的药物晶体的超分子组装机理，为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为，会引起其理化性质差异，进而可能得到具有新特性的化合物。
本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢拉定的制备过程中，用于解决头孢拉定生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，热稳定性好的头孢拉定水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
发明内容
本发明公开了头孢拉定的一种新的溶剂化物，更具体的为1/5水头孢拉定化合物，即每摩尔头孢拉定化合物含1/5摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/5H2O，分子量：353.0，结构式如(I)所示：
本发明所述的1/5水头孢拉定化合物，制备包括以下步骤：
(1)向反应器1中加入二氯甲烷和7-ADCA，冷却。向其中滴加四甲基胍，搅拌至全部溶解，得7-ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液；
(2)将双氢苯甘氨酸邓钠盐、二氯甲烷、二甲基乙酰胺加至反应器2中，降温，加入2,6-二甲基吡啶，二次降温，加入特戊酰氯，反应，得混合酸酐；
(3)将7-ADCA的四甲基胍盐溶液迅速转移到混合酸酐中，反应；加入二乙胺，继续反应；将反应液冷却，加入去离子水和浓盐酸，静置，取水相，向其中加入活性炭和硅藻土，搅拌、脱色，过滤，合并滤液；向滤液中加入加入三乙胺，搅拌，调节pH值，加入晶种，继续加入三乙胺，调节pH值；冷却，静置析晶；过滤，过滤物用丙酮洗涤，真空干燥，得1/5水头孢拉定化合物。
上述所述的制备方法，其各步反应搅拌速度为200～600r/min；优选300～400r/min。
上述所述的制备方法，其步骤(1)中二氯甲烷和7-ADCA的质量比为(2～7)：1；优选5：1。
上述所述的制备方法，其步骤(1)中冷却温度为-25～-5℃；优选-15～-10℃。
上述所述的制备方法，其步骤(2)中双氢苯甘氨酸邓钠盐和2,6-二甲基吡啶的质量比为(20～40)：1；优选29：1。
上述所述的制备方法，其步骤(2)中首次降温至-5～10℃，优选0～5℃；二次降温至-40～-20℃，优选-30℃。
上述所述的制备方法，其步骤(3)中去离子水和浓盐酸的质量比为(6～15)：1；优选10：1。
上述所述的制备方法，其步骤(3)中加入三乙胺后，第一次调节pH值至1～5，优选pH值为3～3.5；第二次调节pH值至3～8，优选5～5.5。
上述所述的制备方法，其步骤(3)中加入晶种的质量为理论头孢拉定质量的0.1～1.0％；优选0.5％。
上述所述的制备方法，其步骤(3)中真空干燥条件为35℃真空干燥30分钟。
卡尔费休法是各种测定物质水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的1/5水头孢拉定化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在0.97～1.10％之间，理论水含量为1.02％，可确定本发明每个头孢拉定化合物含有1/5摩尔水。
本发明所述的1/5水头孢拉定化合物，其TG分析结果显示，失重百分率经计算可知失重约为1.04％。头孢拉定的理论百分含水量是1.02％，卡尔费休氏法测得头孢拉定水分含量为0.97～1.10％，而实验测得TG失重为1.04％，与理论水含量基本相符。偏差可能来源于干燥过程中的溶剂损失。因此可推断头孢拉定化合物失重是脱除水所致，且每摩尔头孢拉定化合物含1/5摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品开始分解温度为193.2℃。
本发明所述的1/5水头孢拉定化合物，粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.50±0.2°，7.21±0.2°，14.49±0.2°，15.69±0.2°，16.24±0.2°，16.66±0.2°，20.16±0.2°，22.04±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为12.15，100，9.09，6.79，69.97，5.43，9.72，9.67。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。
本发明所述的1/5水头孢拉定化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3477.1±2cm-1，3300.6±2cm-1，3027.3±2cm-1，1760.2±2cm-1，1686.6±2cm-1，1527.5±2cm-1，1395.7±2cm-1，1281.4±2cm-1，1246.6±2cm-1，1069.1±2cm-1，962.8±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的1/5水头孢拉定化合物，其DSC分析结果显示，在约82.0℃有吸热峰，在约196.6℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明的进一步的目的，提供了一种含1/5水头孢拉定化合物的药物组合物制剂。优选地，所述药物组合物制剂包含1/5水头孢拉定化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/5水头孢拉定化合物的热重分析(TG)图。
