KR101737883B1 - 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서 사용된 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서 사용된 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101737883B1
KR101737883B1 KR1020157019924A KR20157019924A KR101737883B1 KR 101737883 B1 KR101737883 B1 KR 101737883B1 KR 1020157019924 A KR1020157019924 A KR 1020157019924A KR 20157019924 A KR20157019924 A KR 20157019924A KR 101737883 B1 KR101737883 B1 KR 101737883B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
crystalline form
chloro
compound represented
pyrazolo
Prior art date
Application number
KR1020157019924A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150103080A (ko
Inventor
첸 지앙
아이첸 왕
데동 장
Original Assignee
케이비피 바이오사이언시즈 씨오., 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50977609&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101737883(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 케이비피 바이오사이언시즈 씨오., 엘티디. filed Critical 케이비피 바이오사이언시즈 씨오., 엘티디.
Publication of KR20150103080A publication Critical patent/KR20150103080A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101737883B1 publication Critical patent/KR101737883B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 약제 기술 분야에 속하고, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist)로서 사용되는 화합물의 결정형, 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 특히 화학식 (1)로 표시되는 화합물 2-클로로-4-[(3S,3aR)-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 제조하는 방법, 이의 결정형, 이 결정형의 제조 방법, 및 신장 손상 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 상기 결정형의 용도에 관한 것이다:
화학식 (1)

Description

미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서 사용된 화합물의 결정형 및 이의 제조방법{CRYSTAL FORM OF COMPOUND USED AS MINERALOCORTICOID RECEPTOR ANTAGONIST AND PREPARATION METHOD THEREFOR}
본 발명은 약제 기술분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist)인 화합물의 결정형, 이의 제조방법 및 신장 손상 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 상기 화합물의 결정형의 용도에 관한 것이다.
알도스테론(aldosterone)은 부신피질에서 합성된 미네랄코르티코이드 호르몬이며, 미네랄코르티코이드 수용체에 결합할 수 있고, 이 수용체를 활성화하여 나트륨 보존 및 칼륨 배출을 촉진한다. 이것은 전해질 균형을 유지하고 동맥 외막 및 동맥 중간막 상의 기질(matrix)뿐만 아니라 동맥 상의 섬유아세포, 혈관 평활근 세포 및 내피 세포의 구조와 기능을 변화시키는데 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 고농도의 알도스테론은 미네랄코르티코이드 수용체의 비정상적인 활성화를 초래할 수 있고, 이는 전해질 불균형, 혈관 손상, 섬유증 등을 야기하고, 고혈압과 같은 심혈관 질환, 신장, 심장 및 뇌 같은 기관의 손상, 내분비 장애 등을 초래할 수 있다. 따라서, 미네랄코르티코이드 수용체에 대한 경쟁적 결합을 통해 알도스테론 및 미네랄코르티코이드 수용체의 결합을 차단하는 약물은 알도스테론-매개의 손상을 억제하고 전술한 질환의 발생을 감소시킬 수 있다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물, 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴은 출원 WO2012022121에 개시된 것으로, 미네랄코르티코이드 수용체에 선택적으로 결합할 수 있고 글루코코르티코이드 및 안드로겐 수용체에 대한 친화성이 낮은 알도스테론 수용체 길항제이다:
화학식 (1)
Figure 112015070999598-pct00001
WO2012022121은 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 개시하며, 이 화합물은 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 함유하는 라세미 혼합물을 키랄 분할(chiral resolving)한 뒤, 회전증발하여 건조함으로써 수득한다. 수득한 화합물은 무정형 형태이다.
화학식 (1)의 화합물은 2개의 키랄 중심을 보유한다. 단일 이성질체를 수득하기 위해, 당업자는 라세미 혼합물을 분할할 것이다. WO2012022121에 따르면, 먼저 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 함유하는 라세미 혼합물을 수득하고, 그 다음 분할하여 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 수득하는데, 이는 GMP 표준 플랜트에서 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 생산을 어렵게 하고 산업화 곤란성 및 더 높은 생산비를 초래한다.
결정형에 대한 연구는 약물 개발에 있어서 매우 중요하다. 화합물의 다른 결정형들은 안정성 및 용해성과 같은 성질에 차이를 초래할 것이다. 따라서, 본 발명자들은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형에 대한 많은 연구를 수행했고, 그 결과 화학식 (1) 화합물의 몇몇 유용한 결정형을 동정하고 발견했다.
화학식 (1) 화합물의 제조에서 본 발명자들은 GMP 표준 작업장에서 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 쉽게 생산할 수 있도록 분할 단계를 사전에 미리 수행했고, 이에 따라 산업화가 원활하게 달성될 수 있다.
본 발명의 제1 목적은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 목적은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형을 제조하는 방법 및 어느 하나의 결정형을 다른 결정형으로 변환시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신장 손상 또는 심혈관 질환(예컨대, 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥)을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 (1) 화합물의 결정형의 용도, 및 신장 손상 또는 심혈관 질환(예컨대, 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥)을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제 제조에 사용되는 화학식 (1) 화합물의 결정형의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 기술적 해법은 다음과 같다:
1. CuKa 복사선을 사용하여 측정했을 때 2θ 도(degree)로 표현한 다음과 같은 특징적인 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴의 결정형:
화학식 (1)
Figure 112015070999598-pct00002
결정형 I: 14.8°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.8°±0.2°;
결정형 II: 14.6°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.6°±0.2°;
결정형 III: 15.3°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 25.0°±0.2°.
