CN104230910B - 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿奇沙坦中间体化合物,具体涉及一种阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶体的制备方法。该晶体为三斜晶系,空间群为P1,晶胞参数为:,,α=95.459(11)°,β=106.226(11)°,γ=116.524(8)°,晶胞体积为
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶体的制备方法。
背景技术
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)是国际最新推荐的抗高血压药物,其疗效强,没有咳嗽副作用,作用时间长,患者耐受性好,并且应用剂量小,谷峰比值高。
日本武田制药公司(Takeda)研发的阿齐沙坦(azilsartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药,它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比,具有平稳降压、不会引起干咳的优点,市场前景十分广阔。
由阿奇沙坦甲酯I水解制备阿奇沙坦是最常用的方法之一。但目前为止,未发现阿奇沙坦中间体化合物I的晶型和晶体制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型及其晶体的制备方法。本发明通过溶剂缓慢挥发法得到阿奇沙坦中间体化合物I的晶体,通过重结晶得到其稳定的晶型,其制备方法简单,晶型稳定性高,得到的中间体纯度达到99%以上,对制备高纯度的阿奇沙坦有显著效果。
本发明所述的阿奇沙坦中间体化合物I,其结构式为:
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法可以先将阿奇沙坦中间体化合物I在无水乙醇中进行重结晶,具体为,将阿奇沙坦中间体化合物I与无水乙醇以1:8-30g/mL的比例混合,搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,回流一段时间后,停止加热,自然冷却至室温,室温下搅拌析晶,将析出的晶体过滤、洗涤、干燥,得到白色固体,
通过上述“无水乙醇重结晶”方法所制备的晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.059±0.2°,9.819±0.2°,10.840±0.2°,13.520±0.2°,15.000±0.2°,15.280±0.2°,16.201±0.2°,17.121±0.2°,18.221±0.2°,19.619±0.2°,20.420±0.2°,21.100±0.2°,21.520±0.2°,22.679±0.2°,23.139±0.2°,24.521±0.2°,25.061±0.2°,26.880±0.2°处具有特征峰;
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法还可以先将阿奇沙坦中间体化合物I在乙酸乙酯中进行重结晶,具体为,将阿奇沙坦中间体化合物I与乙酸乙酯以1:8-30g/mL的比例混合,搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,回流一段时间后,停止加热,自然冷却至室温,室温下搅拌析晶,将析出的晶体过滤、洗涤、干燥,得到白色固体,
通过上述“乙酸乙酯重结晶”方法所制备的晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.079±0.2°,9.819±0.2°,10.602±0.2°,10.840±0.2°,13.500±0.2°,14.960±0.2°,15.300±0.2°,15.661±0.2°,16.220±0.2°,17.121±0.2°,17.820±0.2°,18.201±0.2°,19.038±0.2°,19.620±0.2°,20.418±0.2°,21.099±0.2°,21.620±0.2°,22.660±0.2°,23.139±0.2°,24.520±0.2°,25.040±0.2°,26.881±0.2°,27.381±0.2°,28.659±0.2°,29.639±0.2°,33.361±0.2°处具有特征峰。
本发明还提供了一种上述阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法:采用溶剂缓慢挥发法,先将阿奇沙坦中间体化合物I在乙酸乙酯中溶解,然后在稳定的环境中,于10-40℃下让晶体自然生长,得到晶体,
具体的操作为:在50mL烧杯中,加入50mg纯的阿奇沙坦中间体化合物I,加入10mL乙酸乙酯,加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,停止加热冷却至室温,再补加乙酸乙酯至10mL处,将所述的烧瓶用保鲜膜封口,留小孔可缓慢透过溶剂,放置于20℃下静置让晶体自然生长3天,得到晶体。
