CN104370805A - 托拉塞米化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及托拉塞米及其制备方法，本发明得到的新晶型的托拉塞米，具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好；方法重现性好，放大到中试规模，纯度和晶型均能很好重现。本发明还涉及使用新晶型的托拉塞米制造治疗心衰、肾衰、肝硬化腹水、脑水肿等原因引起的中、重度水肿的药物中的应用。

Description

托拉塞米化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及托拉塞米化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种晶体制造治疗心衰、肾衰、肝硬化腹水、脑水肿等原因引起的中、重度水肿的药物。
背景技术
托拉塞米(torasemide)是作用于肾小管髓袢的长效利尿药，1993年首次在比利时上市，其后相继在意大利、比利时、美国和英国等国家获准上市，2003年12月进入我国。与其它利尿剂如呋塞米(furosemide)相比，本品利尿作用强，生物利用度高，作用持久，不良反应较少，患者耐受性良好。研究表明．本品通过抑制髓袢升支粗段对氯和钠的重吸收而发挥利尿作用。本品对肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡无明显影响。动物试验显示本品利尿作用比呋塞米强10倍。本品或呋塞米与醛固酮受体阻断剂螺内酯联用，二者利尿作用相似。
本品通常只需一日用药1次即可有效控制轻至中度高血压，对充血性心力衰竭、肾功能衰竭和肝硬化等伴随的水肿，也有较好疗效。应用本品失钾较少，同时对其它电解质、糖或脂类等的代谢无明显影响。患者对本品耐受性好，不良反应较轻。综合临床疗效，水肿及高血压患者使用本品的临床获益要优于呋塞米。
托拉塞米(torasemide)的结构式如下：
托拉塞米结构式
分子式：C16H20N4O3S
分子量：348.42
化学名：1－异丙基－3－[（4–间甲苯氨基－3－吡啶基）磺酰基]脲
托拉塞米有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度有所不同；晶型也不同。托拉塞米的晶型已有文献报道，如Acta Cyst.B34(1978),1304-1310； Acta Cyst.B34(1978),2659-2662；US6399637；WO01/87841；WO01/10441；WO01/71694；中国专利00814045.6；00819431.9；00819656.7；99811710.2；03817298.4；200580025202.0；等。但无论何种方法，得到的托拉塞米纯度低，杂质含量高；方法重现性差，难以放大到中试规模，以致含量和晶型不能重现。
本发明得到的托拉塞米化合物晶型具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好；方法重现性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种托拉塞米化合物。
本发明的另一个目的，公开了托拉塞米化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含托拉塞米化合物的药物组合物。
本发明还公开了托拉塞米化合物在制造治疗发生于多种组织多种原因所致的中重度水肿、急慢性心力衰竭，防治急慢性肾衰，治疗肝硬化腹水、脑水肿以及急性毒物和（或）药物中毒，以及抢救原发性高血压危象和多器官功能衰竭等急重症的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种托拉塞米（式Ⅰ所示）化合物，
该托拉塞米化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，见图1：
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 10.260 8.6146 47
2 12.840 6.8888 23
3 13.960 6.3386 51
4 18.940 4.6817 12
5 19.820 4.4757 100
6 20.560 4.3163 68
7 21.600 4.1108 18
8 22.020 4.0333 12
9 22.680 3.9174 30
10 23.040 3.8570 6
11 25.820 3.4477 32
12 26.260 3.3909 8
13 26.580 3.3508 7
14 26.960 3.3044 10
15 27.580 3.2315 8
16 28.120 3.1707 40
17 29.720 3.0035 34
18 30.100 2.9665 9
19 30.780 2.9025 21
20 31.060 2.8769 11
21 31.700 2.8203 19
22 32.180 2.7793 63
23 32.380 2.7626 61
24 32.680 2.7379 69
25 33.660 2.6604 8
26 34.180 2.6211 11
27 35.220 2.5461 12
28 36.460 2.4623 11
29 38.680 2.3259 20
30 39.100 2.3019 16
31 39.860 2.2597 19
32 40.480 2.2265 13
33 41.360 2.1812 24
34 41.680 2.1652 14
35 42.480 2.1262 7
36 42.920 2.1054 12
37 43.480 2.0796 6
38 44.860 2.0188 9
39 45.140 2.0069 7
40 46.340 1.9577 7
41 48.680 1.8689 9
42 49.380 1.8441 8
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为148.5℃-149.6℃。热重分析表明托拉塞米晶体中不含结晶溶剂或吸附溶剂。
本发明的另外一个目的，公开了托拉塞米晶体的制备方法。
文献报道，托拉塞米有多种制备方法，因其精制方法不同，纯度也有所不同，晶型也不同。
如参考文献方法，托拉塞米用25-40倍10-30%冰醋酸的水溶液，加热升温到85℃-100℃，搅拌溶清，活性炭脱色，过滤，滤液搅拌（每分50-80转）下缓慢降温到5℃-30℃，析出结晶，过滤出结晶，50℃-70℃干燥，产物熔点163.5℃-164.9℃。
如参考文献(申请号200410078738.6)方法，反应完毕后，在60℃，5：1乙腈：水混合液中研磨托拉塞米粗产物30分钟，过滤，并用乙腈：水（5：1）洗涤产物，然后在50℃，真空（3mmHg）干燥6小时，产物熔点160.1℃-161.7℃。
如参考文献 (申请号201110031844.9) 方法,根据说明书的方法，尤其是实施例方法，产物托拉塞米熔点162.8℃-164.5℃。
本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的托拉塞米晶体的关系，通过将托拉塞米在含有氨气的水-丙酮溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到本发明的托拉塞米晶体。氨水的加入是必需的，加入的量很关键。氨水含氨28%～29%。
具体如下：托拉塞米加入10-10.5倍（重量—体积比）水-丙酮-氨水=9：0.5-1：1-1.2的混合液中，加热至87℃-92℃，加入托拉塞米5%的活性炭，保温搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温，再保温5-6小时，析出结晶，过滤，经室温真空干燥，得到高纯度上述托拉塞米晶体。
该方法得到的产物纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好；放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。
所用托拉塞米，根据文献Ann.Pharm.Fr.31,467-474(1973)等提供的方法合成（也可从商业渠道获得），合成的托拉塞米的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含托拉塞米化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的托拉塞米的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的0.1％～10％（重量）。
本发明还提供了托拉塞米化合物在制造治疗心衰、肾衰、肝硬化腹水、脑水肿等原因引起的中、重度水肿的药物中的应用。
稳定性试验
按常规方法，考察在60℃高温、相对湿度92.5%（RH）、强光照射（4500Lx）下，本发明托拉塞米晶体的有关物质：
  0天 5天 10天
60℃高温 0.04% 0.04% 0.04%
相对湿度92.5%（RH） 0.04% 0.04% 0.05%
强光照射（4500Lx） 0.04% 0.05% 0.05%
结果：在高温（60℃），高湿（RH，92.5%），强光照射（4500Lx）下，保持极高的纯度，稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
图1，托拉塞米晶体的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的托拉塞米根据文献Ann.Pharm.Fr.31,467-474(1973)等提供的方法合成（也可从商业渠道获得），纯度97.3%(HPLC)。它的化学结构经核磁共振谱、元素分析确证。其中元素分析结果如下：
实测值（计算值），C:55.28(55.16),H:5.62(5.79),N:16.00(16.08),S9.15 (9.20)。
实施例1
在50L反应釜中，加入3公斤托拉塞米(纯度97.3%,HPLC)和30.3L的水-丙酮-氨水=9：0.8：1.1的混合液中，加热至88℃-91℃，加入150克活性炭，保温搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温，再保温5.5小时，析出结晶，过滤，经室温真空干燥，得到托拉塞米晶体2.81公斤。熔点：148.5℃-149.6℃,纯度99.95%，单一杂质0.04%，MS:349.13(M+H)溶剂残留检测符合要求。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:55.25(55.16),H:5.68(5.79),N:16.02(16.08),S9.18 (9.20)。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa  40Kv  100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
实施例2
使用标准、常规技术制备含有本发明托拉塞米晶体的注射剂，规格：10mg/支。
 称取氯化钠5克，加入1800毫升注射用水，搅拌使其溶解。另称取本发明托拉塞米晶体10克，加入上述溶液中，搅拌下用稀盐酸调PH5.5-6.5,加入1克活性碳，搅拌30分钟，过滤脱碳使药液澄明，加入注射用水至2000毫升，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，检测含量合格后，灌装2ml于西林瓶中，半加塞后在冷冻机冷冻干燥后，全压塞，泄真空后取出产品扎铝盖，检验，包装即得。

