CN110372635A - 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法，其包括下述步骤：(1)于25‑50℃下，将氢溴酸溶液与沃替西汀游离碱溶液混合，保温搅拌10‑240min；沃替西汀游离碱溶液的溶剂为C5‑C6的酯和/或C5‑C6的醚；(2)降温至10‑15℃，过滤，洗涤，干燥后，即得。本发明的制备方法采用游离碱直接成盐的方法来制得氢溴酸沃替西汀α晶型，具有收率高(90.0％‑94.0％)、耗时短(析晶过程在6h以内完成)，能耗低，操作简单，重现性好的优点，所使用的溶剂均属于三类溶剂，低毒，制备得到的氢溴酸沃替西汀α晶型的色谱纯度高、晶型稳定，符合药用要求，并且本发明的制备方法适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法。
背景技术
氢溴酸沃替西汀，化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，是由Lundbeck(灵北)和Takeda Pharma(武田)联合研发的抗抑郁药，主要治疗CNS相关的疾病，于2013年9月，由美国FDA批准以商品名“Brintellix”上市。氢溴酸沃替西汀的结构式如下：
目前发现氢溴酸沃替西汀存在多种晶型，其中包括H.隆德贝克有限公司在专利CN10472906B中公开的α晶型、β晶型、γ晶型、半水合物以及乙酸乙酯溶剂化合物；桑多斯股份公司在专利CN104797566B中公开的新晶型和一水合物晶型；江苏豪森药业股份有限公司在专利CN105254590A中公开的新晶型；上海医药工业研究院在专利CN105198837A中公开的新晶型；上海诺星医药科技有限公司在专利CN105330614A中公开的新晶型；上海奥博生物医药技术有限公司在专利CN105801517A中公开的新晶型以及扬子江药业集团有限公司在专利CN105017176A中公开的新晶型等。
多晶型是由相同化合物的分子式构成的不同固体形态，它们可以具有不同的理化性质，例如化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、溶解性、溶出速率、形态学和生物利用度等。实验研究发现，氢溴酸沃替西汀溶解度较小，并且如CN10472906B中所述，其α晶型的溶解度(2mg/ml)优于β晶型(1.2mg/ml)，较好的溶解性更有利于其固体制剂在人体的吸收，因此，在药物吸收方面α晶型有一定的优势。然而，氢溴酸沃替西汀α晶型作为亚稳态晶型，在工业化生产方面存在较大的难度。
专利CN101472906B首次公开了α晶型及其制备方法，具体工艺为：将2.0g 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解与30ml的热的乙酸乙酯中，并加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)。该添加操作形成了浓稠的浆料，且为了适于搅拌，另外加入10ml的乙酸乙酯。将所得的浆料在室温下搅拌1h。将所得物过滤，并在真空干燥(20℃)过夜，产生2.0g的产物。然而，专利CN104910099B中记载对该CN101472906B的制备方法重复10次，仅有50％的几率得到纯的α晶型。本发明人放大至50g规模下多次重复该方法，均未能成功制备纯的α晶型。由此认为该方法可重复性差，难以实现工业化生产，而且样品纯度低，达不到药用级别的要求。
专利CN106632145A中公开了一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法，具体操作为：将沃替西汀氢溴酸盐溶解在良溶剂中，低温下滴加至不良溶剂中，析晶得到α晶型。然而重复该发明的实施例，会发现所得到的产物粉末由于粒度，生长取向等问题，存在严重的静电现象和具有不良的流动性；而且该方法所用的主要良溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷等二类溶剂，毒性较大。
专利CN102317272B和CN105367515B分别公开了异丙醇溶剂化合物、仲丁醇溶剂化合物，通过加热转晶，去除溶剂后，得到α晶型。该方法有高温脱溶剂转晶过程，且脱溶剂耗时长。
专利CN104910099B公开另一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法，采用乙酸乙酯成盐，20-30℃保温搅拌2-8小时，制备成乙酸乙酯溶剂化合物，然后在甲基叔丁基醚中搅拌15-24h转晶，得到α晶型。该方法操作繁琐，耗时长，而且众所周知，氢溴酸沃替西汀乙酸乙酯溶剂化合物在加热干燥的过程中，便可以脱溶剂转变成α晶型。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服现有的制备氢溴酸沃替西汀α晶型的方法中所存在的重复性差、难以放大生产、制得的α晶型粉末静电现象严重、流动性差，所用的溶剂毒性较大、制备方法耗时太长，或者能耗过大等的缺陷，提供一种新的氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法。本发明的制备方法采用游离碱直接成盐的方法来制得氢溴酸沃替西汀α晶型，具有收率高、耗时短，能耗低，操作简单，重现性好的优点，制备得到的氢溴酸沃替西汀α晶型纯度高，并且本发明的制备方法适于大规模工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法，其包括下述步骤：
