CN103012267B - 盐酸贝那普利结晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种稳定的盐酸贝那普利Ⅰ晶型，其热重谱图显示在室温至160℃范围内，其失重率为10.6%, 说明该晶型中含有约10.6%的溶剂，其差热谱图(DSC)显示，在81.3℃处有吸热峰,在161.1℃处有一个小的放热峰；熔融分解温度为193.5℃峰顶值，通过本发明技术方案制备的特定晶型的盐酸贝那普利，水溶性好，分散性好，有利于制剂的制备。本发明的制备方法简便易行，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
背景技术
贝那普利，别名苯那普利，化学名称为：{(3S)-3-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基氨基]-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-基}乙酸。贝那普利是人们熟知的长效ACE抑制剂（一种抑制血管紧张素转化酶的化合物），主要用于治疗高血压，首次报道见于美国专利4410520，贝那普利通常以盐酸盐的形式用于治疗，其结构式如下：
文献US 4410520，US 4787059， EP 206993，J. Med. Chem.
1985,28,1511-1516， Helvetica Chimica Acta 71,337-342(1998)等报道了盐酸贝那普利的合成方法。文献WO 2004/013105 A1，EP1891014B1报道了盐酸贝那普利A晶型及其制备方法，文献US 20050107359A1报道了盐酸贝那普利A晶型、B晶型、无定型，WO 2004013105A1 和WO 2006084761A1报道了盐酸贝那普利B晶型、无定型的制备方法。
许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学和光谱特性。例如，同一化合物的某些晶型可能比其它晶型更易溶于特定溶剂、流动性更好，或者可能更易于被压缩，参见，例如， Knapman, K. Morden Drug
Discoveries, 2000,53; Dimartino P.等，J. Thermal Anal., 1997.48:447-458。对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易于被生物利用，而其它形式在某些制备、储存和生物条件下可能更加稳定。因此，发现药物的新多晶型物可提供许多好处。本发明提供了此定义为形式Ⅰ、Ⅱ所述化合物的多晶型物，及它们的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于通过对盐酸贝那普利结晶方法的研究，获得稳定性好的结晶型盐酸贝那普利，以及宜于实现工业化的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种稳定的盐酸贝那普利Ⅰ晶型，其热重谱图显示在室温至160℃范围内，其失重率为10.6%（如图1）, 说明该晶型中含有约10.6%的溶剂。其差热谱图(DSC)显示，在81.3℃处有吸热峰,在161.1℃处有一个小的放热峰；熔融分解温度为193.5℃（峰顶值）（见图2）。
本发明所述的晶型Ⅰ具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，其特征衍射谱线见表1。该图用Rigaku D/Max-2550 PC测得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面间距d（以表示），峰的强度I/I0 (以百分比%表示)见表1 。
表1 盐酸贝那普利Ⅰ晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线
本发明所述盐酸贝那普利Ⅰ晶型，该晶型已在296K下用单晶X射线衍射分析并确定了晶体结构，其结晶学参数如下：
晶系：单斜；
空间群：P 21（4）；
晶胞参数：a= 8.0410(6)Å，b= 11.5343(8) Å，c= 28.4191(13)Å，
β= 91.736(2)0，晶胞体积V= 2634.6(3)Å3，晶胞内分子数Z=2。
本发明还提供了另一种稳定的盐酸贝那普利Ⅱ晶型，其热重谱图显示在室温至150℃范围内，其失重率为6.6%（见图5），其差热谱图(DSC)显示，在151.2℃处有一个吸热峰；熔融分解温度为193.2℃（峰顶值）（见图6）。
所述的晶型Ⅱ具有如图7所示的X射线粉末衍射图谱，其特征衍射谱线见表2。该图用Rigaku D/Max-2550 PC测得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面间距d（以表示），峰的强度I/I0 (以百分比%表示)见表2。
表2 盐酸贝那普利Ⅱ晶型的X-粉末衍射的特征衍射谱线
本发明所述盐酸贝那普利Ⅱ晶型，该晶型已在296K下用单晶X射线衍射分析并确定了晶体结构，其结晶学参数如下：
晶系：正交；
空间群：P 21212（18）；
晶胞参数：a= 28.7014(12)Å，b= 11.4349(4) Å，c= 8.0071(3) Å，
晶胞体积V= 2627.91(17)Å3，晶胞内分子数Z=2。
本发明的另一目的是提供了上述盐酸贝那普利Ⅰ晶型和Ⅱ晶型的制备方法。
制备盐酸贝那普利Ⅰ晶型的方法是将一定量的盐酸贝那普利加入到氯仿和醇的混合溶剂中，加热、回流、溶解后，缓慢冷却结晶，形成盐酸贝那普利Ⅰ晶型。所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优选为乙醇。将溶液优选取加热到40至80℃，更优选加热到65℃。所述盐酸贝那普利的重量g与溶剂的体积ml的比为1:10~30 ，优选为1:20(g/mL)。冷却进行约2至约8小时，更优选为4小时。析晶温度为0-40℃,优选为0-20℃。析晶完全后过滤，烘干温度为30-60℃,优选为40~50℃。
制备盐酸贝那普利Ⅱ晶型的方法是将一定量的盐酸贝那普利加入到二氯甲烷和醇的混合溶剂中，加热、回流、溶解后，缓慢冷却结晶，形成盐酸贝那普利Ⅱ晶型。所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优选为乙醇。将溶液优选取加热到40至80℃，更优选加热到60℃。所述盐酸贝那普利的重量g与溶剂的体积ml的比为1:10~30 ，优选为1:20(g/mL)。冷却进行约2至约8小时，更优选为4小时。析晶温度为0-40℃,优选为0-20℃。析晶完全后过滤，烘干温度为30-80℃,优选为50~60℃。
通过本发明技术方案制备的特定晶型的盐酸贝那普利，水溶性好，分散性好，有利于制剂的制备。
本发明的制备方法简便易行，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
附图说明
图1、盐酸贝那普利Ⅰ晶型的TG曲线图；
图2、盐酸贝那普利Ⅰ晶型的DSC曲线图；
图3、盐酸贝那普利Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射图；