2. CuKa 복사선을 사용하여 측정했을 때 2θ 도로 표현한 다음과 같은 특징적인 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 해법 1에 따른 화합물의 결정형:
결정형 I: 14.8°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.8°±0.2°, 26.2°±0.2°;
결정형 II: 14.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.6°±0.2°;
결정형 III: 10.0°±0.2°, 15.3°±0.2°, 15.8°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 25.0°±0.2°.
3. CuKa 복사선을 사용하여 측정했을 때 2θ 도로 표현한 다음과 같은 특징적인 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 해법 1 또는 해법 2에 따른 화합물의 결정형:
결정형 I: 9.8°±0.2°, 12.9°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.8°±0.2°, 22.6°±0.2°, 26.2°±0.2°;
결정형 II: 4.5°±0.2°, 9.0°±0.2°, 12.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 14.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.6°±0.2°;
결정형 III: 3.8°±0.2°, 10.0°±0.2°, 15.3°±0.2°,15.8°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 25.0°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.2°±0.2°.
4. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 제조하는 방법으로서,
화학식 (1)
Figure 112015070999598-pct00003
(9) 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 키랄 분할하여 (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 수득하는 단계;
(10) (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 가수분해하여 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산을 수득하는 단계;
(11) (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산과 4-하이드록시피페리딘을 축합 반응시켜 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 추가로
단계 (11)에서 수득한 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 무수 저급 알코올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합 용매, 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 또는 아세토니트릴과 아세톤의 혼합 용매에 넣고, 그 결과 산출되는 용액을 투명해질 때까지 가열한 다음, 결과적으로 수득되는 용액을 냉각하여 고체를 분리해내고, 분리된 고체를 여과 및 건조하는 단계; 또는
단계 (11)에서 수득한 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 저급 알코올에 넣어 용해시킨 뒤, 결과적으로 산출되는 용액을 물에 적가하고, 결과적으로 산출되는 혼합물을 여과한 뒤, 경우에 따라 여과된 물질을 진공 하에 건조하는 단계; 또는
단계 (11)에서 수득한 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 세척하고, 결과적으로 산출되는 혼합물을 여과하며, 경우에 따라 여과된 물질을 진공 하에 건조하는 단계; 또는
단계 (11)에서 수득한 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 아세톤에 용해하고, 결과적으로 산출되는 용액을 n-헵탄에 적가한 뒤, 결과적으로 산출되는 혼합물을 여과하는 단계
중 하나를 함유하는 해법 4의 방법.
5-1. 추가로 단계 (9) 직전에, 단계 (8), 즉
(8) (E)-에틸 6-사이클로펜틸메틸렌-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트와 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 염산염을 축합 반응시켜 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 수득하는 단계를 함유하는 해법 4 또는 해법 5에 따른 방법.
5-2. 추가로 단계 (8) 직전에 단계 (7), 즉
(7) 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 및 염산을 염 형성 반응시켜 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 염산염을 수득하는 단계를 함유하는 해법 5-1에 따른 방법.
5-3. 추가로 단계 (7) 직전에 단계 (6), 즉
(6) 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 및 하이드라진 수화물을 치환 반응시켜 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴을 수득하는 단계를 함유하는 해법 5-2에 따른 방법.
5-4. 추가로 단계 (6) 직전에 단계 (5), 즉
(5) 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트와 사이클로펜탄카르브알데하이드를 축합 반응시켜 (E)-에틸 6-사이클로펜틸메틸렌-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트를 수득하는 단계를 함유하는, 해법 5-3에 따른 방법.
5-5. 추가로 단계 (5) 직전에 단계 (4), 즉
(4) 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르보니트릴을 가수분해 및 에스테르화 반응시켜 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트를 수득하는 단계를 함유하는, 해법 5-4에 따른 방법.
5-6. 추가로 단계 (4) 직전에 단계 (3), 즉
(3) 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-N-옥사이드, N,N-디메틸카르바믹 클로라이드 및 트리메틸실릴시아나이드를 치환 반응시켜 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르보니트릴을 수득하는 단계를 함유하는, 해법 5-5에 따른 방법.
5-7. 추가로 단계 (3) 직전에 단계 (2), 즉
(2) 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 산화 반응시켜 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-N-옥사이드를 수득하는 단계를 함유하는, 해법 5-6에 따른 방법.
5-8. 추가로 단계 (2) 직전에 단계 (1), 즉
(1) 1,3-사이클로헥산디온, 암모늄 아세테이트 및 아크롤레인을 축합 및 첨가 반응시켜 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 수득하는 단계를 함유하는, 해법 5-7에 따른 방법.
6. 화합물 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 무수 저급 알코올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합물, 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물 또는 아세토니트릴과 아세톤의 혼합물에 넣고, 결과적으로 산출되는 용액을 투명해질 때까지 가열한 뒤, 그 결과 산출되는 용액을 냉각하여 고체를 분리해내고, 분리된 고체를 여과 및 건조하여 결정형 I을 수득하거나; 또는 화합물 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 아세톤에 용해하고, 그 결과 산출되는 용액을 n-헵탄에 적가한 뒤, 결과적으로 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 I을 수득하는 것을 특징으로 하는, 해법 1, 2 또는 3에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I을 제조하는 방법.
7. 화합물 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 저급 알코올에 넣어 용해시킨 뒤, 결과적으로 산출되는 용액을 물에 적가하고, 그 결과 산출되는 혼합물을 여과하여 산출된 결정형 III을 수득하거나; 또는 화합물 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 물과 아세토니트릴의 혼합물로 세척하고, 그 결과 산출되는 혼합물을 여과하여 산출된 결정형 III을 수득하는 것을 특징으로 하는, 해법 1, 2 또는 3에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 III을 제조하는 방법.
