CN105949115A - 一种新晶型托拉塞米 - Google Patents

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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Abstract

本发明公开了一种新晶型托拉塞米，该晶型X‑射线粉末衍射在衍射角2θ在7.400±0.2°、16.240±0.2°、16.660±0.2°、17.660±0.2°、19.720±0.2°、19.980±0.2°、20.260±0.2°、21.080±0.2°、22.280±0.2°、23.280±0.2°、38.180±0.2°有相对强度(I/I0)大于20的特征峰。本发明还提供了这种晶型的托拉塞米的制备方法，采用本发明的方法制备的这种晶型的托拉塞米具有稳定好、高纯度、高收率、结晶条件温和的特点，更适合用于生产药物制剂。

Description

一种新晶型托拉塞米
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种新晶型托拉塞米及其制备方法。
背景技术
托拉塞米(Torasemide)为已知化合物，化学名为1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，分子式为C16H20N4O3S，分子结构如下所示：
托拉塞米是磺酰脲吡啶类利尿药，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na+、K+、Cl-载体系统，使尿中Na+、K+、Cl-和水的排泄增加，但对肾小球滤过率，肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。1993年首次在比利时上市，2003年12月进入我国，由于其疗效确切，临床广泛用于高血压和心力衰竭的一线治疗药物，主要用于治疗充血性心力衰竭、高血压、肾性水肿、肾功能不全、肝硬化腹水和脑水肿等疾病。
专利CN1520403A公布了托拉塞米结晶变体I、III以及多晶型V，专利CN1211368C公布了从变体I、II、III制备无定型托拉塞米的方法，但未涉及纯化。专利CN1378448A公布了多晶型托拉塞米、V型托拉塞米制备以及变体II转晶制备变体I托拉塞米的方法，而转晶过程需要加入I型进行诱导，毒性高的乙腈作溶剂。
专利CN102702089公布了一种晶型I制备方法，产品托拉塞米中的中间体含量较高。专利CN104402809A公开了一种制备新晶型的方法，但使用惰性溶剂析晶时易形成颗粒较大的结晶，造成较高的溶剂残留。现有技术在取得托拉塞米晶型时均存在结晶诱导或使用惰性溶剂析晶时易形成颗粒较大的结晶等结晶困难的技术缺陷。对于本领域的技术人员而言，相对于现有技术，本领域急需一种稳定的、高纯度、高收率、结晶条件温和的托拉塞米晶型。
发明内容
本发明提供了一种稳定的、高纯度、高收率、结晶条件温和的托拉塞米晶型。新晶型托拉塞米，质量优良，重现性好，收率大于85％，HPLC检测纯度可达99％以上。
本发明新晶型托拉塞米，采用如下方法制备：
在200-1500Lx照度光照下，将托拉塞米粗品用新沸过的溶剂加热溶解，常温至所述溶剂回流之间的任一温度，样品完全溶解，加入活性炭脱色10-20min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃，搅拌析晶1-2h，过滤并干燥，得到晶体，即新晶型托拉塞米纯品。光照强度优选为500-800Lx照度，光照强度进一步优选为600-700Lx照度。
所述溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
所述溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或为四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂，或为四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂，或为四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺与N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂。四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂中四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺的体积比为1:0.2-0.4，更优选为1:0.2；四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂中四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺体积比为1:1.5-2，更优选为1:1.5；四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺与N,N-二甲基甲酰胺中四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺与N,N-二甲基甲酰胺体积比为1:0.2-0.4:0.5-1，优选1:0.2:0.8。
所述溶剂与托拉塞米粗品的投料比为托拉塞米粗品：溶剂总量＝1g：5-25ml。
所述活性炭与托拉塞米的投料比为托拉塞米粗品：活性炭＝1:0.01g。
所述干燥为在35-45℃减压干燥5-8h。
所述托拉塞米粗品为常规市购工业品，如托拉塞米晶型物、托拉塞米无定形物。
一种新晶型托拉塞米，其特征在于使用Cu-Kα辐射，管电压40KV，管电流100mA，石墨单色器，扫描速度5°/min，发射狭缝1°，接受狭缝0.15mm，防散射狭缝1°，X-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值，如下表：
谱线号 2θ(度) 晶面间距(d) 相对强度I/I0
1 7.400 11.936 66
2 9.200 9.605 10
3 11.640 7.596 19
4 13.340 6.632 10
5 14.780 5.989 9
6 15.280 5.794 18
7 16.240 5.453 100
8 16.660 5.317 22
9 17.660 5.018 38
10 19.120 4.638 12
11 19.720 4.498 27
12 19.980 4.440 55
13 20.260 4.380 27
14 20.780 4.271 16
15 21.080 4.211 36
16 21.800 4.074 18
17 22.280 3.987 37
18 23.280 3.818 57
19 25.060 3.550 14
20 25.560 3.482 16
21 27.040 3.295 12
22 28.400 3.140 10
23 29.480 3.027 9
24 30.600 2.919 14
25 31.560 2.832 12
26 33.180 2.698 12
27 38.180 2.355 29