图2 1/5水头孢拉定化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图。
图3 1/5水头孢拉定化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图。
图4 1/5水头孢拉定化合物的差热分析(DSC)图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：1/5水头孢拉定化合物的制备
(1)向反应器1中加入二氯甲烷300.2g和7-ADCA 60.1g，冷却至-10℃；向其中滴加四甲基胍40.2g，搅拌至全部溶解，得7-ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液；
(2)将双氢苯甘氨酸邓钠盐87.3g、二氯甲烷441.2g、二甲基乙酰胺30.4g加至反应器2中，降温至5℃，加入2,6-二甲基吡啶3.1g，二次降温至-30℃，加入特戊酰氯41.4g，-10℃反应1h，得混合酸酐；
(3)将7-ADCA的四甲基胍盐溶液迅速转移到混合酸酐中，-30℃反应2h；加入二乙胺4.1g，继续反应0.5h；将反应液冷却至0℃，加入去离子水500.1g和浓盐酸50.2g，静置0.5h，取水相，向其中加入活性炭3.5g和硅藻土1.2g，搅拌、脱色30min，过滤，合并滤液；向滤液中加入加入三乙胺，搅拌，调节pH值至3.0，加入晶种，继续加入三乙胺，调节pH值至5.0；冷却至5℃，静置析晶2h；过滤，过滤物用丙酮100mL×2洗涤，35℃真空干燥30分钟，得1/5水头孢拉定化合物93.3g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.50°，7.21°，14.49°，15.69°，16.24°，16.66°，20.16°，22.04°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为12.15，100，9.09，6.79，69.97，5.43，9.72，9.67。
傅里叶变换红外光谱在波数为3477.1cm-1，3300.6cm-1，3027.3cm-1，1760.2cm-1，1686.6cm-1，1527.5cm-1，1395.7cm-1，1281.4cm-1，1246.6cm-1，1069.1cm-1，962.8cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.42％；卡尔费休法测定水分为1.01％，热重分析失重为1.04％，这样与含有的1/5个水的结果(理论值1.02％)基本一致；元素分析理论值为：C：54.44％，H：5.54％，N：11.90％，O：19.04％，S：9.08％；实测值为：C：54.42％，H：5.55％，N：11.92％，O：19.04％，S：9.07％。
实施例2：1/5水头孢拉定化合物的制备
(1)向反应器1中加入二氯甲烷400.1g和7-ADCA 60.1g，冷却至-15℃；向其中滴加四甲基胍45.1g，搅拌至全部溶解，得7-ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液；
(2)将双氢苯甘氨酸邓钠盐90.2g、二氯甲烷440.1g、二甲基乙酰胺30.3g加至反应器2中，降温至0℃，加入2,6-二甲基吡啶3.1g，二次降温至-25℃，加入特戊酰氯42.4g，-10℃反应1h，得混合酸酐；
(3)将7-ADCA的四甲基胍盐溶液迅速转移到混合酸酐中，-30℃反应2h；加入二乙胺4.5g，继续反应0.5h；将反应液冷却至0℃，加入去离子水500.3g和浓盐酸41.7g，静置0.5h，取水相，向其中加入活性炭3.5g和硅藻土1.3g，搅拌、脱色30min，过滤，合并滤液；向滤液中加入加入三乙胺，搅拌，调节pH值至3.2，加入晶种，继续加入三乙胺，调节pH值至5.5；冷却至5℃，静置析晶2h；过滤，过滤物用丙酮100mL×2洗涤，35℃真空干燥30分钟，得1/5水头孢拉定化合物94.1g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.51°，7.23°，14.50°，15.66°，16.26°，16.64°，20.15°，22.02°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为13.32，100，10.81，6.53，68.72，6.06，10.15，9.88。
傅里叶变换红外光谱在波数为3477.3cm-1，3300.8cm-1，3027.7cm-1，1760.3cm-1，1686.8cm-1，1527.2cm-1，1395.9cm-1，1281.5cm-1，1246.4cm-1，1069.3cm-1，962.7cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.39％；卡尔费休法测定水分为0.97％，热重分析失重为0.99％，这样与含有的1/5个水的结果(理论值1.02％)基本一致；元素分析理论值为：C：54.44％，H：5.54％，N：11.90％，O：19.04％，S：9.08％；实测值为：C：54.45％，H：5.54％，N：11.93％，O：19.02％，S：9.06％。
实施例3：1/5水头孢拉定化合物的制备