8. 화합물 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 저급 알코올에 넣어 용해시킨 뒤, 결과적으로 산출되는 용액을 물에 적가하고, 그 결과 산출되는 혼합물을 여과하여 산출된 결정형 III을 수득하거나; 또는 화합물 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴을 물과 아세토니트릴의 혼합물로 세척하고, 그 결과 산출되는 혼합물을 여과하여 산출된 결정형 III을 수득하고; 그 다음 산출된 결정형 III을 진공하에 건조하여 결정형 II를 수득하는 것을 특징으로 하는, 해법 1, 2 또는 3에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II를 제조하는 방법.
본 발명에 따르면, "저급 알코올"이란 용어는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등을 의미한다.
9. 해법 1, 2 또는 3의 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 및 약학적 허용성 담체를 함유하고, 상기 결정형이 결정형 I, II 및 III, 또는 이의 조합을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
9-1. 또한, 본 발명은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II 및 III 또는 이의 조합을 함유하는 약학 조성물도 제공한다. 상기 약학 조성물은 또한 약학적 허용성 담체, 예컨대 부형제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 증점제 및 이의 유사물을 함유할 수 있다.
10. 신장 손상 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용되는, 결정형 I, II, III 또는 이의 조합을 함유하는 해법 1, 2 또는 3에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형의 용도.
11. 상기 심혈관 질환이 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관의 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥을 함유하는, 해법 10의 용도.
12. 결정형 I, II, III 또는 이의 조합을 함유하는 해법 1, 2 또는 3에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 검체에게 투여하는 것을 포함하여, 신장 손상 또는 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
13. 상기 심혈관 질환이 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관의 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥을 함유하는, 해법 12의 방법.
14. 신장 손상 또는 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 결정형 I, II, III 또는 이의 조합을 함유하는, 해법 1, 2 또는 3에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형.
15. 상기 심혈관 질환이 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관의 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥을 함유하는, 해법 14에 따른 결정형.
16. 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, II 및 III 및 무정형 형태는 특정 조건 하에서 서로 변환될 수 있다. 또한, 본 발명은 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III 및 무정형 형태 간의 변환을 제공한다.
무정형 형태는 무수 에탄올에서 재결정화되어 결정형 I이 될 수 있다;
결정형 I, II 및 III 또는 이의 조합은 용매로서 저급 알코올에 용해된 다음, 회전 증발로 건조함으로써 무정형 형태가 될 수 있다;
결정형 II는 무수 에탄올 중에서 재결정화되어 결정형 I을 생성할 수 있다;
무정형 형태는 메탄올에 용해될 수 있고, 그 결과 수득되는 용액은 그 다음 물에 적가함으로써 결정형 III을 생성할 수 있다;
결정형 III은 실온에서 건조함으로서 결정형 II를 생성할 수 있다;
결정형 I은 아세토니트릴과 물의 시스템으로 세척하여 결정형 III을 생성할 수 있다;
결정형 III은 무수 에탄올에서 재결정화하여 결정형 I을 생성할 수 있다.
도 1: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I의 XRD 스펙트럼;
도 2: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II의 XRD 스펙트럼;
도 3: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 III의 XRD 스펙트럼;
도 4: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III 및 무정형 형태 간의 변환 관계로서,
1. 에탄올에 의해 재결정화되고;
2. 저급 알코올에 용해된 후, 회전 증발로 건조되며;
3. 메탄올에 용해된 후, 물 첨가에 의해 분리되고;
4. 저급 알코올에 용해된 후 회전 증발로 건조되며;
5. 저급 알코올에 용해된 후 회전 증발로 건조되고;
6. 에탄올에 의해 재결정화되고;
7. 아세토니트릴/물로 세척되고;
8. 에탄올로 재결정되고;
9. 실온에서 건조된다.
양태
본 발명은 이하 실시예 형태의 양태들로 상세하게 예시될 것이다. 하지만, 본 발명의 범위는 이하 실시예들에 의해 제한되지는 않는다는 것을 이해하고 있는 것이 좋다.
실시예 1: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴의 제조
Figure 112015070999598-pct00004
1. 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(01)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00005
01
두 반응은 나란히 수행했다:
100L 반응 용기에 톨루엔(45L)을 첨가한 뒤, 1,3-사이클로헥산디온(15kg)을 교반 하에 첨가했다. 수득되는 혼합물을 고체가 용해될 때까지 가열했다. 수득되는 용액에 암모늄 아세테이트(24kg)를 첨가했다. 수득되는 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각했다. 산출되는 혼합물에 총 15kg의 아크롤레인을 회분식으로(in batches) 서서히 첨가했다. 이 혼합물을 서서히 환류 가온하고 12시간 동안 반응시킨 뒤, 냉각하고, 층분리시켰다. 하부 층은 톨루엔으로 2회(5Lx2) 세척했다. 유기층은 합하여 건조 농축하여 총 7.4kg의 미정제 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 흑색 액체로서 수득했다, 수율: 18.8%.
2. 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-N-옥사이드(02)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00006
01 02
미정제 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(7.4kg)을 100L 반응 용기에 충전했다. 이 반응 용기에 총 부피 50L까지 디클로로메탄을 첨가했다. 산출되는 혼합물을 -10℃로 냉각했다. 메타클로로퍼벤조산(13kg)을 회분식으로 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 흡인 여과했다. 여과 케익(cake)은 디클로로메탄으로 2회 세척하고 여과액과 합했다. 유기 용액은 요오드화칼륨 전분 시험지가 더 이상 청색을 나타내지 않을 정도로 포화 티오황산나트륨 용액으로 세척했고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용액(50L)을 수득했고, 이것은 추가 처리없이 다음 단계에 바로 사용했다.