通过上述“溶剂缓慢挥发法”制备出的晶体为三斜晶系,空间群为P1,晶胞参数为, α=95.459(11)°,β=106.226(11)°,γ=116.524(8)°,晶胞体积为晶胞的不对称单位中包含两分子构象不同的化合物I和一分子乙酸乙酯溶剂,分子间通过N—H···N键的作用连接并堆积,两个构象不同的阿奇沙坦中间体化合物I分子中苯并咪唑环与相邻苯环间的二面角分别为86.11°和79.59°,两个相连苯环间的二面角分别为50.79°和43.98°,5-氧代-1,2,4-噁二唑环与相连苯环间的二面角分别为58.57°和59.44°。
附图说明
图1是实施例1中阿奇沙坦中间体化合物I晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2是实施例2中阿奇沙坦中间体化合物I晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图3是实施例3中阿奇沙坦中间体化合物I晶体的X-射线粉末衍射图谱。
图4是实施例3中阿奇沙坦中间体化合物I晶体的分子结构椭球图。
图5是实施例3中阿奇沙坦中间体化合物I晶体的晶胞堆积图。
具体实施方式
本发明试验中的X-射线粉末衍射仪使用日本Rigaku D/max-2500PC X-射线粉末衍射仪,石墨单色器,管压40KV,管流100mA,2θ扫描范围2-70°,扫描速度4°/分,步长0.02°,狭缝条件:发散狭缝1°,限高狭缝10mm,放散射狭缝1°,接收狭缝0.15mm,Cu/K靶。
本发明试验中的X-射线单晶衍射仪使用Bruker APEX II DUO X-射线单晶衍射仪,数据处理和结构精修软件使用SHELXTL软件。
本发明试验中的阿奇沙坦中间体化合物I的HPLC纯度大于99.0%。
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法一如下:
100mL圆底烧瓶中,加入5g阿奇沙坦中间体化合物I,加入60mL无水乙醇,搅拌,加热回流使其全部溶解,回流1小时后,停止加热,自然冷却至室温(25℃,下同),室温下搅拌析晶1小时后,过滤,无水乙醇洗涤,干燥,得到新晶型的白色固体样品4.3g,纯度99.63%,熔点为187-189℃。
将上述白色固体做X-射线粉末衍射,得到的数据如下所示:
表1实施例1中晶型X-射线粉末衍射数据表
但是,在本实施例制备的白色固体中,未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。
实施例2
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法二如下:
100mL圆底烧瓶中,加入5g阿奇沙坦中间体化合物I,加入100mL乙酸乙酯,搅拌,加热回流使其全部溶解,回流1小时后,停止加热,自然冷却至室温,室温下搅拌析晶1小时后,过滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得到新晶型的白色固体样品4.4g,纯度99.54%,熔点为186-188℃。
将上述白色固体做X-射线粉末衍射,得到的数据如下所示:
表2实施例2中晶型X-射线粉末衍射数据表
但是,在本实施例制备的白色固体中,未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。
实施例3
阿奇沙坦中间体化合物I晶体的培养方法如下:
50mL烧杯中,加入50mg阿奇沙坦中间体化合物I,加入10mL乙酸乙酯,加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,停止加热,冷却至室温,再补加乙酸乙酯至10mL处,将烧瓶用保鲜膜封口,留小孔可缓慢透过溶剂,放置于稳定的环境中,于20℃下静置让晶体自然生长,3天后有无色块状晶体长出,晶体生长完全后,过滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得到新晶型的晶体样品43.5mg,纯度99.77%,熔点为188-189℃。
将上述晶体研磨成粉末后进行X-射线粉末衍射,得到的数据如下:
表3实施例3中晶体的X-射线粉末衍射数据表
在本实施例制备的晶体中,挑选合适的晶体做X-射线单晶衍射,得到的数据如下所示:
表4实施例3中单晶衍射数据表
晶体的稳定性实验显示,在正常存储条件下(如75%相对湿度,25℃)下,实施例3中制备的晶体具有很好的稳定性,能够很好地保持晶型且不发生化学变化。
将本实施例中得到的阿奇沙坦中间体化合物I晶体10g,分散于45mL的水中,再加入溶质质量分数为20%的氢氧化锂水溶液5.0mL,室温下搅拌16小时后,冰水浴下用稀盐酸酸化到pH=3,过滤、乙醇重结晶得到阿奇沙坦产品,纯度为99%。
上述制备的阿奇沙坦产品的核磁共振氢谱数据如下:
H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47(3H,t,J=7.0),4.67(2H,q,J=7.0),5.77(2H,s),7.07-7.70(11H,m)。
其中,化学位移δ=1.47(3H)和4.76(2H)咪唑环上乙氧基的氢;5.77(2H)是苄位的氢,7.07-7.70(11H)是芳香环上的氢。
实施例4
阿奇沙坦中间体化合物I晶体的培养方法对比例如下:
