CN102643234A - 依达拉奉多晶型物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供两种稳定的依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）的新晶型，依达拉奉新晶型为Ⅱ和Ⅲ晶型。Ⅱ晶型的热重谱图显示每份依达拉奉分子中含2份结晶水。其差热谱图(DSC)显示，～48.5℃和～68.3℃处有两个较大的吸热峰；熔融分解温度为129.1℃（峰顶值）。Ⅲ晶型的热重谱图显示依达拉奉分子中不含结晶水(溶剂)。其差热谱图(DSC)显示，～107.0℃处有一个小的吸热峰；熔融分解温度为126.9℃（峰顶值）。本发明依达拉奉新晶型稳定性好,溶解性好，便于储存。本发明的制备方法简便易行，不使用高沸点以及毒性较大的溶剂，有利于环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

依达拉奉多晶型物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及伊达拉奉(Edaravone)（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）的新颖结晶多晶型物及其制备方法，尤其涉及稳定的含两个结晶水的Ⅱ晶型和无水依达拉奉的Ⅲ晶型及其制备方法。
背景技术
依达拉奉，化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮，分子式：C10H10N2O；分子量：174.20，结构式为：
依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少。它的主要研究机理是通过清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
文献Justus LiebigsAnn Chem.,1987,238:137; Ber Dtsch. Chem. Ges., 1983,16:2597和专利US4857542、CN102127020、CN10830852等报道了依达拉奉的合成方法，专利JP2009143902、JP201004782、JP2008280253和CN102204908等则报道了制剂工艺。到目前为止关于依达拉奉晶型的文献报道有中国专利CN102060771和Acta Cryst. E, 2008,64:01924, 但这两篇文献报道的其实是同一个晶型，即具有相同的晶体结构和X射线特征衍射谱线等。
许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学和光谱特性。例如，同一化合物的某些晶型可能比其它晶型更易溶于特定溶剂、流动性更好，或者可能更易于被压缩，参见，例如， Knapman, K. Morden Drug Discoveries, 2000,53; Dimartino P.等，J. Thermal Anal., 1997.48:447-458。对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易于被生物利用，同时在某些制备、储存和生物条件下可能更加稳定。因此，发现药物的新多晶型物可提供许多好处。本发明提供了此定义为形式Ⅱ、Ⅲ的所述化合物的多晶型物，及它们的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于通过对依达拉奉制备方法的研究，获得稳定性好的结晶型依达拉奉，以及宜于实现工业化的制备方法。
本发明提供一种稳定的依达拉奉Ⅱ晶型。
本发明所述的稳定的依达拉奉Ⅱ晶型，其热重谱图显示在室温至120℃范围内，其失重率为13.9%，说明结构中含2份结晶水（见图1）；其差热谱图(DSC)显示，在48.5℃和68.3℃处有两个较大的吸热峰；熔融分解温度为129.1℃（峰顶值）（见图2）。
本发明依达拉奉Ⅱ晶型的X射线粉末衍射图（见图3），该图用Rigaku D/Max-2550 PC测得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面间距d（以Å表示），峰的强度I/I0 (以百分比%表示)见表1
表1 依达拉奉Ⅱ晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线
依达拉奉晶型Ⅱ，在296K下用单晶X衍射衍射分析并确定了晶体结构。晶胞参数见表2；原子坐标、各原子间的键长、各原子间的键角分别见表3、4、5；晶体结构见附图3-4。
根据这些结晶学数据证明：Ⅱ晶型的晶体结构包含一个依达拉奉分子和2分子水。结构中的一份水与依达拉奉分子中的羰基氧有强的分子内氢键作用,而两个水分子之间则通过分子间氢键相连接（表6为相应的氢键表），因此Ⅱ晶型中所包含的这两个水分子具有较高的稳定性,也表明Ⅱ晶型为含水合物晶型。
表2