3. 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르보니트릴(03)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00007
02 03
100L 반응 용기에 상기 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-N-옥사이드(50L) 용액을 첨가하고, 트리메틸실릴시아나이드(10kg)를 첨가한 다음, N,N-디메틸카르바믹 클로라이드(11kg)를 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 포화 수산화나트륨 수용액을 회분식으로 서서히 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정했다. 수득되는 혼합물을 층 분리시키고, 추출했다. 수성 상은 디클로로메탄으로 3회(8Lx3) 추출했다. 유기 상을 합하고 물로 1회(20L) 세척했다. 수득되는 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 감압 농축하여 흑적색 액체(약 8L)를 수득했다. 이 액체를 냉각하고 에탄올로 결정화하여 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르보니트릴(930g)을 수득했다, 수율: 10.7%(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 출발 물질을 기준으로 하여 계산 시).
4. 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트(05)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00008
03 05
3가지 반응을 나란히 수행했다:
2L 둥근바닥 플라스크에 무수 에탄올(800ml) 및 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르보니트릴(280g)을 첨가했다. 그 다음, 농염산(400ml)을 얼음조에 첨가했다. 혼합물을 가온하고 환류 하에 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각하고, 농축했다. 무수 에탄올(1L)을 첨가한 후, 수득되는 혼합물을 0℃로 냉각했다. 티오닐 클로라이드(200ml)를 적가한 후, 수득되는 혼합물을 가온하고 10시간 동안 환류 교반했다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물은 디클로로메탄에 용해했다. 산출되는 용액을 중탄산나트륨 용액으로 pH >7로 조정하고, 층 분리시켰다. 수성 상은 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기 상은 합하고, 건조한 뒤, 농축하여 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트(875g)를 전적으로 수득했다, 수율: 8.18%.
5. (E)-에틸 6-사이클로펜틸메틸렌-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트(07)의 제조
반응식
Figure 112015070999598-pct00009
3가지 반응을 나란히 수행했다:
2L 일구형(single-necked) 병에 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트(291g) 및 에탄올(450ml)을 첨가했다. -20℃ 하에, 사이클로펜탄카르브알데하이드(213ml)를 추가로 첨가하고, 산출되는 혼합물을 10분 동안 교반한 뒤, 피롤리딘(110ml)을 서서히 첨가했다. 질소 보호 및 광차단 하에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반했다. 이 용액을 -20℃에서 2시간 동안 방치했고, 여과했다. 수득되는 고체는 저온 에탄올로 세척하고 건조하여 (E)-에틸 6-사이클로펜틸메틸렌-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트(862g)를 수득했다, 수율: 72.3%.
6. 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 염산염(08)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00010
100L 반응 용기에 에탄올(40L) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(7kg)을 첨가했다. 그 다음 하이드라진 수화물(4L)을 첨가했다. 산출되는 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한 뒤, 냉각하고, 원심분리로 여과했다. 수득되는 고체를 100L 반응 용기에 넣었다. 무수 에탄올(40L)을 첨가하고, 그 다음 농염산(7.5L)을 서서히 첨가했다. 수득되는 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 원심분리적 여과한 뒤, 건조하여 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 염산염(7kg)을 수득했다, 수율: 76.2%.
7. 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트(09)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00011
4가지 반응을 나란히 수행했다:
2L 일구형 병에 (E)-에틸 6-사이클로펜틸메틸렌-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트(215.5g), 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 염산염(191g) 및 에탄올(900ml)을 첨가했다. 질소 보호 및 광차단 하에, 반응물을 80℃에서 9시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, -20℃ 하에서 2시간 동안 방치하고, 여과했다. 산출되는 고체는 저온 에탄올 및 디에틸에테르로 각각 세척하고, 건조하여 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트(1026g)를 수득했다, 수율: 79.3%.
8. (3S,3aR)-에틸-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트(12)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00012
에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 SFC(초임계유체 크로마토그래프)로 분할하여 2개의 이성질체를 수득했다. 분리 및 수집하여 수득한 제1 성분은 (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트였다;
분할 조건:
기구: SFC(Novasep 30-50)
제조 컬럼: Chiralpak IA, 20㎛, 5x25cm
이동상: 상 A는 초임계 CO2 였고, 상 B는 디클로로메탄:테트라하이드로푸란:디에탄올아민 = 50:50:0.1(vol:vol:vol)이었다, A:B = 50:50(vol:vol)
유속: 150g/min
검출 파장: 465nm
샘플 제조: 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트(1025g)를 디클로로메탄에 초음파적으로 용해했다. 수득되는 혼합물을 여과하여 샘플 용액(약 50mg/ml)을 수득했다.
샘플 용액을 SFC로 분할하고, 피크가 출현된 제1 이성질체, 즉 (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트(601.58g)를 수집했다.
9. (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산(13)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00013
12 13
20L 반응 용기에 (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트(1066g), 테트라하이드로푸란(4L) 및 메탄올(2L)을 첨가했다. 이 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고, 여기에 수산화나트륨(192g) 수용액(1.2L)을 서서히 첨가했다. 수득되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매 절반을 진공 하에 제거했다. 반응 혼합물을 희염산으로 pH 3 내지 4로 조정하고, 흡인 여과했다. 고체는 저온 메탄올과 디에틸 에테르로 각각 세척하고, 건조하여 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산(867g)을 수득했다, 수율: 86.7%.