(1)向反应器1中加入二氯甲烷300.2g和7-ADCA 50.3g，冷却至-12℃；向其中滴加四甲基胍40.5g，搅拌至全部溶解，得7-ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液；
(2)将双氢苯甘氨酸邓钠盐89.4g、二氯甲烷441.5g、二甲基乙酰胺31.2g加至反应器2中，降温至5℃，加入2,6-二甲基吡啶3.5g，二次降温至-20℃，加入特戊酰氯41.5g，-10℃反应1h，得混合酸酐；
(3)将7-ADCA的四甲基胍盐溶液迅速转移到混合酸酐中，-30℃反应2h；加入二乙胺4.4g，继续反应0.5h；将反应液冷却至0℃，加入去离子水500.1g和浓盐酸50.5g，静置0.5h，取水相，向其中加入活性炭3.5g和硅藻土1.5g，搅拌、脱色30min，过滤，合并滤液；向滤液中加入加入三乙胺，搅拌，调节pH值至3.5，加入晶种，继续加入三乙胺，调节pH值至5.4；冷却至5℃，静置析晶2h；过滤，过滤物用丙酮100mL×2洗涤，35℃真空干燥30分钟，得1/5水头孢拉定化合物93.1g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.53°，7.20°，14.47°，15.66°，16.25°，16.63°，20.17°，22.08°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为12.07，100，9.26，8.03，67.74，6.22，9.14，9.62。
傅里叶变换红外光谱在波数为3477.0cm-1，3300.8cm-1，3027.6cm-1，1760.5cm-1，1686.3cm-1，1527.4cm-1，1395.6cm-1，1281.2cm-1，1246.3cm-1，1069.3cm-1，962.9cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.45％；卡尔费休法测定水分为1.10％，热重分析失重为1.08％，这样与含有的1/5个水的结果(理论值1.02％)基本一致；元素分析理论值为：C：54.44％，H：5.54％，N：11.90％，O：19.04％，S：9.08％；实测值为：C：54.43％，H：5.56％，N：11.88％，O：19.05％，S：9.08％。
实施例4 1/5水头孢拉定药物组合物制剂的制备(0.5g规格)
处方：
1/5水头孢拉定 500g
L-精氨酸 270g
制成 1000瓶
将处方量1/5水头孢拉定化合物和L-精氨酸置于混合机中混合20～50分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。
实施例5 1/5水头孢拉定药物组合物制剂的制备(1.0g规格)
处方：
1/5水头孢拉定 1000g
无水碳酸钠 120g
L-精氨酸 300g
制成 1000瓶
将处方量1/5水头孢拉定化合物和无水碳酸钠、L-精氨酸置于混合机中混合30～80分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。
对比例1：头孢拉定一水合物的制备
按照中国专利CN1813069 A中描述的制备方法，制备头孢拉定一水合物。
制备过程：
(1)向酶反应器中加入重量为40.01g的Pen-G酰基转移酶突变体Phe-24-Ala，然后向该反应器中依次加入温度为20℃的水110ml、亚硫酸氢钠0.31g、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸36.61g、浓度为25％的氨水溶液1ml和依地酸二钠0.04g。在20℃条件下，搅拌反应5min，测得pH值为6.90。
(2)取另一容器，向其中加入68ml的水(20℃)和二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐37.81g，搅拌溶解。将该溶液加至上述酶反应器中，20℃保温反应。用浓度为25％的氨水溶液将其pH调至6.90，搅拌反应350min，测得pH值为7.10。
(3)将上述反应溶液冷却至3℃，向其中加入由1.8g亚硫酸氢钠溶于4.7ml水中制成的溶液。然后，用浓度为25％的氨水溶液调节其pH值至8.6。继续搅拌反应10min。将酶反应器中的反应液滤出，用30ml×2的水(20℃)对滤饼进行洗涤。将上述滤液和洗涤液合并，并通过过滤器进行过滤。
(4)向结晶反应器中加入头孢拉定3.01g和水50ml，加热至52℃，保温反应。将合并的滤液和洗涤液在60min内匀速加入结晶反应器中，使用浓度为25％的硫酸溶液将结晶反应器中溶液的pH值调节至4.80。然后在30min内将温度缓慢降至25℃，过滤，依次用30ml水和25ml×2的80％丙酮对滤饼进行洗涤，干燥，得46.57g头孢拉定一水合物。
HPLC法检测纯度为98.27％；卡尔费休法测定水分为4.98％，热重分析失重为4.94％；元素分析理论值为：C：52.31％，H：5.76％，N：11.44％，O：21.77％，S：8.73％；实测值为：C：52.33％，H：5.77％，N：11.42％，O：21.76％，S：8.74％。
试验例1流动性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备的头孢拉定流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/5水头孢拉定化合物的流动性明显好于对比例1制备的头孢拉定化合物，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例2纯度检测
