CN102702089A

CN102702089A - 一种高纯度托拉塞米及其晶型i的制备方法

Info

Publication number: CN102702089A
Application number: CN2012102217343A
Authority: CN
Inventors: 张兰平; 温树启; 尹璐; 季锡平; 吴书勇; 王寅
Original assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-06-30
Filing date: 2012-06-30
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2032-06-30
Also published as: CN102702089B

Abstract

本发明公开了一种高纯度托拉塞米及其晶型I的制备方法，以4-氯-3-吡啶磺酰胺和间甲苯胺为原料，反应制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶，精制后与1,1’―羰基二咪唑和异丙胺反应，直接引入异丙氨甲酰基，可制得高纯度托拉塞米，纯度（HPLC）＞99.5%。制得的托拉塞米具有适当的粒度，无需加入晶种进行转晶，可直接转为变体晶型I，得到化学纯的托拉塞米变体I。本发明的制备方法工艺可控性强，操作简便，重现性好，易于工业化生产。

Description

一种高纯度托拉塞米及其晶型I的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种托拉塞米的制备方法，特别是涉及一种高纯度托拉塞米及其晶型I的制备方法。

背景技术

托拉塞米（1）商品名为：DEMADEX，化学名为：N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基] -4-[(3-甲基苯基)氨基] -3-吡啶磺酰胺，分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S，分子量：348.43，结构式为：

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂，1993年首次在比利时上市，其后相继在意大利、美国和英国等国家获准上市，2003年12月进入我国。托拉塞米为磺酰脲吡啶类利尿剂，通过抑制髓袢升支段对氯和钠的重吸收，而发挥利尿作用。临床主要用于治疗充血性心力衰竭、高血压、肾功能不全、肾性水肿、肝硬化腹水和脑水肿等疾病。

美国专利US4743693披露，托拉塞米至少存在两种不同的晶型，称为晶型I和II，因两种晶型水溶性不同，会造成制剂的生物利用度不同，直接影响药物疗效，而I型结晶稳定。该专利中披露了I型结晶的制备方法，采用结晶II在水中，于20～90℃，加入催化量的晶型I，搅拌，过滤得到纯化的晶型I。吕志东等（中国医药指南，2011,9（20）：241）公开报导了晶型I的不同转晶工艺，采用水、甲醇或丙酮不同溶媒，加入催化量的晶型I，在不同温度下，进行转晶工艺研究。以上方法制备托拉塞米结晶变体I，皆需要加入催化量的晶型I来诱导析晶，否则无法得到纯化的I型结晶。

专利CN101717365公开了托拉塞米的纯化工艺，将托拉塞米粗品溶于25-40倍质量体积比的10%-30%的冰醋酸，高温溶解、脱色、冷却析晶得到纯度＞99%的托拉塞米。但实际上，高温酸性条件下，托拉塞米很容易分解，使分解杂质增加，目标产物纯度不高。

目前，文献资料披露的托拉塞米制备方法主要有如下几种：

中国药物化学杂志，2002，12（4），219-221，报道了托拉塞米的一种制备方法，以4-羟基吡啶为原料，通过磺化、氯代、氨解、缩合、与异氰酸异丙酯进行氨基酰化等5步反应，得到托拉塞米，合成见路线如下：

Figure 2012102217343100002DEST_PATH_IMAGE003

该路线反应步骤多，操作条件苛刻，且所用试剂异氰酸异丙酯毒性较大，不利于工业化生产。

精细化工中间体，2009，39（6）：29-30，披露的制备方法，与路线一相比，最大不同点在于合成过程的最后一步用异丙氨基甲酸甲酯取代异氰酸异丙酯，该路线如下：

该方法仍存在反应步骤多，使用吡啶毒性试剂，产品纯度不高的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度托拉塞米的制备方法，能够克服现有技术中托拉塞米制备方法采用异氰酸异丙酯或溶剂吡啶毒性较大，产品纯度不高的缺点，采用1,1’-羰基二咪唑（CDI）与异丙胺直接进行异丙氨甲酰基的引入，操作简便，产品纯度高，而且制得的托拉塞米具有适当的粒度，可直接转变为化学纯的变体晶型I，利于工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种高纯度托拉塞米的制备方法，包含以下步骤：

（1）以4-氯-3-吡啶磺酰胺和间甲苯胺为原料，在异丙醇溶剂中常温下（10～30℃）反应，制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶（MPSA）粗品。