10. 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(화학식 (1)의 화합물)의 제조
반응식:
Figure 112015070999598-pct00014
5L 반응 용기에 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산(380g), 디클로로메탄(900ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(360ml)를 첨가했다. 추가로 트리에틸아민(380ml)을 교반 하에 첨가했다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 추가로 10분 동안 교반했다. 디클로로메탄에 4-하이드록시피페리딘(137g)을 용해시킨 용액(700ml)을 첨가했다. 수득되는 혼합물을 5분 동안 교반했다. 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(380g)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행했다. 그 다음, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(50g)를 추가로 첨가하고, 반응을 1시간 동안 수행했다. 진공 하에 용매를 제거했다. 잔류물을 10배량의 물에 적가하고, 고체는 분리해냈다. 고체는 디클로로메탄(2L)에 용해하고, 물(2L)로 1회 세척했다. 수성 상은 디클로로메탄(500ml)으로 1회 추출했다. 유기 상을 합하고, 건조 및 무수 상태로 농축하여 화학식 (1)의 고체(290g)를 수득했다, 수율: 63.7%.
분자식: C28H30ClN5O2; MS(M+H): 504
1H-NMR(CDC13, 400 MHz): δ 8.375-8.395(1H,d), 7.423-7.474(2H,m), 7.264-7.276(1H,d), 6.968-6.995(1H,dd), 4.641-4.678(1H,dd), 4.17-4.21(1H,m), 3.99 (1H,s), 3.76-3.79(1H,m), 3.515(1H,m), 3.41-3.44(1H,m), 3.230-3.322(2H,m), 2.995(1H,m), 2.321-2.352(1H,m), 2.10-2.15(2H,m), 1.978-2.089(2H,m), 1.863-1.895(1H,m), 1.758-1.777(1H,m), 1.433-1.663(7H,m), 1.221-1.352(2H,m).
실시예 2: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(1)의 결정형 I의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 (1)로 표시되는 화합물(1g)을 무수 에탄올(3ml)에 첨가했다. 이 혼합물을 투명 용액이 될 때까지 80℃로 가열했다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각했다. 고체를 여과하고, 무수 에탄올로 3회 세척했다. 수득되는 고체를 진공 하에 60℃에서 12시간 동안 건조하여 결정형 I을 수득했다. 결정형 I의 X선 분말 회절(XRD) 스펙트럼은 도 1에 도시했고, 이의 주요 파라미터는 다음과 같다:
2θ 각 d값 강도
단위:도(°) 단위: 옹스트롬 단위:%
Figure 112015070999598-pct00015
실시예 3: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(2)의 결정형 I의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 (1)로 표시되는 화합물(146mg)을 아세토니트릴(50ml)에 80℃에서 용해했다. 수득되는 혼합물을 그 다음 실온으로 서서히 냉각하고, 밤새 교반한 뒤, 여과하여 결정형 I을 수득했다.
실시예 4: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(3)의 결정형 I의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 (1)로 표시되는 화합물(200mg)을 100ml 둥근바닥 플라스크에 첨가했다. 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가했다. 이 혼합물을 환류 하에 78℃로 가열했다. 그 다음, 에탄올(0.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 교반했다. 수득되는 용액을 실온으로 서서히 냉각했다. 2일 후, 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 I을 수득했다.
실시예 5: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(4)의 결정형 I의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식(1)로 표시되는 화합물(100mg)을 100ml 둥근바닥 플라스크에 투입했다. 아세톤(3ml)을 첨가하고, 상기 화합물을 용해시켰다. 수득되는 혼합물에 n-헵탄(20ml)을 적가하고, 고체를 분리해냈다. 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 I을 수득했다.
실시예 6: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(5)의 결정형 I의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 (1)로 표시되는 화합물(100mg)을 100ml 둥근바닥 플라스크에 첨가했다. 혼합 용매(0.5ml, 메탄올:테트라하이드로푸란 = 1:1)를 첨가했다. 수득되는 혼합물을 60℃로 가열했다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고, 고체를 분리해냈다. 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 I을 수득했다.
실시예 7: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(6)의 결정형 I의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 (1)로 표시되는 화합물(100mg)을 100ml 둥근바닥 플라스크에 첨가했다. 이 둥근바닥 플라스크에 혼합 용매(3.5ml, 아세토니트릴:아세톤 = 1:1)를 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서 가열 하에 용해하고 교반한 뒤, 실온으로 서서히 냉각하여 고체를 분리해냈다. 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 I을 수득했다.
실시예 8: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(1)의 결정형 III의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 (1)로 표시되는 화합물(200mg)을 메탄올(4ml)에 첨가했다. 이 화합물을 80℃에서 용해했다. 산출되는 용액을 물(40ml)에 적가했다. 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 III을 수득했다. 결정형 III의 X선 분말 회절(XRD) 스펙트럼은 도 3에 도시했고, 이의 주요 파라미터는 다음과 같다:
2θ 각 d값 강도
단위:도(°) 단위: 옹스트롬 단위:%
Figure 112015070999598-pct00016
실시예 9: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴(2)의 결정형 III의 제조
실시예 1에서 제조한 화학식 (1)로 표시되는 화합물(100mg)을 10ml 원심분리 튜브에 첨가했다. 이 원심분리 튜브에 혼합 용액(8ml, 물:아세토니트릴 = 10:1)을 첨가하고, 교반했다. 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 III을 수득했다.
