CN106316986A - 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法，通过将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解，在40-65℃下滴加氢溴酸，滴加完毕后搅拌均匀，40-65℃下反应3-65分钟后过滤，将滤饼干燥获得，该方法简单、稳定性好，合成收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法。
背景技术
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)已经是多年来用于治疗某些CNS相关疾病(特别是抑郁、焦虑和社交恐惧症)的第一选择疗法，这是因为与之前使用的化合物(即传统的三环化合物)相比，这些抑制剂是有效的、耐受性良好并且具有更好的安全性。WO 03/029232公开了例如化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪作为具有SERT活化作用的化合物。该化合物为5‐HT3、5‐HT7和5‐HT1D受体拮抗剂，5‐HT1A受体激动剂，5‐HT1B受体部分激动剂，5‐HT转运体抑制剂。该药能够提高大脑特定部位5‐羟色胺神经递质、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的水平。临床试验表明，该药物对重度抑郁症是安全有效的，FDA于2013年9月批准该药物上市。
药物的溶解度是在许多剂型的研制中关注的首要问题之一,也是制剂能否有效吸收的关键之一。药物吸收的主要途径是通过生物膜的被动扩散,其最大速率为通透系数同溶解度的乘积。许多药物都是有机化合物,往往难溶于水,有的即使其饱和溶液也难达到有效的治疗浓度,因此曾遭淘汰。所以对于多晶型化合物，选择溶解度较高的晶型在制剂工作中有着重要意义。专利CN101472906B报道了1-[2-(2,4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐等12种盐型及相应的结晶形式；特别是氢溴酸盐的制备及其应用，在WO2014044721A1和CN101472906B报道了氢溴酸盐的5种晶型——α晶型、β晶型、γ晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶剂化合物及其制备方法，并公开α晶型的溶解度为2.1mg/mL，β晶型的溶解度为1.0mg/mL。所以如何合理、有效的获取溶解度较高1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体变得十分重要。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一提供一种方法简单、纯度高的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明一方面提供一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解，在40-65℃下滴加氢溴酸，滴加完毕后搅拌均匀，40-65℃下反应3-65分钟后过滤，将滤饼干燥即得。
上述反应溶剂优选为乙酸乙酯、丁酮、丙酮或乙酸乙酯/丁酮混合溶剂，其中乙酸乙酯/丁酮混合溶剂中乙酸乙酯与丁酮的体积比优选为10/1到1/10。
上述滴加氢溴酸的温度优选为50-65℃，最优选50-60℃。
上述反应温度优选为50-65℃，最优选50-60℃。
上述反应的时间优选为3-30分钟，更优选20-30分钟。
上述反应溶剂和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为30:1-100:1；优选80:1-100:1。
上述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比优选为0.5-1.5；更优选为0.8-1.0；最优选为0.8-0.9。
上述滤饼干燥时干燥温度优选为不超过60℃，更优选50-60℃。
上述滤饼的干燥时间优选为8小时以上，更优选12小时以上。
上述反应中优选将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解后增加过滤步骤，过滤后再向滤液中滴加氢溴酸。申请人溶解完全后可能会存在不溶性杂质，而这些不溶性杂质会对后期晶体的纯度或晶型有一定的影响，因此，可以根据溶解的效果，选择在溶解完全后是否增加过滤步骤。
本发明更进一步提供了一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法，其具体步骤如下：将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于丁酮后搅拌使其完全溶解，溶解完全后过滤，滤液在50-60℃下滴加氢溴酸，滴加完毕后搅拌均匀，50-60℃下反应20-30分钟后过滤，将滤饼干燥即得；其中所述丁酮和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为80:1；所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.85。
本发明所用1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪是按照现有方法制备而成，譬如CN1561336A、CN101472906B等。
本发明技术方案与现有技术相比，方法简单、稳定性好，合成收率和纯度高。
附图说明
图1为对比例1晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图2为对比例2晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图3为对比例3晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图4为对比例4晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图5为对比例5晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图6为对比例6晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图7为对比例7晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图8为对比例8晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图9为对比例9晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图10为对比例10晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图11为实施例一晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图12为实施例一晶体的X射线衍射(XRPD)光谱
图13为实施例二晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图14为实施例三晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图15为实施例四晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图16为实施例五晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图17为实施例六晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图18为实施例七晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图19为实施例八晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图20为实施例九晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图21为实施例十晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图22为实施例十一晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图23为实施例十二晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图24为实施例十三晶体的DSC及TGA曲线
图25为实施例十四晶体的DSC及TGA曲线
对比实施例
对比例1
将2.00克1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解于30ml的热的乙酸乙酯中，25度下加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)，滴加完毕后再加入10ml的乙酸乙酯，将所得的浆料在室温下搅拌1小时，将所得物过滤，并在真空下干燥(20℃)过夜，获得2.14克产物，收率84.2％，纯度99.91％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图1，在226±1℃和232±1℃处有吸热峰，为混合晶型。
对比文例2
