CN115417810A - 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 - Google Patents

一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及药物生产技术领域，具体公开了一种托拉塞米晶型I的精制方法。托拉塞米晶型I的精制方法包括以下步骤：（1）将托拉塞米晶型II加入水中并搅拌，得到前体液；（2）将前体液和诱导剂颗粒混合，得到悬浮液；本步骤中，诱导剂颗粒包括由多孔晶粒和冰晶组成，多孔晶粒的组分包括托拉塞米晶型I；（3）向悬浮液中通入氨气至pH为9.6‑10.2，并在15‑25℃的条件下搅拌悬浮液，搅拌结束后降温析晶，经过过滤和冷冻干燥后得到托拉塞米晶型I。本申请利用多孔晶粒中的孔隙结构为溶解的托拉塞米分子提供了充足的附着面积，并通过氨分子的溶解提高了托拉塞米分子向多孔晶粒的孔结构中扩散的效率，有助于托拉塞米晶型I的生成。

Description

一种托拉塞米晶型I的精制方法
技术领域
本申请涉及药物生产技术领域，更具体地说，它涉及一种托拉塞米晶型I的精制方法。
背景技术
托拉塞米是一种新型降压利尿药物，用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰竭、肝腹水以及尿崩症等。托拉塞米具有多种晶型，其中较为常见的是晶型I和晶型II，这两种晶型具有不同的溶解速度。对于含晶型II的托拉塞米药片，由于其中所含的晶型II会自发向晶型I转变，因此同批次的药片中晶型I与晶型II的比例无法保持稳定，进而导致托拉塞米的溶解速度难以预估，不利于重复给药。为了规避这一情况，药厂通常选择将托拉塞米精制为晶型I。
相关技术中有一种托拉塞米晶型I的精制方法，包括以下步骤：(1)将托拉塞米粗品溶于乙醇中，得到悬浮液；(2)在常温下以120-240r/min的转速搅拌悬浮液8-16h，然后对悬浮液进行过滤，再对滤渣进行真空干燥，得到托拉塞米晶型I。
针对上述中的相关技术，发明人认为，相关技术中虽然在常温下制备了托拉塞米晶型I，但是托拉塞米在常温下的溶解速度缓慢，不利于托拉塞米晶型II的溶解，限制了托拉塞米晶型I的生产效率。
发明内容
相关技术中，托拉塞米在常温下的溶解速度缓慢，不利于托拉塞米晶型II的溶解，限制了托拉塞米晶型I的生产效率。为了改善这一缺陷，本申请提供一种托拉塞米晶型I的精制方法及其制备方法。
一种托拉塞米晶型I的精制方法，包括以下步骤：
(1)将托拉塞米晶型II加入水中并搅拌，得到前体液；
(2)将前体液和诱导剂颗粒混合，得到悬浮液；本步骤中，所述诱导剂颗粒包括由多孔晶粒和冰晶组成，所述多孔晶粒的组分包括托拉塞米晶型I；
(3)向悬浮液中通入氨气至pH为9.6-10.2，并在15-25℃的条件下搅拌悬浮液，搅拌结束后降温析晶，经过过滤和冷冻干燥后得到托拉塞米晶型I。
通过采用上述技术方案，本申请的方法使用诱导剂对前体液中的托拉塞米进行诱导，诱导剂中的冰晶熔化后，多孔晶粒的孔结构与液相接触，多孔晶粒中的托拉塞米晶型I逐渐将悬浮液中溶解和悬浮的托拉塞米诱导为托拉塞米晶型I。多孔晶粒为溶解的托拉塞米分子提供了充足的附着面积，有助于托拉塞米晶型I的生成。在诱导托拉塞米晶型I生成的过程中，由于氨分子的溶入调节了悬浮液的pH，因此增大了托拉塞米的溶解度，改善了托拉塞米分子向多孔晶粒的孔结构中扩散的效率，从而提高了托拉塞米晶型I的形成速率，减小了温度对托拉塞米晶型I的生产效率造成的限制。
作为优选，所述诱导剂颗粒按照如下方法制备：
(1)将托拉塞米晶体和研磨助剂混合后在2-4℃进行研磨，将研磨产物加入由水和丙酮混合后得到的混合溶液中，在60-70℃将混合溶液蒸干，得到初始晶种；本步骤中，托拉塞米晶体的晶型包括晶型I；
(2)在2-4℃将初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合，得到晶种混合液；
(3)对晶种混合液进行冷冻，然后对冷冻得到的固体进行破碎和研磨，得到诱导剂颗粒。
