CN106478665A - 一种头孢拉定结晶的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化工结晶技术领域，具体涉及一种头孢拉定结晶的制备工艺。具体工艺为，取一定量头孢拉定晶体加适量水混匀作为晶种底液加入结晶器。另取头孢拉定粗品和去离子水按一定比例混合，并用浓盐酸调节pH使头孢拉定完全溶解，将此溶液和浓氨水分别同时缓慢滴入结晶器中的晶种底液中，滴加过程中控制结晶器内pH值处于一定范围，养晶，调pH到等电点，再养晶，过滤，洗涤，干燥得到头孢拉定结晶产品。本发明头孢拉定结晶工艺采用双股进料，简单易行，便于控制。有效解决了头孢拉定已有结晶工艺收率低，产品晶习差、主粒度小、易结块等问题，可以制得粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体，也可以通过控制不同条件得到均匀致密的头孢拉定球形聚结体。

Description

一种头孢拉定结晶的制备工艺
技术领域
本发明属于化工结晶技术领域，具体涉及一种头孢拉定结晶的制备工艺。
背景技术
头孢拉定(cephradine):别名头孢菌素Ⅵ，化学名(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C16H19N3O4S，分子量：349.4，CAS No.：38821-53-3。是第一代半合成头孢菌素的重要代表，为白色或类白色结晶性粉末，微臭，略溶于水，几乎不溶于乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。
其化学结构式为：
分子结构中含有羧基、羰基、硫基的结构，其中2位羧基成酸性，三位甲基影响药物动力学性质，7位后的支链决定抗菌谱和抗菌活性。头孢拉定吸收好，血药浓度较高，拥有耐β内酰胺酶的特点，有迅速而可靠的杀菌作用。临床应用是泌尿道、呼吸道、皮肤和软组织等的感染，如耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾，支气管炎、肺炎、膀胱炎等。
头孢拉定结晶常用反应结晶工艺。反应结晶是气体与液体或液体与液体之间进行化学反应，反应产物在液相中的浓度超过饱和浓度以晶体形式析出。在pH＝4.8，即等电点时，头孢拉定溶解度最低。目前，头孢拉定的结晶均采用传统的结晶方法，即直接将氨水滴入头孢拉定的结晶液中，调节pH获得头孢拉定晶体。结晶过程中pH变化较大，结晶的物理化学环境不稳定，很难避免初级成核现象的发生，对加入晶种的量没有一个合理理论指导，产品普遍存在着结晶产品粒度小，颗粒不均匀，粒度分布宽，晶体流动性差等问题。
发明内容
为了克服头孢拉定传统结晶工艺中的不足，本发明提供一种头孢拉定结晶的制备工艺，采用双股进料的结晶方法，并对晶种添加量提供标准，能有效避免传统结晶过程中过饱和度不易控制，晶习差，粒度分布宽，主粒度小等问题。
本发明采用的技术方案为：
一种头孢拉定结晶的制备工艺，包括以下步骤：
a.在结晶器中加入水和头孢拉定晶体，制得pH为2.5～3.0的饱和溶液，再加入少量头孢拉定晶体作为晶种混匀作为晶种底液；
b.启动结晶器搅拌器并控制搅拌转速，并向结晶器通氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升到30～48℃；
c.另取头孢拉定粗品和去离子水按质量比1:2～5混合，并用浓盐酸调节pH至1.6～1.8使其溶解，加少量抗氧化剂，溶解55～65min，得溶液A；用0.45μm滤膜过滤一下，防止细小不溶物对结晶过程产生干扰。
d.然后将溶液A与浓氨水分别用蠕动泵同时匀速滴入步骤a的晶种底液，控制pH值处于2.5～3.0之间，养晶30min；
e.继续调节pH到4.8，即等电点，再养晶60min，降温到10℃，过滤，用丙酮洗涤，35～45℃下真空干燥2h，得到头孢拉定结晶产品。
2、如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：加入晶种的量可以由下式计算得到，
式中，MS、MP分别代表晶种和产品的质量，LS、LP分别代表晶种和产品的平均粒度，系数λ为0.1～1.0。
通过此方法可以有效地控制结晶产品的平均粒度。其中晶种的平均粒度需要使用粒度分析仪提前测定，产品质量根据多次试验稳定收率进行估算。
优选的，所述步骤b中，控制搅拌转速在135～150r/min，得到粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体。
优选的，所述步骤b中，控制搅拌转速在60～80r/min，同时步骤d中双股进料时控制底液pH为2.8～2.9，得到均匀致密的头孢拉定球形聚结体。
优选的，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠、亚硫酸铵、亚硫酸氢铵、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾中的一种，并用氮气保护，防止头孢拉定被氧化为头孢氨苄；所述抗氧化剂的添加量为头孢拉定质量的1％～4％。
优选的，头孢拉定粗品与去离子水质量比为1:2。浓度越高收率越高，浓度过高不易控制。
优选的，步骤d中双股进料时控制底液pH为2.6～2.7，控制结晶环境处于介稳区内，得到粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体。
优选的，步骤d中双股进料时控制底液pH为2.8～2.9，得到均匀致密的头孢拉定球形聚结体。
球形聚结可以提高药物的流动性和可压缩性，物理化学性质显著提高，有利于制药工艺，比如研磨，混合和压片等，还可以用于制备微海绵体，微球，纳米球，纳米粒子和微药丸等新型微粒药物传递系统。
优选的，反应结晶温度控制在30～48℃。
优选的，反应结晶温度控制在35℃。
本发明与现有技术相比具有的突出优点：