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备的头孢拉定进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/5水头孢拉定化合物纯度高于对比例1制备的头孢拉定化合物，有关物质低于对比例1制备的头孢拉定化合物，本发明产品质量较好。
试验例3引湿性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备的头孢拉定引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(RH)与相对湿度92.5％(RH)，温度为40℃，考察指标为头孢拉定中的含水量。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/5水头孢拉定化合物引湿性明显低于对比例1制备的头孢拉定化合物。说明本发明所述的1/5水头孢拉定化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例4稳定性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备头孢拉定进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、含量及有关物质。
考察结果见下表：
结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1～3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1的产品，充分说明了本发明制备的1/5头孢拉定化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1～3和对比例1的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水。
本发明的1/5水头孢拉定化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。
试验例5结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢拉定化合物中的1/5水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢拉定化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 1.04
实施例2 0.99
实施例3 1.08
对比例1 4.94
结果，实施例1～3制备的1/5水头孢拉定化合物失重与含有的1/5个水的结果(理论值1.02％)基本一致；对比例1制备的头孢拉定化合物失重与含有的1个水的结果(理论值4.90％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢拉定化合物所含水均为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/5水头孢拉定化合物和对比例1制备的头孢拉定化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 1.01 0.98
实施例2 0.97 0.95
实施例3 1.10 1.07
对比例1 4.98 4.88
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/5水头孢拉定化合物和对比例1制备的头孢拉定化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢拉定化合物所含水均为结晶水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的1/5水头孢拉定化合物和对比例1制备的头孢拉定化合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 10小时(％)
实施例1 1.01 0.99
实施例2 0.97 0.94
实施例3 1.10 1.08
对比例1 4.98 4.90
结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的1/5水头孢拉定化合物和对比例1制备的头孢拉定化合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1制备的头孢拉定化合物所含水均为结晶水。

Claims (4)

1.一种1/5水头孢拉定化合物，其特征在于，每摩尔头孢拉定含1/5摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/5H2O，分子量：353.0，结构式如下：
2.一种药物组合物制剂，其特征在于包含权利要求1所述的1/5水头孢拉定化合物。
3.一种药物组合物制剂，其特征在于包含权利要求1所述的1/5水头孢拉定化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物制剂，其特征在于所述药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。
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