（2）将第（1）步得到的MPSA粗品溶于合适的溶剂，加入活性炭进行脱色纯化，过滤、析晶、干燥，制得MPSA精制品。

（3）在溶剂二氯甲烷中和10～40℃条件下，将第（2）步得到的MPSA精制品与1,1’-羰基二咪唑（CDI）搅拌反应，进行氨基活化，然后加入异丙胺进行酰化反应。

（4）第（3）步得到的酰化反应产物经过浓缩，加入无机碱溶液搅拌后过滤去杂，滤液用适量酸进行pH调节，0～20℃搅拌析晶、过滤，真空干燥，得到托拉塞米。

所述的制备方法，反应式如下式所示：

所述的方法中，第（1）步中制备MPSA，反应时间为4～12h。

本发明采用的原料4-氯-3-吡啶磺酰胺已有规模化供应，可直接购买，或者采用文献，如江苏化工，2002，30（4）：38-39报导的方法，以4-羟基吡啶为原料，经过磺化、氯化、氨解三步合成得到。

所述的方法中，为制得高纯度托拉塞米，在进行后续反应步骤前进行MPSA精制是必要的。第（2）步中，采用活性碳脱色、重结晶的方式对MPSA进行精制，重结晶溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷，或是它们的混合溶剂，优选乙酸乙酯。

本发明方法克服了现有技术中采用异氰酸异丙酯毒性较大的缺点，采用1,1’-羰基二咪唑（CDI）与异丙胺直接进行异丙氨甲酰基的引入。

所述的方法中，步骤（3）中物料的摩尔投料比为CDI：异丙胺：MPSA=1～3：1～3：1，反应溶剂采用二氯甲烷，反应温度10～40℃。

反应产物采用无机碱处理后过滤去杂的方式，对产品进行纯化。所述的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，优选氢氧化钠或氢氧化钾。滤液用适量酸调节pH5～8，可采用的酸包括但不限于盐酸、硫酸或醋酸等，优选醋酸，然后于0～20℃下，120～240转/分搅拌析晶，过滤，滤饼75～85℃减压干燥，真空度为400～760mmHg，得到高纯度托拉塞米。

根据上述方法制得的托拉塞米，纯度（HPLC）＞99.5%，平均粒径为100～300μm。

制得的托拉塞米具有适当的粒度，可直接转晶为变体晶型I。即本发明方法可制得高纯度托拉塞米晶型I，进一步包括以下步骤：

（5）将第（4）步得到的托拉塞米溶于乙醇中，制成悬浮液，常温下搅拌，过滤，真空干燥，制得托拉塞米结晶变体I。

美国专利US4743693证明，产品粒度是影响生成托拉塞米晶型I和II的主要原因。本发明方法经过上述步骤（1）～（4）得到的托拉塞米除纯度达到化学纯外，平均粒径为100～300μm，适合于直接形成晶型I。优选地，将第（4）步得到的托拉塞米溶于5～10倍质量体积比的乙醇，配制成悬浮液，常温搅拌8～16h，转速为120～240转/分，过滤、干燥即可得到化学纯的托拉塞米变体I，其红外和X粉末衍射数据与专利US4743693披露的数据一致。

所述的步骤（5）中，推荐的真空干燥条件为，温度为75～85℃，真空度为400～760mmHg。

本发明提供的高纯度托拉塞米及其晶型I的制备方法，采用1,1’―羰基二咪唑与异丙胺直接引入异丙氨甲酰基，可制得高纯度托拉塞米，纯度（HPLC）＞99.5%。制得的托拉塞米具有适当的粒度，无需加入晶种进行转晶，可直接转为变体晶型I，得到化学纯的托拉塞米变体I。从整个工艺过程来看，可控性强，操作简便，重现性好，制备过程中均使用常规设备，易于工业化生产。

附图说明

图1 本发明制备的托拉塞米的红外光谱图。

图2 本发明制备的托拉塞米的X粉末衍射图。

具体实施方式

实施例1 3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶（4，MPSA）粗品制备

向反应瓶加入4-氯-3-吡啶磺酰胺（2）75g、间甲基苯胺（3）60ml、异丙醇400ml，室温搅拌至反应完全。减压蒸除异丙醇，加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，用二氯甲烷75ml×2两次洗涤，水相于室温下，用浓盐酸调至PH=5～8，搅拌、过滤，得MPSA（4）粗品95g，收率92.5%。

实施例2 3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶（4，MPSA）精制

向反应瓶加入MPSA（4）粗品95g、乙酸乙酯700ml、活性炭2g，加热回流20分钟，过滤，滤液冷却析晶、过滤，滤饼烘干，得MPSA精制品75 g，收率76.5%，纯度（HPLC）＞99%。

实施例3 托拉塞米（5）制备

向反应瓶加入MPSA（4）精制品（70g，0.27mol）、CDI（43g，0.27mol）和二氯甲烷700ml， 10-40℃搅拌反应，TLC检测至反应完全，加入异丙胺（23ml，0.27mol），维持温度搅拌反应，TLC检测至反应完全。