Claims (6)

1.式（Ⅰ）的托拉塞米化合物，
                                                
        （Ⅰ）
其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度，其中相对强度(I/I0)大于或等于20的如下，
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0 1 10.260 8.6146 47 2 12.840 6.8888 23 3 13.960 6.3386 51 4 19.820 4.4757 100 5 20.560 4.3163 68 6 22.680 3.9174 30 7 25.820 3.4477 32 8 28.120 3.1707 40 9 29.720 3.0035 34 10 30.780 2.9025 21 11 32.180 2.7793 63 12 32.380 2.7626 61 13 32.680 2.7379 69 14 38.680 2.3259 20 15 41.360 2.1812 24
2θ衍射角的误差为0.2,
其特征还在于：熔点148.5℃-149.6℃。
2. 权利要求1所述托拉塞米化合物的制备方法，通过将托拉塞米在含有氨气的水-丙酮溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.权利要求2所述托拉塞米化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：托拉塞米加入10-10.5倍（重量—体积比）水-丙酮-氨水=9：0.5-1：1-1.2的混合液中，加热至87℃-92℃，加入托拉塞米5%的活性炭，保温搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌下自然冷却至室温，再保温5-6小时，析出结晶，过滤，经室温真空干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述托拉塞米化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。
6.权利要求1所述托拉塞米化合物在制造治疗心衰、肾衰、肝硬化腹水、脑水肿等原因引起的中、重度水肿的药物中的应用。
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