(1)于25-50℃下，将氢溴酸溶液与沃替西汀游离碱溶液混合，保温搅拌10-240min；
所述沃替西汀游离碱溶液的溶剂为C5-C6的酯和/或C5-C6的醚；
(2)降温至10-15℃，过滤，洗涤，干燥后，即得。
本发明中，所述氢溴酸沃替西汀α晶型指的是本领域公知的氢溴酸沃替西汀α晶型，具体即是如CN10472906B、CN106632145A、CN102317272B、CN105367515B和CN104910099B等文献中所记载的氢溴酸沃替西汀α晶型。在一些实施方式中，所述氢溴酸沃替西汀α晶型在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为5.80±0.2°、9.24±0.2°、17.46±0.2°和18.52±0.2°处有特征峰，优选还至少在下述衍射角2θ为7.02±0.2°、12.82±0.2°、14.06±0.2°、14.32±0.2°、16.26±0.2°、18.22±0.2°、18.86±0.2°、19.30±0.2°、20.42±0.2°、20.92±0.2°、21.14±0.2°、21.54±0.2°、22.14±0.2°、22.96±0.2°、23.48±0.2°、23.72±0.2°、24.18±0.2°、25.54±0.2°、27.02±0.2°、27.94±0.2°、28.84±0.2°、29.26±0.2°、30.76±0.2°、31.38±0.2°、32.05±0.2°、32.90±0.2°、35.32±0.2°、37.54±0.2°和38.20±0.2°处有特征峰，更优选衍射角的偏差为±0.1°。在本发明的具体实施方式中，所述氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图的特征衍射谱线如后文表2所示；较佳地，所述氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示；更佳地，所述氢溴酸沃替西汀α晶型的DSC图在225℃～227℃(例如226.85℃)处有吸热峰，一典型的DSC图如图3所示。
步骤(1)中，所述混合的温度较佳地为30-40℃。
步骤(1)中，所述氢溴酸溶液可为本领域常规使用的氢溴酸溶液，一般为氢溴酸水溶液，其中氢溴酸的质量浓度通常为40％-48％。本发明中，所述氢溴酸溶液中的溶剂较佳地为水和有机溶剂，所述有机溶剂较佳地与沃替西汀游离碱溶液所用的溶剂相同，例如，在采用溶有沃替西汀游离碱的乙酸异丙酯的情况下，氢溴酸溶液中的溶剂是水和乙酸异丙酯。在含有有机溶剂的情况下，可以避免氢溴酸在生产过程中对设备、管道的腐蚀。所述氢溴酸溶液中的有机溶剂的用量较佳地为5-15mL/1g沃替西汀游离碱。
步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱溶液的溶剂为C5-C6的酯和/或C5-C6的醚，其能够溶解沃替西汀游离碱，同时对氢溴酸沃替西汀的溶解度较小。本发明中，所述C5-C6的酯可以是例如乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等，所述C5-C6的醚可以是例如异丙醚、甲基叔丁基醚等。所述沃替西汀游离碱溶液的溶剂较佳地为乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更佳地为乙酸异丙酯和/或甲基叔丁基醚。
所述沃替西汀游离碱溶液中，溶剂与沃替西汀游离碱的用量比较佳地为20-40mL/1g沃替西汀游离碱，更佳地为25-40mL/1g沃替西汀游离碱。
所述沃替西汀游离碱的纯度较佳地为97wt％以上，例如97wt％～99wt％。
步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为制备氢溴酸沃替西汀α晶型的常规配比，较佳地为1:0.98-1:1.3，更佳地为1:1.0-1:1.2，最佳地为1:1.0-1:1.03。
步骤(1)中，所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述混合较佳地是将氢溴酸溶液加入沃替西汀游离碱溶液，通常将加入时间控制在1-30min。
步骤(1)中，所述搅拌的过程即为析晶过程，所述保温的温度即为25℃-50℃，较佳地为30℃-40℃。所述搅拌的时间较佳地为10-60min。
步骤(2)中，所述过滤的方法和条件均为本领域常规的方法和条件，使晶体与溶剂分离即可。
步骤(2)中，所述洗涤的方法和条件均为本领域常规的方法和条件，通常使用结晶或析晶时所用的有机溶剂进行洗涤。
步骤(2)中，所述干燥的方法和条件均为本领域常规的方法和条件，所述干燥的温度较佳地为40℃-50℃。
在本发明的优选实施方式中，所述制备方法在步骤(1)之后不再进行重结晶和转晶等操作；在本发明的另一些优选实施方式中，所述制备方法仅由步骤(1)和步骤(2)组成。在本发明的其他一些优选实施方式中，所述制备方法所制得的氢溴酸沃替西汀α晶型的产量为2-5kg。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的制备方法采用游离碱直接成盐的方法来制得氢溴酸沃替西汀α晶型，操作简便，步骤少，工艺稳定，重现性好，且适于大规模工业化生产。
(2)本发明的制备方法所使用的溶剂均属于三类溶剂，低毒，有利于工业化生产。