图4、盐酸贝那普利Ⅰ晶型的红外光谱图；
图5、盐酸贝那普利Ⅱ晶型的TG曲线图；
图6、盐酸贝那普利Ⅱ晶型的DSC曲线图；
图7、盐酸贝那普利Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射图；
图8、盐酸贝那普利Ⅱ晶型的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1: 盐酸贝那普利Ⅰ晶型的制备。
将盐酸贝那普利5g加入至60毫升氯仿和30毫升丁醇中，加热回流(55-65℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至约10℃，继续析晶2小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅰ晶型4.7克。
实施例2: 盐酸贝那普利Ⅰ晶型的制备。
将盐酸贝那普利2g加入至40毫升氯仿和1毫升甲醇组成的混合溶剂中，加热回流(60-70℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至约0~5℃，继续析晶8小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅰ晶型1.5克。
实施例3: 盐酸贝那普利Ⅰ晶型的制备。
将盐酸贝那普利2g加入至40毫升氯仿和2毫升乙醇组成的混合溶剂中，加热回流(65-75℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至约0~5℃，继续析晶6小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅰ晶型1.5克。
实施例4: 盐酸贝那普利Ⅰ晶型的制备。
将盐酸贝那普利5g加入至60毫升氯仿和10毫升异丙醇组成的混合溶剂中，加热回流(70-80℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至室温，继续析晶4小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅰ晶型4.5克。
实施例5: 盐酸贝那普利Ⅱ晶型的制备。
将盐酸贝那普利5g加入至70毫升二氯甲烷和35毫升丁醇中，加热回流(55-65℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至约10℃，继续析晶2小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅱ晶型4.2克。
实施例6: 盐酸贝那普利Ⅱ晶型的制备。
将盐酸贝那普利2g加入至50毫升二氯甲烷和1毫升甲醇组成的混合溶剂中，加热回流(60-70℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至约0~5℃，继续析晶8小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅱ晶型1.6克。
实施例7: 盐酸贝那普利Ⅱ晶型的制备。
将盐酸贝那普利2g加入至50毫升二氯甲烷和2毫升乙醇组成的混合溶剂中，加热回流(65-75℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至约0~5℃，继续析晶6小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅱ晶型1.5克。
实施例8: 盐酸贝那普利Ⅱ晶型的制备。
将盐酸贝那普利5g加入至70毫升二氯甲烷和10毫升异丙醇组成的混合溶剂中，加热回流(70-80℃)，搅拌，直至完全溶解，自然降温析晶，降至室温，继续析晶4小时，抽滤，50℃下烘干，制得盐酸贝那普利Ⅱ晶型4.4克。
Claims (10)
1.一种稳定的盐酸贝那普利晶型Ⅰ，其特征在于，差热谱图显示，在81.3℃处有一吸热峰,在161.1℃处有一个放热峰；熔融分解温度为193.5℃峰顶值；所述的晶型Ⅰ具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.2,8.2,12.0,12.4,14.6,14.9,16.0,16.5,18.0,18.6,18.7,19.2等。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝那普利晶型Ⅰ，其特征在于，其具有如下的结晶学参数：
晶系：单斜；
空间群：P21(4)；
晶胞参数：
β＝91.736(2)0，晶胞体积晶胞内分子数Z＝2。
3.一种如权利要求1所述稳定的盐酸贝那普利晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，将盐酸贝那普利加入溶剂中，搅拌升温至回流，至盐酸贝那普利全部溶解，缓慢降温析晶，抽滤，烘干，即得盐酸贝那普利Ⅰ晶型，所述的溶剂为氯仿和醇的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，所述氯仿的体积ml与醇的体积ml比为2:1-40:1，所述盐酸贝那普利的重量g与溶剂的体积ml比为1:10～30，所述加热使盐酸贝那普利溶解保持的温度为40℃-80℃；析晶温度为0℃-40℃；晶体烘干温度为30-60℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述盐酸贝那普利的重量g与溶剂的体积ml比为1:20。
6.一种稳定的盐酸贝那普利晶型Ⅱ，其特征在于，差热谱图显示，在151.2℃处有一个吸热峰；熔融分解温度为193.2℃峰顶值；所述的晶型Ⅱ具有如图7所示的X射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：6.1,12.0,12.3,14.8,18.3,18.5,19.0,19.3等。
7.根据权利要求6所述的盐酸贝那普利晶型Ⅱ，其特征在于，其具有如下的结晶学参数：
晶系：正交；
空间群：P21212(18)；
晶胞参数：
晶胞体积晶胞内分子数Z＝2。
8.一种如权利要求6所述稳定的盐酸贝那普利晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，将盐酸贝那普利加入溶剂中，搅拌升温至回流，至盐酸贝那普利全部溶解，缓慢降温析晶，抽滤，烘干，即得盐酸贝那普利Ⅱ晶型,所述的溶剂为二氯甲烷和醇的混合溶剂，所述醇为甲醇、乙醇或丙醇。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述二氯甲烷的体积ml与醇的体积ml比为2:1-50:1；所述盐酸贝那普利的重量g与溶剂的体积ml比为1:10～30，所述加热使盐酸贝那普利溶解保持的温度为40℃-80℃；析晶温度为0℃-40℃；晶体烘干温度为30-60℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述二氯甲烷的体积ml与醇的体积ml比为1:20。
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