通过采用上述技术方案，本申请先通过研磨细化了托拉塞米的粒径，然后使用丙酮和水共同对洗涤后的研磨产物进行了溶解，再经过蒸干后得到初始晶种。然后，本申请将初始晶种和托拉塞米饱和溶液配制为晶种混合液，再将得到的晶种混合液冷冻后得到了托拉塞米和冰晶的混合物。由于托拉塞米在水中的溶解性相对较低，因此在冷冻过程中，一部分托拉塞米会在冰晶的层间析出，在未溶解的托拉塞米晶型I的诱导下，新析出的托拉塞米同样为晶型I。当水完全转化为冰晶后，经过破碎即可得到由多孔晶粒和冰晶共同组成的诱导剂颗粒。
作为优选，所述研磨助剂选用冰块。
通过采用上述技术方案，在2-4℃的研磨条件下，冰块能够在研磨时发生熔化和破碎，因此起到了润滑作用，有利于托拉塞米粒径的细化。同时，研磨还有助于托拉塞米与冰块熔化产生的水充分接触，从而对一部分托拉塞米进行了溶解，有助于加快研磨产物的溶解速度。
作为优选，制备所述诱导剂颗粒的步骤(1)中，托拉塞米晶体的晶型包括晶型I和晶型II。
通过采用上述技术方案，在研磨托拉塞米的过程中，托拉塞米中的晶型I与晶型II能够充分接触，晶型I通过诱导作用能够使一部分晶型II转化为晶型I，增加了诱导剂中晶型I的含量，有助于改善诱导剂对托拉塞米晶型转变的诱导效果。
作为优选，在制备所述诱导剂颗粒的步骤(1)中，还将乙醇与托拉塞米晶体和研磨助剂共同混合。
通过采用上述技术方案，乙醇能够加快冰块的熔化，同时也能够促进托拉塞米颗粒的溶解，有助于进一步在研磨过程中减小托拉塞米的粒径。
作为优选，所述制备所述诱导剂颗粒的步骤(1)中，托拉塞米晶体由晶型I和晶型II按照1:(2.2-2.4)的重量比混合而成。
通过采用上述技术方案，优选了托拉塞米中晶型I和晶型II的比例，有利于提高诱导剂中托拉塞米晶型I的含量。
作为优选，制备所述诱导剂颗粒的步骤(2)中，按照1:(2.3-2.5)的重量比将初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合。
通过采用上述技术方案，优选了初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合的比例范围，有利于使初始晶种中的托拉塞米晶型I发挥诱导作用，提高了诱导剂中托拉塞米晶型I的含量。
作为优选，制备所述托拉塞米晶型I的步骤(2)中，将前体液和诱导剂颗粒按照(20-24):1的重量比共同混合。
通过采用上述技术方案，优选了前体液和诱导剂颗粒混合的比例，在节约诱导剂用量的前提下保持了相对较快高的诱导效率。
作为优选，制备所述托拉塞米晶型I的步骤(2)中，将除冰剂与前体液和诱导剂颗粒共同混合。
通过采用上述技术方案，除冰剂能够加快诱导剂中的冰晶熔化的速率，促进了悬浮液中的托拉塞米向多孔晶粒中的扩散，改善了托拉塞米由晶型II向晶型I转化的效率。
作为优选，所述除冰剂的组分包括乙二醇或醋酸铵。
通过采用上述技术方案，乙二醇和醋酸铵均可促进冰晶的熔化，因此可作为除冰剂使用。其中乙二醇在悬浮液中还能够加快托拉塞米晶型II的溶解，从而促进了发生溶解的托拉塞米向多孔晶粒中扩散的效率，同时乙二醇还能够通过溶解作用增加多孔晶粒的孔隙率，有助于多孔晶粒中的托拉塞米晶型I与发生溶解的托拉塞米分子之间的接触，有助于提高托拉塞米晶型I的生成速率。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过诱导剂对托拉塞米晶型转变进行诱导，利用多孔晶粒中的孔隙结构为溶解的托拉塞米分子提供了充足的附着面积，有助于托拉塞米晶型I的生成。同时，由于氨分子的溶入调节了悬浮液的pH，因此增大了托拉塞米的溶解度，改善了托拉塞米分子向多孔晶粒的孔结构中扩散的效率，从而提高了托拉塞米晶型I的形成速率，减小了温度对托拉塞米晶型I的生产效率造成的限制。
2、本申请经过优选，在制备诱导剂颗粒的步骤(1)中，令托拉塞米的晶型包括晶型I和晶型II，晶型I通过诱导作用使一部分晶型II转化为晶型I，增加了诱导剂中晶型I的含量，改善了诱导剂对托拉塞米晶型转变的诱导效果。
3、本申请的方法，在制备托拉塞米晶型I的步骤(2)中，将除冰剂与前体液和诱导剂颗粒共同混合，利用除冰剂加快了对冰晶的去除，促进了悬浮液中的托拉塞米向多孔晶粒孔隙结构中的扩散，改善了托拉塞米由晶型II向晶型I转化的效率。