실시예 10: 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴의 결정형 II의 제조
실시예 8에서 제조한 결정형 III을 진공 하에 실온에서 12시간 동안 건조하여 결정형 II를 수득했다. 결정형 II의 X선 분말 회절(XRD) 스펙트럼은 도 2에 도시했고, 이의 주요 파라미터는 다음과 같다:
2θ 각 d값 강도
단위:도(°) 단위: 옹스트롬 단위:%
Figure 112015070999598-pct00017
분석 1: 본 발명의 화합물의 결정형 I의 안정성
샘플:
화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I: 결정형 I은 실시예 2에 따라 제조했다.
영향을 미치는 인자들을 조사하기 위한 시험 조건:
고온 시험:
(1) 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I을 건조된 깨끗한 시계접시 위에 놓고, 60℃에서 10일 동안 방치했다. 각각 5일과 10일째에 샘플을 취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 샘플에 존재하는 각각의 함량과 비교했다;
(2) 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I은 내층이 의약용 저밀도 폴리에틸렌 백이고 외층이 의약 포장용 폴리에스테르/알루미늄/폴리에틸렌 복합 필름인 것으로 포장하고 밀봉한 뒤, 60℃에서 10일 동안 방치했다. 샘플은 각각 5일과 10일째 채취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 채취한 샘플에 존재하는 각 물질의 함량과 비교했다.
다습 시험: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I은 건조된 깨끗한 시계접시 위에 놓고, 25℃, 상대습도 90%±5% 하에 10일 동안 방치했다. 샘플을 5일과 10일째에 각각 채취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 채취된 샘플 중의 각 물질의 함량들과 비교했다.
광 안정성 시험: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I을 건조된 깨끗한 시계접시 위에 놓고, 광 조사 박스에서 4500Lx±500Lx의 조도 하에 10일 동안 방치했다. 샘플은 각각 5일 및 10일째에 채취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 채취한 샘플에 존재하는 각 물질의 함량과 비교했다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 측정
화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량은 중국약전, 부록 V D, 2010판에 게재된 고성능 액체 크로마토그래피에 따르는 외부 표준 방법을 사용하여 측정했다.
관련 물질 함량의 측정
관련 물질의 함량은 중국 약전 부록 V D, 2010판에 게재된 고성능 액체 크로마토그래피에 따르는 면적 표준화 방법을 사용하여 측정했다.
시험 결과는 표 1에 제시했다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I에 대한 영향 인자 시험들의 연구 결과
조건 경과일 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량(%) 관련 물질의 함량(%)
0 99.5 0.54
60℃-① 5
10		 98.9
98.1		 0.82
0.97
60℃-② 5
10		 99.7
99.0		 0.58
0.60
RH90%±5% 5
10		 99.1
99.0		 0.56
0.56
4500Lx±500Lx 5
10		 98.1
97.0		 1.2
2.0
본 발명자들은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I의 안정성을 조사했다. 이 조사 결과, 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I에서 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량은 고온, 다습 및 광 조사 조건 하에서 실질적으로 변하지 않았음을 알 수 있었다. 결정형 I은 안정성 면에서 무정형 형태보다 우수했고, 이는 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 I이 약물 제조, 저장 및 수송에 적합한 비교적 높은 안정성을 갖고 있으며, 약물 사용 시의 안전성 및 유효성을 확고히 하는데 유리하다는 것을 보여주었다.
분석 2
본 발명의 화합물의 결정형 II의 안정성
샘플: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II: 결정형 II는 실시예 4에 따라 제조했다.
영향을 미치는 인자들을 조사하기 위한 시험 조건:
고온 시험:
(1) 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II를 건조된 깨끗한 시계접시 위에 놓고, 60℃에서 10일 동안 방치했다. 10일째 샘플을 취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 샘플에 존재하는 각각의 함량과 비교했다;
(2) 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II는 내층이 의약용 저밀도 폴리에틸렌 백이고 외층이 의약 포장용 폴리에스테르/알루미늄/폴리에틸렌 복합 필름인 것으로 포장하고 밀봉한 뒤, 60℃에서 10일 동안 방치했다. 샘플은 10일째 채취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 채취한 샘플에 존재하는 각 물질의 함량과 비교했다.
다습 시험: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II는 건조된 깨끗한 시계접시 위에 놓고, 25℃, 상대습도 90%±5% 하에 10일 동안 방치했다. 샘플을 10일째에 각각 채취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 채취된 샘플 중의 각 물질의 함량들과 비교했다.
광 안정성 시험: 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II를 건조된 깨끗한 시계접시 위에 놓고, 광 조사 박스에서 5000Lx500Lx의 조도 하에 10일 동안 방치했다. 샘플은 10일째에 채취했다. 샘플에 존재하는 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량을 측정하고, 0일째 채취한 샘플에 존재하는 각 물질의 함량과 비교했다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량 측정
화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량은 중국 약전, 부록 V D, 2010판에 게재된 고성능 액체 크로마토그래피에 따르는 외부 표준 방법을 사용하여 측정했다.
관련 물질 함량의 측정
관련 물질의 함량은 중국 약전 부록 V D, 2010판에 게재된 고성능 액체 크로마토그래피에 따르는 면적 표준화 방법을 사용하여 측정했다.