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
所述新晶型X-射线粉末衍射2θ在16.240±0.2°处有最强特征峰。
本发明根据托拉塞米理化性质筛选结晶溶剂，制定结晶方案，通过高效液相检测比较前后杂质的变化。
本发明还进一步的提供了新晶型托拉塞米在药物制剂中的应用，所述制剂可制成任何要用的剂型，这些剂型包括：片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、粉剂、丸剂、散剂、膜剂、滴丸、微丸。
本发明的制剂，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂与注射剂。其中每单位制剂中含有本发明新晶型托拉塞米为2.5-50mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法，通常包括将本发明新晶型托拉塞米与药物辅料混合压片、制成颗粒、填充胶囊或溶解制成注射剂。
附图说明
图1实施例1新晶型托拉塞米的X射线粉末衍射图谱；
图2实施例1为托拉塞米无定形物有关物质HPLC图谱(精制前)；
图3实施例1为新晶型托拉塞米有关物质HPLC图谱(精制后)。
具体实施方式
本发明得到的新晶型托拉塞米具有稳定好、高纯度、高收率、结晶条件温和的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1新晶型托拉塞米的制备：
在650Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃加热至65-70℃，投入托拉塞米无定形物20g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65℃下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色10min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1h，再缓慢降温至25-30℃，搅拌析晶1h，过滤，35-45℃减压干燥5h，得到新晶型托拉塞米纯品18.7g，收率93.5％，纯度99.92％。
实施例2新晶型托拉塞米的制备：
在600Lx照度光照下，将100ml N,N-二甲基乙酰胺加热至65-70℃，投入托拉塞米多晶型物20g，溶解，减压回流煮沸1h，于55-60℃下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色10min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶2h，再缓慢降温至20-30℃，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥5h，得到新晶型托拉塞米纯品18.5g，收率92.5％，纯度99.94％。
实施例3新晶型托拉塞米的制备：
在700Lx照度光照下，将100ml N,N-二甲基甲酰胺加热至65-70℃，投入托拉塞米多晶型物20g，溶解，回流煮沸1h，于55-60℃下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色10min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1h，再缓慢降温至20-30℃，搅拌析晶1h，过滤，35-45℃减压干燥6h，得到新晶型托拉塞米纯品18.9g，收率94.5％，纯度99.91％。
实施例4新晶型托拉塞米的制备：
在800Lx照度光照下，将70ml N,N-二甲基乙酰胺和330ml四氢呋喃溶剂混合加热至60-70℃，投入托拉塞米无定型物30g，溶解，回流煮沸1h，于55-60℃下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色20min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶2h，再缓慢降温至20-30℃，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥6h，得到新晶型托拉塞米纯品27.8g，收率92.7％，纯度99.94％。
实施例5新晶型托拉塞米的制备：
在200Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃和150ml N,N-二甲基甲酰胺混合加热至65-70℃，投入托拉塞米多晶型物30g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65℃下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色10min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1.5h，再缓慢降温至25-30℃，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥8h，得到新晶型托拉塞米纯品27.3g，收率91％，纯度99.97％。
实施例6新晶型托拉塞米的制备：
在1000Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃、20mlN,N-二甲基乙酰胺、80ml N,N-二甲基甲酰混合加热至65-70℃，投入托拉塞米无定形物30g，溶解，于60-65℃下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1h，再缓慢降温至25-30℃，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥7h，得到新晶型托拉塞米纯品28.2g，收率94％，纯度99.95％。
实施例7新晶型托拉塞米的制备：
在1200Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃、100mlN,N-二甲基乙酰胺混合加热至65-70℃，投入托拉塞米无定形物30g，溶解，于60-65℃下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1h，再缓慢降温至25-30℃，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥7h，得到新晶型托拉塞米纯品29.1g，收率97％，纯度99.93％。
实施例8新晶型托拉塞米的制备：
在1500Lx照度光照下，将200ml四氢呋喃加热至65-70℃，投入托拉塞米无定形物30g，溶解，于60-65℃下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1h，再缓慢降温至25-30℃，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥7h，得到新晶型托拉塞米纯品27.9g，收率93％，纯度99.91％。
实施例9新晶型托拉塞米的制备：