具体实施方式
以下结合实施例、制备例和对比例对本申请作进一步详细说明，本申请涉及的原料均可通过市售获得。
托拉塞米粗品的制备例
制备例1
本制备例中，托拉塞米粗品按照以下方法制备：
(1)向反应中加入3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶70g、N,N'-羰基二咪唑43g、二氯甲烷700ml，在20℃搅拌反应，TLC检测至反应完全后加入异丙胺23ml，维持温度继续搅拌反应，TLC检测至反应完全，得到反应液；
(2)用水洗涤反应液，然后将有机相浓缩至干，向浓缩的有机相中加入1mol/L氢氧化钠溶液450ml，搅拌30分钟后过滤，滤液中加入乙醇400ml，用醋酸调节pH为5.5，然后在15℃以150r/min的转速搅拌析晶，然后进行过滤，滤饼于80℃、真空度550mmHg条件下减压干燥，得到托拉塞米粗品。
诱导剂颗粒的制备例
以下以制备例22为例说明。
制备例2
本制备例中，诱导剂颗粒按照以下方法制备：
(1)将托拉塞米晶体和研磨助剂按照1:1的重量比混合后，在3℃研磨1h，将研磨产物按照1:4的重量比加入由水和丙酮等质量混合后得到的混合溶液中，然后在68℃将混合溶液蒸干，得到初始晶种；本步骤中，托拉塞米晶体的晶型只包括晶型I，研磨助剂选用冰块；
(2)在3℃按照1:2.2的重量比将初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合，得到晶种混合液；
(3)在-30℃对晶种混合液进行冷冻，然后对冷冻得到的固体进行破碎和研磨，得到诱导剂颗粒。
制备例3
本制备例与制备例2的不同之处在于，制备诱导剂颗粒的步骤(1)中，还将乙醇与托拉塞米晶体和研磨助剂共同混合，乙醇与研磨助剂的重量之比为1:5。
制备例4
本制备例中与制备例2的不同之处在于，步骤(1)的托拉塞米晶体由晶型I和晶型II按照1:2.1的重量比混合而成。
如表1，制备例4-8的不同之处在于，步骤(1)的托拉塞米晶体中晶型I和晶型II的重量比不同。
表1
样本 制备例4 制备例5 制备例6 制备例7 制备例8
晶型I：晶型II 1:2.1 1:2.2 1:2.3 1:2.4 1:2.5
制备例9-12
如表2，制备例7与制备例9-12的不同之处在于，初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合时的重量比不同。
表2
样本 制备例7 制备例9 制备例10 制备例11 制备例12
初始晶种：托拉塞米饱和溶液 1:2.2 1:2.3 1:2.4 1:2.5 1:2.6
实施例
实施例1-5
以下以实施例1为例进行说明。
实施例1
本实施例中，托拉塞米晶型I按照以下步骤进行精制:
(1)在4℃将托拉塞米晶型II加入水中并搅拌，得到前体液；本步骤中，托拉塞米晶型II与水按照1:5的重量比混合；
(2)将前体液和制备例2的诱导剂颗粒按照20:1的重量比混合，得到悬浮液；
(3)向悬浮液中通入氨气至pH为9.8，并在20℃的条件下搅拌悬浮液140min，搅拌结束后降温析晶，经过过滤和-40℃的冷冻干燥后得到托拉塞米晶型I。
如表3,实施例1-5的不同之处主要在于前体液和诱导剂颗粒混合时的重量比不同。
表3
样本 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
前体液:诱导剂颗粒 20:1 21:1 22:1 23:1 24:1
实施例6
本实施例与实施例3的不同之处在于，制备托拉塞米晶型I的步骤(2)中，将除冰剂与前体液和诱导剂颗粒共同混合,除冰剂选用醋酸铵，除冰剂与诱导剂颗粒的重量比为1:8。
实施例7
本实施例与实施例6的不同之处在于，除冰剂选用乙二醇。
实施例8-17
如表4，实施例1与实施例8-17的不同之处在于，诱导剂颗粒的制备例不同。
表4
Figure BDA0003858196220000061
对比例
对比例1
一种托拉塞米晶型I的精制方法，包括以下步骤：。
(1)将制备例1的托拉塞米粗品与乙醇按照1:5的重量比混合，得到悬浮液；