시험 결과는 표 2에 제시했다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II에 대한 영향 인자 시험들의 연구 결과
조건 경과일 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량(%) 관련 물질의 함량(%)
0 96.2 2.6
60℃-① 10 96.2 2.8
60℃-② 10 97.1 2.7
RH90%±5% 10 96.9 2.6
5000Lx±500Lx 10 95.5 2.8
본 발명자들은 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II의 안정성을 조사했다. 이 조사 결과, 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II에서 관련 물질 및 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 함량은 고온, 다습 및 광 조사 조건 하에서 실질적으로 변하지 않았음을 알 수 있었다. 결정형 II는 안정성 면에서 무정형보다 우수했고, 이는 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 II가 약물 제조, 저장 및 수송에 적합한 비교적 높은 안정성을 갖고 있으며, 약물 사용 시의 안전성 및 유효성을 확고히 하는데 유리하다는 것을 보여주었다.
분석 3
고염 유도된 Dahl 염 민감성(Dahl/SS) 래트에 미치는 본 발명의 결정형 I의 기관 보호 및 감압 효과
샘플 및 샘플 제조:
본 발명의 결정형 I의 고체 분산액(본 발명의 결정형 I:PVPK30=1:8(w/w)): 본 발명의 결정형 I의 고체 분산액은 적당한 양의 주사용 멸균수로 농도가 0.03, 0.10, 0.30 및 1.00mg/ml인 현탁액으로 조제했다. 이 현탁액은 매일 사용 전에 제조했다.
동물 그룹 및 모델:
실험 동물: SPF(특정 병원균 없는) 등급의 8 내지 9주된 수컷 Dahl/ss 래트는 HARLAN LABORATORIES, INC.의 Vital River Laboratories에서 구입했다. 1주 정상 격리후, 징후 및 상태가 양호한 래트는 실험에 사용했다.
Dahl/ss 래트는 투여 전 혈압 측정에 따라 6개 그룹으로 무작위로 분류했다:
정상 대조군(n=10),
모델 그룹(4% NaCl, n=12),
본 발명의 결정형 I로의 처리 그룹, 4 그룹:
0.3 mg/kg/일(day)로의 처리 그룹 (n=11),
1mg/kg/일로의 처리 그룹 (n=11),
3mg/kg/일로의 처리 그룹 (n=11),
10mg/kg/일로의 처리 그룹 (n=11),
n은 래트 수이다.
실험 방법:
본 발명의 결정형 I의 생체내 약동학적 활성은 고혈압 및 신장 손상 Dahl/ss 래트 모델로 평가했다.
실험 1주 전에, 래트가 혈압 모니터링 시술에 적응할 수 있도록 꼬리-커프(tail-cuff) 혈압 측정으로 래트의 혈압을 2회 모니터했다. 래트의 혈압은 실험 개시 전에 한번 모니터하여 투여전의 기본 혈압으로서 사용했다. 래트는 투여 전에 측정된 혈압에 따라 무작위 그룹으로 나누었다. 모델은 래트가 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 42일 동안 고염 식이(4% NaCl을 함유하는 AIN-93G 실험 동물 식이)를 래트에게 공급하여 형성시켰다. 대조군의 래트에게는 저나트륨 식이를 공급했다.
본 발명의 결정형 I로의 처리 그룹 내의 래트는 각각 본 발명의 결정형 I을 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg/일 투여량으로 투여받았다. 처리 그룹의 래트는 5mL/kg씩 1일 2회 위관영양법으로 경구 복용했다. 모델 그룹 및 정상 대조군의 래트들은 동량의 주사용 멸균수를 투여받았다.
혈압(심장수축 혈압, SBP) 측정: 혈압은 6주 동안 매주 1회씩 측정했다. 각 그룹 마다 혈압 변화를 분석했다.
신장 및 심장의 병리학적 검사: 실험 후, 래트는 안락사시켰다. 심장과 양측 신장을 수집해서 조직병리학적 분석을 수행했다. 신장 손상은 점수를 매기고 헤모톡실린-에오신(HE) 염색을 기반으로 하여 반정량적으로 분석했다. 심장 손상은 좌심실 벽 두께를 측정하여 분석했다.
실험 결과:
감압 효과: 본 발명의 결정형 I은 모델에서 유의적인 감압 효과를 나타내며 특정한 용량-의존적 관계가 있다는 것을 알 수 있었다(표 3).
SBP(mmHg, 평균±SD)
그룹 투여 전 투여 후(41일째)
정상 대조군 139.3±13.4 149.4±9.6
모델 그룹 139.9±10.7 183.0±12.8*
본 발명의 화합물의 결정형 I 0.3mg/kg/일 140.8±9.6 166.5±10.2*#
본 발명의 화합물의 결정형 I 1mg/kg/일 140.9±9.5 148.7±9.6#
본 발명의 화합물의 결정형 I 3mg/kg/일 141.0±9.4 141.6±8.0#
본 발명의 화합물의 결정형 I 10mg/kg/일 141.2±9.2 141.2±9.6#
*p<0.05, 정상 대조군과 비교 시; #p<0.05, 모델 그룹과 비교 시.
신장 및 심장 보호: 신장 손상 점수에 따라, 본 발명의 결정형 I로의 치료 그룹은 신장 손상 점수의 현저한 증가 방지를 보여주었다(표 4). 모델 그룹과 비교 시, 본 발명의 결정형 I은 좌심실벽 두께를 현저히 감소시켰다(표 4).
신장 손상 및 심장 손상의 보호
그룹 신장 손상 점수
(평균±SD)		 좌심실벽 두께
(cm, 평균±SD)
정상 대조군 0.93±0.079 0.401±0.014
모델 그룹 2.05±0.091* 0.410±0.026
본 발명의 결정형 I 0.3mg/kg/일 2.02±0.268* 0.392±0.024
본 발명의 결정형 I 1mg/kg/일 1.25±0.428# 0.383±0.017#
본 발명의 결정형 I 3mg/kg/일 1.84±0.596* 0.381±0.026#
본 발명의 결정형 I 10mg/kg/일 1.71±0.719* 0.383±0.019#
*p<0.05, 정상 대조군과 비교 시; #p<0.05, 모델 그룹과 비교 시.