依达拉奉Ⅱ晶型的晶系、空间群和晶胞参数
Figure 2012100955494100002DEST_PATH_IMAGE006
表3
依达拉奉Ⅱ晶型的原子坐标和温度因子
原子 x y z U(eq)
N1 0.39489(16) 0.21548(9) 0.8009(5) 0.0336(5)
N2 0.47110(17) 0.25713(10) 0.9507(5) 0.0373(5)
O1 0.18826(14) 0.19047(8) 0.8041(5) 0.0443(5)
C5 0.3714(2) 0.13456(13) 0.4329(6) 0.0380(6)
C4 0.4431(2) 0.16369(11) 0.6297(5) 0.0326(6)
C3 0.2783(2) 0.22453(12) 0.8916(5) 0.0343(6)
C9 0.5630(2) 0.14228(12) 0.6562(6) 0.0386(6)
C6 0.4199(3) 0.08522(12) 0.2663(6) 0.0472(7)
C1 0.4043(2) 0.29426(11) 1.1185(5) 0.0354(6)
C8 0.6093(3) 0.09352(13) 0.4850(6) 0.0471(7)
C10 0.4628(3) 0.34627(14) 1.2949(7) 0.0527(7)
C7 0.5394(3) 0.06484(13) 0.2887(7) 0.0483(7)
C2 0.2856(2) 0.27571(12) 1.0932(6) 0.0383(7)
O2 0.13371(19) 0.04627(10) 0.7912(5) 0.0656(6)
O3 0.87612(19) 0.02110(10) 0.7961(5) 0.0698(6)
表4
依达拉奉Ⅱ晶型的各原子间的键长
Figure 2012100955494100002DEST_PATH_IMAGE008
表5
依达拉奉Ⅱ晶型的各原子间的键角
Figure 2012100955494100002DEST_PATH_IMAGE010
表6
依达拉奉Ⅱ晶型中的氢键(Å and °)
Figure 2012100955494100002DEST_PATH_IMAGE012
Symmetry code(对称关系): (i)1/2+x,1/2-y,z ;(ii)1-x,-y,1/2+z ; (iii)1-x,-y,-1/2+z
本发明还提供另一种稳定的依达拉奉Ⅲ晶型。
本发明所述的稳定的依达拉奉Ⅲ晶型，其热重谱图显示结构中不含溶剂(包括水)（见图7）；其差热谱图（DSC）显示，在107.0℃处有一个小的吸热峰；熔融分解温度为126.9℃（峰顶值）（见图8）。
本发明依达拉奉Ⅲ晶型的X射线粉末衍射图（见图9），该图用Rigaku D/Max-2550 PC测得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面间距d（以Å表示）；峰的强度I/ I0(以百分比%表示)见表7 。
表7
依达拉奉Ⅲ晶型的X射线粉末衍射特征谱线
Figure 2012100955494100002DEST_PATH_IMAGE014
本发明所述的稳定的依达拉奉Ⅲ晶型，在296K下用单晶X衍射分析并确定了晶体结构。晶胞参数见表8；原子坐标、各原子间的键长、键角见表9、表10和表11；氢键表见表12；晶体结构见附图10-11。
根据这些结晶学数据证明：Ⅲ晶型中依达拉奉呈烯醇式构型,这是与Ⅱ晶型的酮式构型的不同之处。而文献已报道的依达拉奉晶型为酮式与烯醇式构型各占50%。
表8
依达拉奉Ⅲ晶型的晶系、空间群和晶胞参数
Figure 2012100955494100002DEST_PATH_IMAGE016
表9
依达拉奉Ⅲ晶型的原子坐标和温度因子
原子 x y z U(eq)
N1 0.7079(2) 0.2931(8) 0.4181(3) 0.0487(10)
N2 0.7587(3) 0.4245(8) 0.3370(3) 0.0517(10)
O1 0.6792(2) 0.2701(8) 0.6287(3) 0.0696(12)
C1 0.8035(3) 0.5836(10) 0.4050(4) 0.0520(12)
C3 0.7240(3) 0.3754(9) 0.5321(3) 0.0528(13)
C4 0.6449(3) 0.1152(10) 0.3729(4) 0.0494(12)
C9 0.6152(3) 0.1381(11) 0.2545(5) 0.0584(14)
C2 0.7841(3) 0.5581(10) 0.5288(5) 0.0555(12)
C10 0.8649(4) 0.7673(11) 0.3484(6) 0.0694(16)
C5 0.6142(3) -0.0724(10) 0.4458(5) 0.0610(14)
C8 0.5564(3) -0.0328(12) 0.2092(5) 0.0690(16)
