CN102351795A

CN102351795A - 一种稳定晶型的依达拉奉化合物

Info

Publication number: CN102351795A
Application number: CN 201110218566
Authority: CN
Inventors: 张昊
Original assignee: TIANJIN SONGRUI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: TIANJIN SONGRUI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2011-08-02
Filing date: 2011-08-02
Publication date: 2012-02-15

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明提供一种稳定晶型的依达拉奉化合物，并提供其制备方法，将依达拉奉粗品先用乙醇纯水溶液搅拌溶解，用盐酸调节pH＝3-5，然后加入醚类和酮类体积比为1∶1-4的混合液，搅拌析晶；过滤收集、洗涤，真空干燥得依达拉奉化合物，收率90％，纯度达99.6％。

Description

一种稳定晶型的依达拉奉化合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种稳定晶型的依达拉奉化合物。

背景技术

依达拉奉

化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)；

分子式：C₁₀H₁₀N₂₀；

分子量：174.20；

结构式：

由于依达拉奉主环是五元环的酮，羰基与N相邻，2号位的N连着不饱和键，很容易氧化，因此这个分子结构很不稳定，遇到氧就会氧化成没有活性的物质，且易产生高分子杂质，对人体造成伤害。此外，因为结构中没有羟基、羧基等亲水集团，而甲基与苯基难溶于水，长时间的溶解过程会加剧其氧化造成不稳定性。目前国内外对依达拉奉注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究采用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂的，但通过试验发现仅用亚硫酸氢钠较难解决本品的易氧化、不稳定的难题，制备的样品有效期仅为1.5年。

目前上市的制剂为水针剂，规格为20ml∶30mg，用生理盐水稀释后静脉滴注用药。由于依达拉奉难溶于水，稀的水溶液不稳定。目前的注射剂需添加较多的L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧化剂和助溶剂。由于水溶液的稳定性差，再制备过程的加热溶解和高温灭菌较难控制，容易分解，制成品的稳定性对储存条件比较敏感，有效期较短。

中国专利CN201010128317.5涉及一种新路线的依达拉奉，该方法以盐酸苯肼为起始原料，和氢氧化钠反应生成苯肼；然后苯肼再和乙酰乙酸乙酯混合回流反应，制得依达拉奉粗品；再将依达拉奉粗品溶于异丙醇-水溶液，加入活性炭吸附，过滤，制得白色结晶状粉末精制品。本发明方法成本低，产品收率高、纯度高。

中国专利CN200910264437.5公开了一种依达拉奉代谢产物的合成方法，通过该方法一方面可以缩短合成路线，另一方面也可以大大提高目标产物的收率和纯度。

中国专利CN200910234253.4涉及依达拉奉的一种晶型及其制备方法；其特征在于其粉末X-射线衍射图。该晶型能明显的提高依达拉奉的水溶性，更有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低，制剂的安全性得到了提高。

中国专利CN201010568820.2涉及一种高纯度的依达拉奉化合物，属于医药技术领域。本发明提供的依达拉奉化合物，通过活性炭吸附，再通过离子交换膜电渗析和色谱柱进行处理，大大提高了依达拉奉的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

本发明的目的是提供一种稳定晶型的依达拉奉化合物，解决制剂过程中溶解速率慢的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定晶型的依达拉奉化合物，它能够克服已有技术的不足，有效解决了依达拉奉在水中较难溶解等问题。

本发明的目的在于克服现有技术难题，提供一种简单的、易于生产且有效制备依达拉奉三水物结晶的方法，所得产品有超高的纯度和超低的残留溶剂。

为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案：一种制备纯净的依达拉奉的结晶方法，包括如下步骤：

1)将依达拉奉粗品加乙醇纯水溶液，在30-50℃下搅拌溶解；

2)室温下将上述溶液用盐酸调pH值为3-5，然后加入醚类和酮类体积比为1∶1-4的混合液，在温度10-30℃搅拌析晶；

3)过滤收集析出的依达拉奉晶体，用步骤2)中醚酮混合液洗涤，真空干燥得纯净的依达拉奉晶体。

其中，

步骤1)中，依达拉奉粗品∶乙醇纯水溶液＝1g∶10-20ml，乙醇和纯水的体积比为1∶3-5，搅拌温度优选40-50℃。

步骤2)中pH对产品纯化有较大影响，应严格控制pH的调节范围，优选为3-5，更优选为4.0±0.2；其中醚优选具有10个以下碳原子的低级醚溶液，优选低级醚为乙醚、丙醚、异丙醚、和正丁醚中的一种或一种以上的混合液。酮优选具有10个以下碳原子的低级酮，优选丙酮、丁酮、环己酮或苯乙酮；依达拉奉∶醚酮∶混合液＝1g∶100-120ml，析晶温度优选为15-25℃。析晶时间再1-10小时之间，优选为3-6小时。

步骤3)中真空干燥温度为30-40℃，真空度为-0.09-0.1MPa，干燥时间20-30小时。

与现有技术相比，本发明具有如下优点

1)本发明所提供的稳定晶型依达拉奉彻底解决了依达拉奉的在水中较难溶解的问题。

2)本发明所提供的稳定晶型依达拉奉大大提高该产品的收率。

3)本发明所提供的稳定晶型的依达拉奉化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。

4)本发明所提供的稳定晶型的依达拉奉化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的依达拉奉稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步描述，实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。

实施例1

1)将依达拉奉粗品5.0g放入单口瓶中，加入80ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水＝1∶3)，在45℃的条件下，搅拌溶解；

2)然后室温下将依达拉奉溶液用盐酸调节pH＝4.0，加入600ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮＝1∶2.5)，温度在20℃搅拌析晶3小时；

3)过滤收集沉淀的依达拉奉晶体，用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥，得到4.5g依达拉奉晶体，收率90％，纯度99.7％。

实施例2

1)将依达拉奉粗品5.0g放入单口瓶中，加入100ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水＝1∶3)，在48℃的条件下，搅拌溶解；

2)然后室温下将依达拉奉溶液用盐酸调节pH＝4.2，加入500ml异丙醚、丙酮混合液(异丙醚∶丙酮＝1∶3)，温度在30℃搅拌析晶5小时；

3)过滤收集沉淀的依达拉奉晶体，用100ml上述异丙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥，得到4.55g依达拉奉晶体，收率91％，纯度99.6％。

试验例1

长期稳定性试验

以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件放置12个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

试验例2

加速试验

以上试验结果表明：实施例1在加速试验放置6个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

Claims

1.一种稳定晶型的依达拉奉化合物，其特征在于，其结构式为：

2.根据权利要求1所述的一种稳定晶型的依达拉奉化合物，其制备方法包括以下步骤：

1)将依达拉奉粗品加乙醇纯水溶液，在30-50℃下搅拌溶解；

3.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤1)中依达拉奉粗品∶乙醇纯水溶液＝1g∶10-20ml。

4.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤1)中乙醇和纯水的体积比为1∶3-5。

5.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤1)中搅拌温度为40-50℃。

6.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤2)中pH为4.0±0.2。

7.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤2)中醚为具有10个碳原子以下的低级醚，如乙醚、正丙醚、异丙醚和正丁醚中的一种或一种以上混合液。

8.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤2)中酮为具有10个碳原子以下的低级酮，如丙酮、丁酮、环己酮和苯乙酮中的一种或一种以上混合液。

9.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤2)中依达拉奉∶醚酮混合液＝1g∶100-120ml。

10.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤2)中析晶温度为15-25℃，析晶时间为3-6小时。