50mL烧杯中,加入50mg阿奇沙坦中间体化合物I,加入10mL无水乙醇,加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,停止加热,冷却至室温,再补加无水乙醇至10mL处,将烧瓶用保鲜膜封口,留小孔可缓慢透过溶剂,放置于稳定的环境中,于20℃下静置让晶体自然生长,3天后有白色晶状固体析出,晶体生长完全后,过滤,无水乙醇洗涤,干燥,得到新晶型的晶体样品42.7mg,纯度99.62%,熔点为187-189℃,但是未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。
Claims (7)
1.一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型,其特征在于:所述的化合物的结构式为
所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.059±0.2°,9.819±0.2°,10.840±0.2°,13.520±0.2°,15.000±0.2°,15.280±0.2°,16.201±0.2°,17.121±0.2°,18.221±0.2°,19.619±0.2°,20.420±0.2°,21.100±0.2°,21.520±0.2°,22.679±0.2°,23.139±0.2°,24.521±0.2°,25.061±0.2°,26.880±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法,其特征在于:所述的制备方法为重结晶法,具体为,将阿奇沙坦中间体化合物I与无水乙醇以1:8-30g/mL的比例混合,搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,回流一段时间后,停止加热,自然冷却至室温,室温下搅拌析晶,将析出的晶体过滤、洗涤、干燥,得到白色固体。
3.一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型,其特征在于:所述的化合物的结构式为
所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.079±0.2°,9.819±0.2°,10.602±0.2°,10.840±0.2°,13.500±0.2°,14.960±0.2°,15.300±0.2°,15.661±0.2°,16.220±0.2°,17.121±0.2°,17.820±0.2°,18.201±0.2°,19.038±0.2°,19.620±0.2°,20.418±0.2°,21.099±0.2°,21.620±0.2°,22.660±0.2°,23.139±0.2°,24.520±0.2°,25.040±0.2°,26.881±0.2°,27.381±0.2°,28.659±0.2°,29.639±0.2°,33.361±0.2°处具有特征峰。
4.如权利要求3所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法,其特征在于:所述的制备方法为重结晶法,具体为,将阿奇沙坦中间体化合物I与乙酸乙酯以1:8-30g/mL的比例混合,搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,回流一段时间后,停止加热,自然冷却至室温,室温下搅拌析晶,将析出的晶体过滤、洗涤、干燥,得到白色固体。
5.一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶体,其特征在于:所述的化合物的结构式为
所述的晶体为三斜晶系,空间群为P1,晶胞参数为, α=95.459(11)°,β=106.226(11)°,γ=116.524(8)°,晶胞体积为晶胞的不对称单位中包含两分子构象不同的化合物I和一分子乙酸乙酯溶剂,分子间通过N—H···N键的作用连接并堆积,两个构象不同的阿奇沙坦中间体化合物I分子中苯并咪唑环与相邻苯环间的二面角分别为86.11°和79.59°,两个相连苯环间的二面角分别为50.79°和43.98°,5-氧代-1,2,4-噁二唑环与相连苯环间的二面角分别为58.57°和59.44°。
6.如权利要求5所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法,其特征在于:所述的制备方法为溶剂缓慢挥发法,先将阿奇沙坦中间体化合物I在乙酸乙酯中溶解,然后在稳定的环境中,于10-40℃下让晶体自然生长,得到晶体。
7.如权利要求6所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法,其特征在于:所述制备方法的具体步骤为,
在50mL烧杯中,加入50mg阿奇沙坦中间体化合物I,加入10mL乙酸乙酯,加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解,停止加热冷却至室温,再补加乙酸乙酯至10mL处,将所述的烧瓶用保鲜膜封口,留小孔可缓慢透过溶剂,放置于20℃下静置让晶体自然生长3天,得到晶体。
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