(3)本发明的制备方法收率高(90.0％-94.0％)，耗时短(析晶过程在6h以内完成)，能耗低，无需进行高温转晶或者溶液转晶的操作步骤。
(4)本发明的制备方法制备得到的氢溴酸沃替西汀α晶型的色谱纯度高(99.9％以上)，单杂小于0.1％，且不存在其他混晶，晶型稳定，符合药用要求。
附图说明
图1为实施例1制备得到的氢溴酸沃替西汀湿品的X射线粉末衍射(PXRD)图。
图2为实施例1制备得到的氢溴酸沃替西汀(α晶型)的X射线粉末衍射(PXRD)图。
图3为实施例1制备得到的氢溴酸沃替西汀(α晶型)差示扫描量热法(DSC)图。
图4为沃替西汀游离碱晶体、氢溴酸沃替西汀β晶型与本发明方法制备得到氢溴酸沃替西汀α晶型在37℃水中的固有溶出曲线。
图5为对比实施例2的X射线粉末衍射(PXRD)图。
图6为对比实施例2的差示扫描量热(DSC)图。
图7为对比实施例3的X射线粉末衍射(PXRD)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，使用的沃替西汀游离碱可以参考专利CN101472906B、CN1319958C等现有技术文献中记载的方法制备，必要时还可以使用重结晶方法或者通过一次成盐后再中和游离的方法优化色谱纯度，以便于接下来的成盐和结晶。
下述实施例中，若未特别说明，所用的百分比均为质量百分比。
本发明中所涉及的检测药物晶型及性能的仪器如下：
粉末X射线衍射(XRD)表征仪器：Rigaku D/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(step width)0.02°，扫描速度5°/min。
差示扫描量热分析(DSC)表征仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～270℃。
粒度分布所采用的仪器为马尔文激光粒度仪3000。
实施例1
将80g沃替西汀游离碱(纯度为98.8％)溶于2000ml乙酸异丙酯中，30℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。称取40％的氢溴酸水溶液55.3g，加入500ml乙酸异丙酯，混合均匀，得氢溴酸溶液。于30℃下，将氢溴酸溶液匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约9min，加完后保温搅拌40min，冷却至15℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，抽干，得湿品。于50℃下干燥后，得类白色固体干品95.66g，摩尔收率94.1％，色谱纯度为99.91％。氢溴酸沃替西汀湿品和干品的粉末X射线衍射图谱如图1和图2所示，其粉末X射线衍射数据如表1和表2所示，氢溴酸沃替西汀干品的DSC图如图3所示。
表1氢溴酸沃替西汀湿品的X-射线粉末衍射数据
表2氢溴酸沃替西汀干品(α晶型)的X-射线粉末衍射数据
本发明制备的氢溴酸沃替西汀，干燥前后的X射线粉末衍射图谱一致，而且与CN101472906B公开的α晶型一致，据此可知本发明制备方法可直接成盐得到氢溴酸沃替西汀α晶型，不需要高温转晶或溶液转晶的过程，并且所得的氢溴酸沃替西汀α晶型的X射线粉末衍射图中有且仅有α晶型的特征峰，其为纯的α晶型。
本发明制备的氢溴酸沃替西汀α晶型DSC图如图3所示，在226.8℃处仅有一个熔融峰，据此可知本发明制备方法得到氢溴酸沃替西汀α晶型纯度高，稳定性好，并且在加热的过程中不发生转晶事件。本发明制备的氢溴酸沃替西汀α晶型的振实密度为0.308g·cm-3，粒径分布D(10)约为11.4μm、D(50)约为40.3μm、D(90)约为102.6μm。本工艺制备的α晶型，粒径较大，振实密度较好，流动性好，有利于运输，储存，制剂等后续操作。
此外，将产量放大至2-5kg的规模时，所制备产物仍为氢溴酸沃替西汀α晶型，且色谱纯度在99.90％以上。
实施例2
将80g沃替西汀游离碱(纯度为98.8％)溶于2400ml乙酸异丙酯中，30℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。于30℃下，将40％的氢溴酸水溶液55.3g匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约6min，加完后保温搅拌30min，冷却至15℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，抽干，得湿品。于50℃下干燥后，得类白色固体干品96.2g，摩尔收率94.6％，色谱纯度为99.90％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例3
将10g沃替西汀游离碱(纯度为98.8％)溶于200ml乙酸异丙酯中，40℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。称取40％的氢溴酸水溶液6.91g，加入50ml乙酸异丙酯，混合均匀，得氢溴酸溶液。于40℃下，将氢溴酸溶液匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约1min，加完后保温搅拌30min，冷却至15℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，抽干，得湿品。于50℃下干燥后，得类白色固体干品11.6g，摩尔收率91.3％，色谱纯度为99.91％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例4