本发明能有效避免传统结晶过程中过饱和度不易控制，晶习差，粒度分布宽，主粒度小等问题。双进料的结晶工艺可以使头孢拉定结晶处于一个稳定的环境。有效避免局部过饱和度过大引起的初级成核现象的发生。可以通过控制不同条件制得粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体，或均匀致密的头孢拉定球形聚结体。球形聚结可以提高药物的流动性和可压缩性，物理化学性质显著提高，有利于下游药物制剂工艺的顺利实施，比如研磨，混合和压片等，还可以用于制备微海绵体，微球，纳米球，纳米粒子和微药丸等新型微粒药物传递系统。同时，为头孢拉定结晶过程中晶种的添加量提供了一个明确的指标，可以较有效的控制结晶产品的平均粒径。
附图说明
图1为应用本发明结晶制备的头孢拉定短棒状晶体显微镜照片。
图2为应用本发明结晶制备的头孢拉定球形聚结体照片，其中每小格为1mm。
具体实施方式
下面参照附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。
参见图1、图2。
实施例1
在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水，制得pH＝2.64的饱和液，再加入0.0176g平均粒度为20μm的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液，开启结晶器内搅拌，控制搅拌转速145r/min，并向其中通入氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升至35℃。另取头孢拉定粗品20g加入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解，加入0.4g亚硫酸氢钠。将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入结晶器内晶种底液中，同时向结晶器滴加浓氨水，控制pH值处于2.6～2.7之间，滴加完毕，养晶30min。然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8，再养晶60min，同时持续降温到10℃，过滤，10ml丙酮洗涤2次，35℃真空干燥2h得到头孢拉定棒状结晶产品。收率90.71％，平均粒度200μm。
实施例2
在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水，制得pH＝2.86的饱和液，再加入0.0234g平均粒度为55μm的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液，开启结晶器内搅拌，控制搅拌转速70r/min，并向其中通入氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升至35℃。另取头孢拉定粗品20g加入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解，加入0.4g亚硫酸氢钠。将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液，同时向结晶器滴加浓氨水，控制pH值处于2.8～2.9之间，滴加完毕，养晶30min。然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8，再养晶60min，同时持续降温到10℃，过滤，10ml丙酮洗涤2次，35℃真空干燥2h得到头孢拉定球形聚结产品。收率90.83％，平均粒度500μm。
实施例3
在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水，制得pH＝2.58的饱和液，再加入0.0176g平均粒度为11μm的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液，开启结晶器内搅拌，控制搅拌转速150r/min，并向其中通入氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升至35℃。另取头孢拉定粗品20g加入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解，加入0.5g亚硫酸氢铵。将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液，同时向结晶器滴加浓氨水，控制pH值处于2.6～2.7之间，滴加完毕，养晶30min。然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8，再养晶60min，同时持续降温到10℃，过滤，10ml丙酮洗涤2次，35℃真空干燥2h得到棒状头孢拉定结晶产品。收率90.28％，平均粒度100μm。
实施例4
在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水，制得pH＝2.67的饱和液，再加入0.0176g平均粒度为20μm的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液，开启结晶器内搅拌，控制搅拌转速135r/min，并向其中通入氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升至35℃。另取头孢拉定粗品10g加入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解，加入0.3g亚硫酸钠。将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液，同时向结晶器滴加浓氨水，控制pH值处于2.5～2.7之间，滴加完毕，养晶30min。然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8，再养晶30min，同时持续降温到10℃，过滤，10ml丙酮洗涤2次，35℃真空干燥2h得到棒状头孢拉定结晶产品。收率83.75％，平均粒度200μm。
实施例5