C7 0.5256(4) -0.2206(13) 0.2808(7) 0.0758(18)
C6 0.5545(4) -0.2417(12) 0.3990(6) 0.0715(17)
表10
依达拉奉Ⅲ晶型的各原子间的键长
表11
依达拉奉Ⅲ晶型的各原子间的键角
Figure 2012100955494100002DEST_PATH_IMAGE020
表12
依达拉奉Ⅲ晶型中的氢键(Å and °)
D-H…A d(D-H) (Å) d(H-A) (Å) d(D…A) (Å) ∠DHA (°)
O1-H102-N2i 0.82 1.90 2.609(5) 144
Symmetry code(对称关系): (i)3/2-x, y,1/2+z
本发明的另一目的是提供了上述依达拉奉Ⅱ晶型和Ⅲ晶型的制备方法。
依达拉奉Ⅱ晶型是依达拉奉的水合物结晶形式，每个依达拉奉分子缔合了两个水分子，即二水合物结晶形式。制备依达拉奉Ⅱ晶型的方法是通过冷却在醇和水的混合溶剂中的依达拉奉。优选项，缓慢冷却依达拉奉。例如，可以通过在醇和水的混合溶剂中溶解依达拉奉，加热到它至少约40℃，并冷却它（如到环境温度）而形成依达拉奉Ⅱ晶型。所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇，水与醇的体积比（V/V）为1:1-1:10。所述依达拉奉与溶剂的配比为重量体积(W/V)为1(g):5~30 (mL)，优选为1:20(g/mL)。将溶液优选加热到50至80℃，更优选加热至70℃。根据一个实施方案，冷却进行约2至约8小时，更优选为4小时。析晶温度为0-40℃,优选为5-25℃。析晶完全后过滤，烘干温度为30-60℃,优选为40℃。
制备依达拉奉Ⅲ晶型的方法是通过冷却在一种或一种以上的有机酮溶剂中的依达拉奉。优选项，缓慢冷却依达拉奉。例如，可以通过一种或一种以上的有机酮溶剂中溶解依达拉奉，加热到至少约40℃，并冷却它（如到环境温度）而形成依达拉奉Ⅲ晶型。所述的酮为丙酮、甲基乙基酮、正丁酮等，优选为丙酮。所述依达拉奉与有机酮的配比为重量体积(W/V)比为1(g):10~100 (mL)，优选为1:30(g/mL)。将溶液优选加热到50至80℃，更优选加热至65℃。根据一个实施方案，冷却进行约2至约8小时，更优选为4小时。析晶温度为0-40℃,优选为0-20℃。析晶完全后过滤，烘干温度为30-100℃,优选为70~80℃。
本发明的有益效果如下：
通过本发明技术方案制备的特定晶型的依达拉奉，水溶性好，能在较低的温度下溶解，更有利于注射剂的制备；本发明的制备方法简便易行，不使用高沸点以及毒性较大的溶剂，有利于环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
附图说明
图1、依达拉奉Ⅱ晶型的TG曲线；
图2、依达拉奉Ⅱ晶型的DSC曲线；
图3、依达拉奉Ⅱ晶型的X-射线粉粉末衍射图；
图4、依达拉奉Ⅱ晶型的红外光谱图；
图5、依达拉奉Ⅱ晶型的晶体结构图（ORTEP图）；
图6、依达拉奉Ⅱ晶型的堆叠图；
图7、依达拉奉Ⅲ晶型的TG曲线；
图8、依达拉奉Ⅲ晶型的DSC曲线；
图9、依达拉奉Ⅲ晶型的X-射线粉末衍射图；
图10、依达拉奉Ⅲ晶型的红外光谱图；
图11、依达拉奉Ⅲ晶型的晶体结构图（ORTEP图）；
图12、依达拉奉Ⅲ晶型的堆叠图。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明：
本发明实施例是在下列条件下测定：
X射线粉末衍射谱：
采用CuKα射线，在Rigaku D/Max-2550 PC X-射线粉末衍射仪上进行X射线粉末衍射分析，测试功率为40kV×250mA，扫描速度5°/min、步宽0.02°，扫描范围3-40°(2θ)的θ-2θ连续扫描。
TG（热重）曲线：
采用TA公司 SDT Q600热重分析仪，在氮气速度为120 mL/min、升温速度10 ℃/min的条件下，温度从30℃逐渐上升到280℃下测定。
DSC（差热）曲线：
采用TA公司 DSC Q100差热量示分析仪，在氮气速度为50 mL/min、升温速度为10 ℃/min的条件下，温度从30℃逐渐上升到180℃下测定。
单晶X射线衍射分析：
在无规则取向的玻璃纤维上安装合适尺寸的单晶，采用确Mo Kα射线(λ=0.71073 Å)在Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪上进行初步检验和数据收集，并分别用SHELXS97 (Sheldrick, 2008)和SHELXL97 (Sheldrick, 2008)进行结构解析和修正。使用程序ORTEP获得晶体结构图。
实施例1: 依达拉奉Ⅱ晶型的制备
将依达拉奉10g加入至300毫升50%乙醇的（乙醇与水的比例为V/V=1:1配制而成）溶液中，加热回流(75-80℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至约10℃，继续析晶2小时，抽滤，50℃下烘干，制得依达拉奉Ⅱ晶型7克。