将10g沃替西汀游离碱(纯度为98.8％)溶于300ml乙酸异丙酯中，40℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。于40℃下，将40％的氢溴酸水溶液6.91g匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约1min，加完后保温搅拌20min，冷却至15℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，抽干，得湿品。于50℃下干燥后，得类白色固体干品11.7g，摩尔收率92.0％，色谱纯度为99.90％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例5
将10g沃替西汀游离碱(纯度为98.8％)溶于300ml乙酸异丙酯中，50℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。于50℃下，将40％的氢溴酸水溶液6.91g匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约1min，加完后保温搅拌20min，冷却至15℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，抽干，得湿品。于50℃下干燥后，得类白色固体干品11.9g，摩尔收率93.6％，色谱纯度为99.90％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例6
将500g沃替西汀游离碱(纯度为97.3％)溶于17.5L乙酸异丙酯中，30℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。称取40％的氢溴酸水溶液349.6g，加入7.5L乙酸异丙酯，混合均匀，得氢溴酸溶液。于30℃下，将氢溴酸溶液匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约20min，加完后保温搅拌40min，冷却至20℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，于40℃下干燥后，得类白色固体598g，摩尔收率94.0％，色谱纯度为99.90％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例7
将500g沃替西汀游离碱(纯度为97.3％)溶于17.5L乙酸异丙酯中，35℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。称取40％的氢溴酸水溶液349.6g，加入7.5L乙酸异丙酯，混合均匀，得氢溴酸溶液。于35℃下，将氢溴酸溶液匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约15min，加完后保温搅拌30min，冷却至20℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，于40℃下干燥后，得类白色固体590g，摩尔收率92.8％，色谱纯度为99.91％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例8
将2000g沃替西汀游离碱(纯度为98.2％)溶于60L乙酸异丙酯中，30℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。于30℃下，将1369g氢溴酸溶液匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约20min，加完后保温搅拌30min，冷却至20℃，抽滤，用乙酸异丙酯漂洗，于40℃下干燥后，得类白色固体2350g，摩尔收率92.4％，色谱纯度为99.91％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例9
将5g沃替西汀游离碱(纯度为97.3％)溶于125ml甲基叔丁基醚中，30℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。称取40％的氢溴酸水溶液3.5g，加入25ml甲基叔丁基醚，混合均匀，得氢溴酸溶液。于30℃下，将氢溴酸溶液匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，，用时约5min加完后保温搅拌15min，冷却至15℃，抽滤，用甲基叔丁基醚漂洗，于40℃下干燥后，得类白色固体5.9g，摩尔收率92.2％，色谱纯度99.90％。其中，取样的湿品的PXRD图与图1一致，为α晶型。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例10
将5g沃替西汀游离碱(纯度为97.3％)溶于150ml甲基叔丁基醚中，30℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。称取40％的氢溴酸水溶液3.5g，加入50ml甲基叔丁基醚，混合均匀，得氢溴酸溶液。于30℃下，将氢溴酸溶液匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约7min，加完后保温搅拌20min，冷却至15℃，抽滤，用甲基叔丁基醚漂洗，于45℃下干燥后，得类白色固体6.0g，摩尔收率93.7％，色谱纯度99.91％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例11