用水洗涤反应液，有机相浓缩至干，加入1mol/L氢氧化钠溶液450ml，搅拌30分钟，过滤，滤液中加入乙醇400ml，用醋酸调节pH5-6，0-20℃搅拌析晶，转速120～240转/分，过滤，滤饼于75-85℃、真空度400～760mmHg条件下减压干燥，得白色结晶颗粒，82g，收率：87.2%，平均粒径100～300μm，HPLC纯度：99.8%。

实施例4 托拉塞米晶型I制备

向反应瓶加入实施例3制得的托拉塞米（5）80g，无水乙醇500ml，室温搅拌10h，转速120～240转/分，过滤，滤饼于75-85℃、真空度400～760mmHg条件下减压干燥，得白色粉末状固体，73.2g，收率：91.5%，HPLC纯度：99.8%，杂质含量符合USP33。

红外光谱和X粉末衍射图谱如图1和图2（图2中对照品为美国药典标准品），其谱图和数据同专利US4743693。

实施例5 托拉塞米（5）制备

向反应瓶加入MPSA精制品（70g，0.27mol）、CDI（86g，0.54mol）和二氯甲烷700ml， 10-40℃搅拌反应，TLC检测至反应完全，加入异丙胺（46ml，0.54mol），维持温度搅拌反应，TLC检测至反应完全后，用水700ml×2两次洗涤反应液，有机相浓缩至干，加入氢氧化钠溶液（18.5g/400ml），搅拌30min，过滤，滤液中加入乙醇400ml，用醋酸调节pH6-8，0-20℃搅拌析晶，转速120～240转/分，过滤，滤饼于75-85℃、真空度400～760mmHg下减压干燥，得白色结晶颗粒，80g，收率：85.1%，平均粒径100～300μm，HPLC纯度：99.9%。

实施例6 托拉塞米（5）制备

向反应瓶加入MPSA精制品（70g，0.27mol）、CDI（130g，0.81mol）和二氯甲烷700ml，10-40℃搅拌反应，TLC检测至反应完全，加入异丙胺（70ml，0.81mol），维持温度搅拌反应，TLC检测至反应完全。

用水700ml×2两次洗涤反应液，有机相浓缩至干，加入氢氧化钠溶液（18.5g/400ml），搅拌30min，过滤，滤液中加入乙醇400ml，用醋酸调节pH6-8，0-20℃搅拌析晶，转速120～240转/分，过滤，滤饼于75-85℃、真空度400～760mmHg下减压干燥，得白色结晶颗粒，79g，收率：84.0%，平均粒径100～300μm，HPLC纯度：99.8%。

Claims

1.一种托拉塞米的制备方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：

（1）以4-氯-3-吡啶磺酰胺和间甲苯胺为原料，在异丙醇溶剂中常温下反应，制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶粗品；

（2）将第（1）步得到的3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶粗品溶于合适的溶剂，加入活性炭进行脱色纯化，过滤、析晶、干燥，制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶精制品；

（3）在溶剂二氯甲烷中和10～40℃条件下，将第（2）步得到的3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶精制品与1,1’-羰基二咪唑搅拌反应，进行氨基活化，然后加入异丙胺进行酰化反应；

（4）第（3）步得到的酰化反应产物经过浓缩，加入无机碱溶液搅拌后过滤去杂，滤液用适量酸调节pH，0～20℃搅拌析晶、过滤，真空干燥，制得目标物托拉塞米。

2.根据权利要求1所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，所述的方法还包括如下步骤（5），进一步制得托拉塞米结晶变体I：

3.根据权利要求1或2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，所述方法中，第（4）步得到的托拉塞米，纯度＞99.5%，平均粒径为100～300μm。

4.根据权利要求1或2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，所述的第（2）步中，合适的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷，或是它们的混合溶剂。

5.根据权利要求1或2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，所述的第（3）步中，投料摩尔比为1,1’-羰基二咪唑：异丙胺：3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶=1～3：1～3：1。

6.根据权利要求1或2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，第（4）步中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。

7.根据权利要求1或2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，第（4）步中所述的酸为盐酸、硫酸或醋酸，调节pH值至5～8。

8.根据权利要求1或2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，第（4）步中，析晶搅拌速度120～240转/分，真空干燥条件为温度75～85℃，真空度400～760mmHg。

9.根据权利要求2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，第（5）步中，乙醇体积用量为托拉塞米重量的5～10倍。

10.根据权利要求2所述的托拉塞米的制备方法，其特征在于，第（5）步中，搅拌时间为8～16h，转速为120～240转/分；真空干燥条件为温度75～85℃，真空度400～760mmHg。