将2.0克1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解于30ml的热的乙酸乙酯中，35-40度下加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)，滴加完毕后再加入10ml的乙酸乙酯，将所得的浆料在室温下搅拌1小时，将所得物过滤，并在真空下干燥(20℃)过夜，获得2.10产物，收率82.6％，纯度99.89％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图2，在226±1℃和232±1℃处有吸热峰为混合晶型。
对比例3
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到250ml反应瓶中，将滤液温度控制在20～30℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt的HBr，20～30℃搅拌下反应60分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：85.3％，纯度99.92％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图3，在226±1℃和232±1℃处有吸热峰，为混合晶型。
对比例4
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到250ml反应瓶中，将滤液温度控制在25℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt HBr，25℃搅拌下进行反应3分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中60℃干燥8小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：77.5％，纯度99.91％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图4，在209±1℃、221±1℃和230±1℃处有吸热峰，为混合晶型。
对比例5
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到250ml反应瓶中，将滤液温度控制在30℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt HBr，30℃搅拌下进行反应5分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中60℃干燥8小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品5.17g，收率：81.3％，纯度99.90％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图5，在210±1℃、220±1℃和230±1℃处有吸热峰，为混合晶型。
对比例6
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到250ml反应瓶中，将滤液温度控制在55-60℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt HBr，滴加完毕后,冷却至20℃搅拌下进行反应10分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中60℃干燥8小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品5.41g，收率：85.2％，纯度99.93％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图6，在226.0±1℃,232.0±1℃处有吸热峰，为混合晶型。
对比例7
先将200ml乙酸乙酯投入到500ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到500ml反应瓶中，将滤液温度控制在70℃，慢慢滴加入1.00g 48％-wt HBr，70℃搅拌下反应5～10分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：76.2％，纯度99.91％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图7，在232±1℃有吸热峰，为β晶型。
对比例8
先将200ml丁酮投入到500ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到500ml反应瓶中，将滤液温度控制在30～38℃，慢慢滴加入2.00g 48％-wt HBr，30～38℃搅拌下反应30分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品3.98g，收率：78.3％，纯度99.88％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图8，在210±1℃、224±1℃、231±1℃有吸热峰，为混合晶型。
对比例9
先将200ml丙酮投入到500ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到500ml反应瓶中，将滤液温度控制在35℃，慢慢滴加入2.00g 48％-wt HBr，35℃搅拌下反应30分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品3.88g，收率：76.4％，纯度99.89％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图9，在210±1℃有吸热峰，为γ晶型。
对比例10
先将200ml丁酮投入到500ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到500ml反应瓶中，将滤液温度控制在50～55℃，慢慢滴加入2.00g 48％-wt HBr，50～55℃搅拌下反应3小时后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品3.98g，收率：78.3％，纯度99.89％，经差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图10，232±1℃有吸热峰，为β晶型。
具体实施方式
以下实施例仅是对本发明方案的说明，并不能作为对本发明保护范围的进一步限制。
实施例一
先将5.0L丁酮投入到10L反应罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪50.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到10L反应罐，升温到55～60℃，慢慢滴加入27.0g 48％-wt HBr，55～60℃搅拌下反应10～20分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：81.2％，纯度99.93％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图11，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体；XRPD图谱见附图12。实施例二
先将3.0L丁酮投入到10L反应罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪100.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到10L反应罐，将滤液升温到,45～50℃，慢慢滴加入37.8g 48％-wt HBr，45～50℃搅拌下反应30～40分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：69.1％，纯度99.94％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图13，在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例三
先将5.0L丁酮投入到10L反应罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪100.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到10L反应罐，将滤液升温到50～55℃，慢慢滴加入50.0g 48％-wt HBr，50-55℃搅拌下反应20～30分钟后过滤，将滤饼放入干燥箱中60℃干燥8小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：82.5％，纯度99.92％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图14，在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例四
先将200ml乙酸乙酯投入到500ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到500ml反应瓶中，将滤液升温到55～65℃，慢慢滴加入1.00g 48％-wt HBr，55-65℃搅拌下反应3～10分钟后过滤，将滤饼放入干燥箱中60℃干燥8小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：84.1％，纯度99.91％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图15，在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例五