将5g沃替西汀游离碱(纯度为97.3％)溶于200ml甲基叔丁基醚中，40℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。将40％的氢溴酸水溶液3.5g匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约3min，加完后保温搅拌20min，冷却至15℃，抽滤，用甲基叔丁基醚漂洗，于50℃下干燥后，得类白色固体5.8g，摩尔收率90.6％，色谱纯度99.91％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例12
将10g沃替西汀游离碱(纯度为97.3％)溶于400ml乙酸丁酯中，40℃下搅拌溶解，得沃替西汀游离碱溶液。将40％的氢溴酸水溶液6.9g匀速滴加到沃替西汀游离碱溶液中，用时约5min，加完后保温搅拌20min，冷却至15℃，抽滤，用甲基叔丁基醚漂洗，于50℃下干燥后，得类白色固体11.8g，摩尔收率92.9％，色谱纯度99.90％。所制得氢溴酸沃替西汀的PXRD图与图2一致，为α晶型。
实施例13
沃替西汀游离碱溶液的溶剂为乙酸正丙酯，纯度为97.3％。其余同实施例2。摩尔收率92.3％，色谱纯度99.91％。
实施例14
沃替西汀游离碱溶液的溶剂为乙酸异丁酯，纯度为97.3％。其余同实施例12。摩尔收率91.2％，色谱纯度99.91％。
效果实施例
将本发明的制备方法制得的氢溴酸沃替西汀α晶型与β晶型、沃替西汀游离碱晶体在37℃水中进行了固有溶出速率(Intrinsic Dissolution Rate,IDR)研究，其中，β晶型、沃替西汀游离碱晶体分别按照CN101472906B中实施例4c和实施例3c制备，结果如表3和图4所示，结果表明在37℃水中，本发明制备的α晶型的固有溶出速率优于β晶型、沃替西汀晶体碱，实验后将未溶解的样品进行PXRD检测。
表3α晶型与β晶型、沃替西汀晶体碱在37℃水中固有溶出速率
| 固体形态 | IDR(mg·cm<sup>-2</sup>·min<sup>-1</sup>) | 未溶解粉末PXRD检测结果 |
| 沃替西汀游离碱晶体 | 0.0006 | 与起始固体形态一致 |
| 发明制备的α晶型 | 0.3591(×598.5) | 与起始固体形态一致 |
| β晶型 | 0.2808(×468) | 与起始固体形态一致 |
采用本发明制备的氢溴酸沃替西汀α晶型具有良好的稳定性，通过影响因素实验发现α晶型在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％)和强光(5000lx)条件下放置30天，未发生晶型变化和化学降解，而且本发明的制备方法通过验证适用于工业大规模生产。
对比实施例1
按照CN106632145A的实施例三来制备氢溴酸沃替西汀α晶型，其中原料氢溴酸沃替西汀的色谱纯度为99.45％，所得产物的X射线粉末衍射图基本与其说明书附图1一致(包括特征峰位置与相对峰强度)，色谱纯度99.45％。制备的氢溴酸沃替西汀α晶型的振实密度为0.133g·cm-3，粒径分D(10)约为2.11μm、D(50)约为5.29μm、D(90)约为12.6μm。相比于本发明，该工艺制备的α晶型粒径较小，振实密度较低，流动性较差，不利于运输、储存等后续操作。
对比实施例2
参照CN106632145A的实施例七，将其中的良溶剂改为单独的75mL甲醇或90mL乙醇，来制备氢溴酸沃替西汀α晶型，所得X射线粉末衍射图如5所示，其产物为α晶型和β晶型的混晶，无法制备单一的α晶型。所得DSC图如图6所示，当含有少量β晶型时，α晶型熔融时伴随有明显的转晶现象。
对比实施例3
参照CN101472906B的实施例4a，将50.0g沃替西汀游离碱溶解与750ml的60℃的乙酸乙酯中，并加入18.25ml 48％-wt的HBr(aq)。该添加操作形成了浓稠的浆料，且为了适于搅拌，另外加入250ml的乙酸乙酯。将所得的浆料在室温下搅拌1h。将所得物过滤，并在真空干燥(20℃)过夜。所得X射线粉末衍射图如图7所示，其产物为α晶型和β晶型的混晶。
Claims (10)
1.一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)于25-50℃下，将氢溴酸溶液与沃替西汀游离碱溶液混合，保温搅拌10-240min；
所述沃替西汀游离碱溶液的溶剂为C5-C6的酯和/或C5-C6的醚；
(2)降温至10-15℃，过滤，洗涤，干燥后，即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸沃替西汀α晶型在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为5.80±0.2°、9.24±0.2°、17.46±0.2°和18.52±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸沃替西汀α晶型在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，还至少在下述衍射角2θ为7.02±0.2°、12.82±0.2°、14.06±0.2°、14.32±0.2°、16.26±0.2°、18.22±0.2°、18.86±0.2°、19.30±0.2°、20.42±0.2°、20.92±0.2°、21.14±0.2°、21.54±0.2°、22.14±0.2°、22.96±0.2°、23.48±0.2°、23.72±0.2°、24.18±0.2°、25.54±0.2°、27.02±0.2°、27.94±0.2°、28.84±0.2°、29.26±0.2°、30.76±0.2°、31.38±0.2°、32.05±0.2°、32.90±0.2°、35.32±0.2°、37.54±0.2°和38.20±0.2°处有特征峰；