实施例2: 依达拉奉Ⅱ晶型的制备
将依达拉奉20g加入至100毫升甲醇与水的混合溶剂（水与甲醇的比例为V/V=1:5配制而成）中，加热回流(60-70℃)，搅拌，直至完全溶解，缓慢降温析晶，降至室温后，再放置于冰水浴中(约0~5℃)继续析晶3小时，抽滤，40℃下烘干，制得依达拉奉Ⅱ晶型15克。
实施例3: 依达拉奉Ⅱ晶型的制备
将依达拉奉5g加入至150毫升戌醇与水的混合溶剂（水与戊醇的比例为V/V=1:10配制而成）中，加热回流(70-80℃)，搅拌，直至完全溶解，缓慢降温析晶，降至20℃后，保温析晶8小时，抽滤，60℃下烘干，制得依达拉奉Ⅱ晶型4克。
丙醇、丁醇与水配比作为混合溶剂用于同上的具体技术方案中也可获得依达拉奉Ⅱ晶型。
实施例4: 依达拉奉Ⅲ晶型的制备
将依达拉奉5g加入至50毫升丙酮溶液中，加热回流(50-60℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至室温，继续析晶3小时，抽滤，80℃下烘干，制得依达拉奉Ⅲ晶型4克。
实施例5: 依达拉奉Ⅲ晶型的制备
将依达拉奉5g加入至500毫升丙酮和丁酮组成的混合溶剂中（丙酮与丁酮的比例为v/v=1:2），加热回流(70-80℃)，搅拌，直至完全溶解，缓慢降温析晶，降至室温，继续析晶8小时，抽滤，80℃下烘干，制得依达拉奉Ⅲ晶型4.2克。
实施例6: 依达拉奉Ⅲ晶型的制备
将依达拉奉10g加入至1000毫升甲基乙基酮溶液中，加热回流(60-70℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至室温，析晶2小时，再置于冰水浴中(0~5℃)继续析晶2~4小时，抽滤，80℃下烘干，制得依达拉奉Ⅲ晶型9克。

Claims (8)

1.一种稳定的依达拉奉晶型Ⅱ，其特征在于，其含2份水；差热谱图显示，在48.5℃和68.3℃处有两个较大的吸热峰，熔融分解温度为129.1℃（峰顶值）；所述的晶型Ⅱ具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：9.2, 12.2, 16.0, 16.6, 18.5, 20.2, 21.2, 22.3, 23.7, 24.6, 26.8等。
2.根据权利要求1所述的稳定的依达拉奉晶型Ⅱ，其特征在于，所述的依达拉奉晶型Ⅱ在296K下显示晶体参数的单晶X射线结晶分析如下：
Figure 2012100955494100001DEST_PATH_IMAGE001
。
3.一种如权利要求1所述稳定的依达拉奉晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，将依达拉奉加入溶剂中，搅拌升温至回流，至依达拉奉全部溶解，缓慢降温析晶，抽滤，烘干，即得依达拉奉Ⅱ晶型结晶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水和醇的混合溶剂，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，所述水的体积ml与醇的体积ml比为1:1-1:10；所述依达拉奉与溶剂的配比为重量体积(W/V)为1(g):5~30 (mL)，优选为1:20(g/mL)；所述加热使依达拉奉溶解保持的温度为50℃-80℃；析晶温度为0℃-40℃；晶体烘干温度为30-60℃。
5.一种稳定的伊达拉奉晶型Ⅲ，其特征在于， 其不含水（或溶剂）；差热谱图显示，在107.0℃处有一个小的吸热峰；熔融分解温度为126.9℃（峰顶值）；所述的晶型Ⅲ具有如图9所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：11.6, 14.1, 16.1，17.3, 19.1, 20.0, 21.6, 23.0, 24.0, 24.8等。
6.根据权利要求5所述的稳定的伊达拉奉晶型Ⅲ，其特征在于，所述的伊达拉奉晶型Ⅲ在296K下显示晶体参数的单晶X射线结晶分析如下：
。
7.一种如权利要求5所述稳定的依达拉奉晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，将依达拉奉加入溶剂中，搅拌升温至回流，至依达拉奉全部溶解，缓慢降温析晶，抽滤，烘干，即得依达拉奉Ⅲ晶型结晶。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为至少一种以上的有机酮，所述的酮为丙酮、甲基乙基酮或正丁酮，优选为丙酮；所述依达拉奉的重量g与溶剂的体积ml的配比为1:10~100，优选为1:30；所述的加热是使依达拉奉溶解保持的温度为50℃-80℃；析晶温度为0℃-40℃；晶体烘干温度为30-100℃。
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