先将500ml乙酸乙酯投入到1000ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪10.00g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将滤液投入到1000ml反应瓶中，将滤液升温到40～50℃，慢慢滴加入5.10g 48％-wt HBr，40～50℃搅拌下反应10～20分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：82.2％,纯度99.90％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图16，在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例六
先将5.0L丁酮投入到10L反应罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪50.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到10L反应罐，升温到40～50℃，慢慢滴加入23.0g 48％-wt HBr，40～45℃搅拌下反应50～60分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：79.3％，纯度99.92％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图17，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例七
先将100ml丙酮投入到250ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入250ml反应瓶中，升温到40～50℃，慢慢滴加入1.0g 48％-wt HBr，40～50℃下搅拌反应50～60分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：76.3％，纯度99.90％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图18，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例八
先将100ml丙酮投入到250ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入250ml反应瓶中，升温到50℃至65℃，慢慢滴加入1.0g 48％-wt HBr，50℃至65℃搅拌反应40～50分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：73.4％，纯度99.91％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图19，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例九
先将500ml丁酮投入到1000ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪10.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到1000ml反应瓶中，升温到40～45℃，慢慢滴加入4.30g 48％-wt HBr，之后升温50～60℃搅拌下反应25～35分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：77.3％，纯度99.92％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图20，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例十
先将400ml丁酮投入到1000ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到1000ml反应瓶中，升温到50～60℃，慢慢滴加入2.4g 48％-wt HBr，在50～60℃搅拌下反应20～30分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：86.3％,纯度99.91％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图21，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例十一
先将300ml丁酮投入到1000ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到1000ml反应瓶中，升温到50～60℃，慢慢滴加入1.4g 48％-wt HBr，在50～60℃搅拌下反应20～30分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：66.3％,纯度99.93％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图22，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例十二
先将350ml丁酮投入到1000ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到1000ml反应瓶中，升温到50～60℃，慢慢滴加入4.3g 48％-wt HBr，在50～60℃搅拌下反应20～30分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：78.3％,纯度99.89％，差示扫描量热法检测，DSC曲线结果见图23，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例十三
先将225ml丁酮与25ml乙酸乙酯投入到500ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到500ml反应瓶中，升温到50～60℃，慢慢滴加入2.4g 48％-wt HBr，在50～60℃搅拌下反应20～30分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：75.3％,纯度99.88％，差示扫描量热法检测，DSC及TGA曲线结果见图25，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
实施例十四
先将225ml乙酸乙酯与25ml丁酮投入到500ml反应瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，搅拌使其溶解，溶解完全后过滤，再将其投入到500ml反应瓶中，升温到50～60℃，慢慢滴加入2.4g 48％-wt HBr，在50～60℃搅拌下反应20～30分钟后过滤，将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上，得到氢溴酸沃塞汀精制品，收率：76.2％,纯度99.91％，差示扫描量热法检测，DSC及TGA曲线结果见图25，在226±1℃有吸热峰，为α型晶体。
Claims (10)
1.一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解，在40-65℃下滴加氢溴酸，滴加完毕后搅拌均匀，40-65℃下反应3-65分钟后过滤，将滤饼干燥即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为乙酸乙酯、丁酮、丙酮或乙酸乙酯/丁酮混合溶剂；其中乙酸乙酯/丁酮混合溶剂中乙酸乙酯与丁酮的体积比优选为为10/1到1/10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述滴加氢溴酸的温度为50-65℃,优选50-60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为50-65℃，优选50-60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应的时间为3-30分钟，优选20-30分钟。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应溶剂和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为30:1-100:1；优选80:1-100:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.5-1.5；优选0.8-1.0；更优选0.8-0.9。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述滤饼干燥时干燥温度为不超过60℃，优选50-60度℃；所述滤饼的干燥时间为8小时以上，优选12小时以上。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解后进行过滤，过滤后再向滤液中滴加氢溴酸。
10.根据根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于丁酮后搅拌使其完全溶解，溶解完全后过滤，滤液在50-60℃下滴加氢溴酸，滴加完毕后搅拌均匀，50-60℃下反应20-30分钟后过滤，将滤饼干燥即得；其中所述丁酮和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为80:1；所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.85。
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