在1300Lx照度光照下，将220ml四氢呋喃加热至65-70℃，投入托拉塞米无定形物30g，溶解，于60-65℃下，加入0.3g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1h，再缓慢降温至25-30℃，搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥7h，得到新晶型托拉塞米纯品28.9g，收率96.3％，纯度99.87％。
实施例10新晶型托拉塞米的制备：
在1800Lx照度光照下，将100ml四氢呋喃加热至65-70℃，投入托拉塞米无定形物20g，溶解，回流煮沸0.5h，于60-65℃下，加入0.2g活性炭，搅拌脱色10min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，搅拌析晶1h，再缓慢降温至25-30℃，搅拌析晶1h，过滤，35-45℃减压干燥5h，得到新晶型托拉塞米纯品17.7g，收率88.5％，纯度99.85％。
实施例11新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和无定型的稳定性试验：
将本发明新晶型托拉塞米实施例1-3、10，以及根据专利CN1378448A实施例11制得变体晶型I、CN1520403A实施例2制得晶型V和CN1211368C实施例2制得无定型，按常规方法，考察在60℃高温、相对湿度92.5％(RH)、强光照射(4500Lx)下稳定性情况，结果记录于表1.
表1新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和无定型的稳定性
从实验结果可以看出，本发明的实施例1-3新晶型托拉塞米较晶型I、晶型V和无定型托拉塞米有较高的稳定性。
实施例12晶型I、晶型V和无定型的溶解性试验：
称取实施例1-3、10的新晶型托拉塞米以及根据专利CN1378448A实施例11制得的晶型I、CN1520403A实施例2制得晶型V和CN1211368C实施例2制得无定型各1g，置于25℃100ml pH＝2的缓冲溶液(根据中国药典2005版附录XV配制)，用0.1mol/L的稀盐酸调节，每隔5min强力振摇30s，观察30min溶剂溶解状况(根据中国药典凡例第十五项)。样品经微孔滤膜(0.45μm)过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量，记录结果于表2。
表2新晶型托拉塞米、晶型I、晶型V和无定型的溶解性
从实验结果可以看出，实施例1-3新晶型的溶解度较晶型I、晶型V和无定型显著增加，可提高生物利用度。
采用本发明的新晶型托拉塞米可与药用载体制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例13：
处方1：每片含50mg新晶型的托拉塞米片的制备：
将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘合剂溶液45ml，30目制粒，60℃干燥80min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。
实施例14：
处方2：每片含10mg新晶型的托拉塞米片的制备：
将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘合剂溶液65ml，30目制粒，60℃干燥90min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。
实施例15：
处方3：每片含2.5mg新晶型的托拉塞米片的制备：
将托拉塞米过100目筛，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠过80目筛，均匀混合，加入粘合剂溶液50ml，30目制粒，60℃干燥70min，得到干物料，加入硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。
实施例16：
处方4：每袋含5mg新晶型托拉塞米颗粒的制备：
将托拉塞米过100目筛，乳糖、羧丙基纤维素过80目筛，托拉塞米与乳糖、羟丙基纤维素、十二烷基磺酸钠均匀混合，加入粘合剂溶液35ml，30目制粒，60℃干燥75min，得到干颗粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合10min后，灌装，即得。
实施例17：
处方5：每粒含5mg新晶型托拉塞米胶囊的制备：
将托拉塞米过100目筛，乳糖、微晶纤维素过80目筛，托拉塞米与乳糖、微晶纤维素、十二烷基磺酸钠均匀混合，加入粘合剂溶液20ml，30目制粒，60℃干燥65min，得到干颗粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合10min后，填充2号胶囊，即得。
实施例18：
处方6：每瓶5mg新晶型托拉塞米注射剂的制备：
称取托拉塞米、碳酸氢钠、氨丁三醇，量取一定量的注射用水，加入托拉塞米、碳酸氢钠、氨丁三醇搅拌，待溶混匀后加入聚乙二醇，补水至1000ml，搅拌均匀，加入10％NaOH，调节pH至7.5除菌过滤，加入活性炭高温吸附30min，脱碳过滤，检验合格后，按每瓶2ml灌装，灭菌，包装即得。

Claims (7)

1.一种新晶型托拉塞米，其特征在于：所述新晶型托拉塞米X-射线粉末衍射的衍射角2θ在7.400±0.2°、16.240±0.2°、16.660±0.2°、17.660±0.2°、19.720±0.2°、19.980±0.2°、20.260±0.2°、21.080±0.2°、22.280±0.2°、23.280±0.2°、38.180±0.2°有相对强度(I/I0)大于20的特征峰。
2.根据权利要求1所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于：托拉塞米新晶型结晶光照强度为：200-1500Lx照度。
3.根据权利要求2所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于：托拉塞米新晶型结晶光照强度为：500-800Lx照度。
4.根据权利要求3所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于：托拉塞米新晶型结晶光照强度为：600-700Lx照度。
5.根据权利要求2-4所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于：将托拉塞米粗品用新沸过的溶剂加热溶解，常温至所述溶剂回流之间的任一温度，样品完全溶解，加入活性炭脱色10-20min，趁热压滤，滤液避光降温至30-45℃，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃，搅拌析晶1-2h，过滤并干燥，得到晶体，即新晶型托拉塞米纯品。
6.根据权利要求5所述新晶型托拉塞米的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1-6所述新晶型托拉塞米可与药用载体制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂。
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