(2)在20℃以130r/min的转速搅拌悬浮液8h，然后对悬浮液进行过滤，再对滤渣进行真空干燥，得到托拉塞米晶型I。
对比例2
本对比例与对比例1的不同之处在于，将步骤(2)的搅拌时间调整为140min。
对比例3
本对比例与对比例1的不同之处在于，将步骤(1)的托拉塞米粗品替换为托拉塞米晶体，托拉塞米晶体的晶型为晶型II。
对比例4
本对比例与实施例1的不同之处在于，在制备托拉塞米晶型I的步骤(3)中，将搅拌悬浮液的时间延长为180min
对比例5
本对比例与实施例1的不同之处在于，使用制备例1的托拉塞米粗品代替托拉塞米晶型II。
对比例6
本对比例与实施例1的不同之处在于，制备托拉塞米晶型I的步骤(3)中，不向悬浮液中通入氨气。
性能检测试验方法
一、晶型转化效果评价
使用X射线粉末衍射仪对得到的对各晶型含量进行定量分析，得到精制后托拉塞米晶型I在产品中的纯度(记为D，以百分比表示；将残留的晶型II视为杂质)，结果见表5.
表5
样本 D/％ 样本 D/％
实施例1 83.4 实施例13 83.1
实施例2 84.7 实施例14 87.1
实施例3 85.6 实施例15 88.2
实施例4 85.9 实施例16 87.6
实施例5 86.1 实施例17 87.3
实施例6 85.9 对比例1 99.2
实施例7 86.8 对比例2 52.7
实施例8 83.5 对比例3 14.6
实施例9 83.4 对比例4 97.6
实施例10 83.3 对比例5 99.7
实施例11 83.2 对比例6 53.2
实施例12 83.2 / /
二、诱导剂的制备效率评价
在制备例2和制备例3的步骤(1)中，当研磨产物加入水和丙酮的混合液中之后，分别取混合液的样本各500mL，再使用平均孔径10μm的滤膜对混合液的样本进行过滤，过滤完成后将剩余的滤液蒸干，再测量制备例2的样本剩余的干重量M1以及制备例3的样本剩余的干重量M2，然后计算M2与M1的比值，结果为1.27。
结合实施例1-5和对比例1-2并结合表5可以看出，实施例1-5测得的D值略低于对比例1，但是远高于对比例2，说明本申请实施例1-5的精制方法在常温下生产晶型I的效率高于对比例1。
结合对比例1、对比例3并结合表5可以看出，对比例3测得的D值远低于对比例1，说明制备例1的托拉塞米粗品中含有晶型I和晶型II，而当使用只含有晶型II的托拉塞米晶体取代托拉塞米粗品之后，由于无法通过晶型I的诱导作用生成新的晶型I，因此严重影响了晶型I的生产效率。
结合实施例1、对比例1、对比例4并结合表5可以看出，对比例4测得的D值远大于实施例1，且接近对比例1，说明在对比例4的搅拌时间条件下，晶型II已经能够较为彻底地转化为晶型I。
结合实施例1、对比例1、对比例5并结合表5可以看出，对比例5测得的D值远大于实施例1，且接近对比例1，说明使用制备例1的托拉塞米粗品代替只含有晶型II的托拉塞米晶体后，托拉塞米粗品中的晶型I不仅直接提高了晶型I的含量，而且与诱导剂共同发挥了诱导作用，有利于托拉塞米晶型II向晶型I的转变。
结合实施例1、对比例6并结合表5可以看出，对比例6测得的D值小于实施例1，在没有氨气溶解提供碱性环境的条件下，托拉塞米的溶解速率有限，影响了托拉塞米分子向多孔晶粒的孔结构中扩散的效率，导致托拉塞米晶型II向晶型I转变的效率较低。
结合实施例1-5并结合表5可以看出，随着诱导剂用量的增加，晶型I生成的速率也在提高，不过随着诱导剂用量的增加，添加同样重量的诱导剂对晶型I生成效率的提升也逐渐减小。从经济性和效率两方面考虑，实施例3的诱导剂用量较优。
结合实施例3和实施例6并结合表5可以看出，实施例6测得的D值略大于实施例3，说明除冰剂通过加快冰晶的熔化，使得多孔晶粒的孔结构与能够更彻底地与悬浮液的液相接触，从而改善了诱导剂对托拉塞米晶型转变的诱导效果，提高了托拉塞米晶型I生成的效率。
结合实施例6、实施例7并结合表5可以看出，实施例7测得的D值大于实施例6，说明乙二醇在悬浮液中还能够加快托拉塞米晶型II的溶解，从而促进了发生溶解的托拉塞米向多孔晶粒中扩散的效率，同时乙二醇还能够通过溶解作用增加多孔晶粒的孔隙率，有助于多孔晶粒中的托拉塞米晶型I与发生溶解的托拉塞米分子之间的接触，提高了托拉塞米晶型I的生成速率。