在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水，制得pH＝2.89的饱和液，再加入0.3660g平均粒度为55μm的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液，开启结晶器内搅拌，控制搅拌转速80r/min，并向其中通入氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升至45℃。另取头孢拉定粗品10g加入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解，加入0.3g亚硫酸氢钾。将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液，同时向结晶器滴加浓氨水，控制pH值处于2.8～3.0之间，滴加完毕，养晶30min。然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8，再养晶30min，同时持续降温到10℃，过滤，10ml丙酮洗涤2次，35℃真空干燥2h得到头孢拉定球形聚结产品。收率83.65％，平均粒度200μm。
实施例6
在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水，制得pH＝2.65的饱和液，再加入0.0176g平均粒度为11μm的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液，开启结晶器内搅拌，控制搅拌转速145r/min，并向其中通入氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升至45℃。另取头孢拉定粗品20g加入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解，加入0.5g偏重亚硫酸钠。将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入晶种底液，同时向结晶器滴加浓氨水，控制pH值处于2.6～2.7之间，滴加完毕，养晶30min。然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8，再养晶50min，同时持续降温到15℃，过滤，10ml丙酮洗涤2次，35℃真空干燥2h得到棒状头孢拉定结晶产品。收率89.55％，平均粒度100μm。

Claims (10)

1.一种头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是，包括以下步骤：
a.在结晶器中加入水和头孢拉定晶体，制得pH为2.5～3.0的饱和溶液，再加入少量头孢拉定晶体作为晶种混匀作为晶种底液；
b.启动结晶器搅拌器并控制搅拌转速，并向结晶器通氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升到30～48℃；
c.另取头孢拉定粗品和去离子水按质量比1:2～5混合，并用浓盐酸调节pH至1.6～1.8使其溶解，加少量抗氧化剂，溶解55～65min，得溶液A；用0.45μm滤膜过滤一下，所述抗氧化剂的添加量为头孢拉定质量的1％～4％；
d.然后将溶液A与浓氨水分别用蠕动泵同时匀速滴入步骤a的晶种底液，控制pH值处于2.5～3.0之间，养晶30min；
e.继续调节pH到4.8，即等电点，再养晶60min，降温到10℃，过滤，用丙酮洗涤，35～45℃下真空干燥2h，得到头孢拉定结晶产品。
2.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：加入晶种的量可以由下式计算得到，
M S = λM P ( L S 3 / L P 3 )
式中，MS、MP分别代表晶种和产品的质量，LS、LP分别代表晶种和产品的平均粒度，系数λ为0.1～1.0。
3.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：所述步骤b中，控制搅拌转速在135～150r/min，得到粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体。
4.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：所述步骤b中，控制搅拌转速在60～80r/min，同时步骤d中双股进料时控制底液pH为2.8～2.9，得到均匀致密的头孢拉定球形聚结体。
5.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠、亚硫酸铵、亚硫酸氢铵、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾中的一种，并用氮气保护，防止头孢拉定被氧化为头孢氨苄；所述抗氧化剂的添加量为头孢拉定质量的2％～3％。
6.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：头孢拉定粗品与去离子水质量比为1:2。
7.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：步骤d中双股进料时控制底液pH为2.6～2.7，控制结晶环境处于介稳区内，得到粒度均匀的短棒状头孢拉定晶体。
8.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：步骤d中双股进料时控制底液pH为2.8～2.9，得到均匀致密的头孢拉定球形聚结体。
9.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：反应结晶温度控制在30～48℃。
10.如权利要求1所述的头孢拉定结晶的制备工艺，其特征是：反应结晶温度控制在35℃。
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