或者，所述氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图的特征衍射谱线如下表所示：
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合的温度为30-40℃；
和/或，步骤(1)中，所述氢溴酸溶液的溶剂为水，或者水和有机溶剂；所述氢溴酸溶液中的有机溶剂的用量较佳地为5-15mL/1g沃替西汀游离碱。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述沃替西汀游离碱溶液的溶剂为乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、异丙醚和/或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
6.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述沃替西汀游离碱溶液中，溶剂与沃替西汀游离碱的用量比为20-40mL/1g沃替西汀游离碱；
和/或，所述沃替西汀游离碱的纯度为97％以上；
和/或，步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:0.98-1:1.3；
和/或，步骤(1)中，所述混合是将氢溴酸溶液加入沃替西汀游离碱溶液；
和/或，步骤(1)中，所述保温的温度为30℃-40℃；所述搅拌的时间为10-60min。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述沃替西汀游离碱溶液中，溶剂与沃替西汀游离碱的用量比为25-40mL/1g沃替西汀游离碱；
和/或，步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1.0-1:1.2。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述沃替西汀游离碱与氢溴酸的摩尔比为1:1.0-1:1.03。
9.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述干燥的温度为40℃-50℃。
10.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在步骤(1)之后不再进行重结晶和转晶的操作。
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| CN201810324834.6A Active CN110372635B (zh) | 2018-04-12 | 2018-04-12 | 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111087365A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-01 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105439980A (zh) * | 2015-05-08 | 2016-03-30 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法 |
| WO2016125190A2 (en) * | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof |
| CN106316986A (zh) * | 2015-07-03 | 2017-01-11 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 |
-
2018
- 2018-04-12 CN CN201810324834.6A patent/CN110372635B/zh active Active
Patent Citations (3)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111087365A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-01 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法 |
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| CN110372635B (zh) | 2021-06-04 |
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