结合实施例8、实施例1可以看出,实施例8测得的D值接近实施例1，说明制备例2和制备例3的诱导剂效果接近，而结合M2与M1的比值可知，在生产制备例3的诱导剂的过程中，研磨产物的溶解速度比制备例2中更快，从而有利于提高诱导剂的生产效率。
结合实施例1、实施例9-13并结合表5可以看出，实施例9-13测得的D值略低于实施例1，说明在制备诱导剂的步骤(1)中，晶型I能够对晶型II的转变进行诱导，有助于节约生产诱导剂所需的晶型I总量。随着晶型II的用量增加，D值缓慢下降，说明晶型I的诱导效果有限。
结合实施例12、实施例14-17并结合表5可以看出，当按照1:(2.3-2.5)的重量比将初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合时，托拉塞米晶型I的生产效率相对较高。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将托拉塞米晶型II加入水中并搅拌，得到前体液；
（2）将前体液和诱导剂颗粒混合，得到悬浮液；本步骤中，所述诱导剂颗粒包括由多孔晶粒和冰晶组成，所述多孔晶粒的组分包括托拉塞米晶型I；
（3）向悬浮液中通入氨气至pH为9.6-10.2，并在15-25℃的条件下搅拌悬浮液，搅拌结束后降温析晶，经过过滤和冷冻干燥后得到托拉塞米晶型I。
2.根据权利要求1所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，所述诱导剂颗粒按照如下方法制备：
（1）将托拉塞米晶体和研磨助剂混合后在2-4℃进行研磨，将研磨产物加入由水和丙酮混合后得到的混合溶液中，在60-70℃将混合溶液蒸干，得到初始晶种；本步骤中，托拉塞米晶体的晶型包括晶型I；
（2）在2-4℃将初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合，得到晶种混合液；
（3）对晶种混合液进行冷冻，然后对冷冻得到的固体进行破碎和研磨，得到诱导剂颗粒。
3.根据权利要求2所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，所述研磨助剂选用冰块。
4.根据权利要求2所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，制备所述诱导剂颗粒的步骤（1）中，托拉塞米晶体的晶型包括晶型I和晶型II。
5.根据权利要求4所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，在制备所述诱导剂颗粒的步骤（1）中，还将乙醇与托拉塞米晶体和研磨助剂共同混合。
6.根据权利要求4所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，所述制备所述诱导剂颗粒的步骤（1）中，托拉塞米晶体由晶型I和晶型II按照1:（2.2-2.4）的重量比混合而成。
7.根据权利要求6所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，制备所述诱导剂颗粒的步骤（2）中，按照1:（2.3-2.5）的重量比将初始晶种与托拉塞米饱和溶液混合。
8.根据权利要求1所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，制备所述托拉塞米晶型I的步骤（2）中，将前体液和诱导剂颗粒按照（20-24）:1的重量比共同混合。
9.根据权利要求8所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，制备所述托拉塞米晶型I的步骤（2）中，将除冰剂与前体液和诱导剂颗粒共同混合。
10.根据权利要求9所述的托拉塞米晶型I的精制方法，其特征在于，所述除冰剂的组分包括乙二醇或醋酸铵。
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