고염 유도 Dhal/ss 래트의 고혈압 및 신증 모델에서, 본 발명의 결정형 I은 놀라운 감압 효과 및 신장 손상 보호를 보여주었다.

Claims (16)

  1. CuKa 복사선을 사용하여 측정했을 때 2θ 도(degree)로 표현한 다음과 같은 특징적인 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 2-클로로-4-[(3S,3aR)-3-사이클로펜틸-7-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-2-일]벤조니트릴의 결정형:
    화학식 (1)
    Figure 112016085988155-pct00018

    결정형 I: 14.8°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.8°±0.2°;
    결정형 II: 14.6°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.6°±0.2°.
  2. 제 1 항에 있어서, CuKa 복사선을 사용하여 측정했을 때 2θ 도로 표현되는 다음과 같은 특징적인 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형:
    결정형 I: 14.8°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.8°±0.2°, 26.2°±0.2°;
    결정형 II: 14.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.6°±0.2°.
  3. 제 1 항에 있어서, CuKa 복사선을 사용하여 측정했을 때 2θ 도로 표현되는 다음과 같은 특징적인 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형:
    결정형 I: 9.8°±0.2°, 12.9°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.8°±0.2°, 22.6°±0.2°, 26.2°±0.2°;
    결정형 II: 4.5°±0.2°, 9.0°±0.2°, 12.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 14.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.6°±0.2°.
  4. 제 2 항에 있어서, CuKa 복사선을 사용하여 측정했을 때 2θ 도로 표현되는 다음과 같은 특징적인 피크를 함유하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형:
    결정형 I: 9.8°±0.2°, 12.9°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.4°±0.2°, 19.4°±0.2°, 19.8°±0.2°, 22.6°±0.2°, 26.2°±0.2°;
    결정형 II: 4.5°±0.2°, 9.0°±0.2°, 12.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 14.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.9°±0.2°, 21.2°±0.2°, 24.6°±0.2°.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 결정형을 제조하는 방법으로서:
    화학식 (1)로 표시되는 화합물을 무수 저급 알코올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합 용매, 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 또는 아세토니트릴과 아세톤의 혼합 용매에 넣고, 그 결과 산출되는 용액을 투명해질 때까지 가열한 다음, 결과적으로 수득되는 용액을 냉각하여 고체를 분리해내고, 분리된 고체를 여과 및 건조하여 결정형 I을 생성하는 단계; 또는
    화학식 (1)로 표시되는 화합물을 저급 알코올에 넣어 용해시킨 뒤, 결과적으로 산출되는 용액을 물에 적가하고, 결과적으로 산출되는 혼합물을 여과한 뒤, 경우에 따라 여과된 물질을 진공 하에 건조하여 결정형 II을 생성하는 단계; 또는
    화학식 (1)로 표시되는 화합물을 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 세척하고, 결과적으로 산출되는 혼합물을 여과하며, 경우에 따라 여과된 물질을 진공 하에 건조하여 결정형 II을 생성하는 단계; 또는
    화학식 (1)로 표시되는 화합물을 아세톤에 용해하고, 결과적으로 산출되는 용액을 n-헵탄에 적가한 뒤, 결과적으로 산출되는 혼합물을 여과하여 결정형 I을 생성하는 단계; 중 하나를 포함하는 방법으로, 상기 저급 알코올은 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 방법:
    Figure 112017009218642-pct00025
    .
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물이:
    (9) 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 키랄 분할하여 (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 수득하는 단계;
    (10) (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 가수분해하여 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산을 수득하는 단계;
    (11) (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산과 4-하이드록시피페리딘을 축합 반응시켜 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물이:
    (1) 1,3-사이클로헥산디온, 암모늄 아세테이트 및 아크롤레인을 축합 및 첨가 반응시켜 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 수득하는 단계;
    (2) 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 산화 반응시켜 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-N-옥사이드를 수득하는 단계;
    (3) 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-N-옥사이드, N,N-디메틸카르바믹 클로라이드 및 트리메틸실릴시아나이드를 치환 반응시켜 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르보니트릴을 수득하는 단계;
    (4) 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르보니트릴을 가수분해 및 에스테르화 반응시켜 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트를 수득하는 단계;
    (5) 에틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트와 사이클로펜탄카르브알데하이드를 축합 반응시켜 (E)-에틸 6-사이클로펜틸메틸렌-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트를 수득하는 단계;
    (6) 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 및 하이드라진 수화물을 치환 반응시켜 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴을 수득하는 단계;
    (7) 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 및 염산을 염 형성 반응시켜 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 염산염을 수득하는 단계;
    (8) (E)-에틸 6-사이클로펜틸메틸렌-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실레이트와 2-클로로-4-하이드라지노벤조니트릴 염산염을 축합 반응시켜 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 수득하는 단계;
    (9) 에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 키랄 분할하여 (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 수득하는 단계;
    (10) (3S,3aR)-에틸 2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실레이트를 가수분해하여 (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산을 수득하는 단계;
    (11) (3S,3aR)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-7-카르복실산과 4-하이드록시피페리딘을 축합 반응시켜 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 및 약학적 허용성 담체를 함유하고, 상기 결정형이 결정형 I, II 또는 이의 조합을 함유하는 것을 특징으로 하는, 신장 손상 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관의 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥을 함유하는, 신장 손상 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물.
  10. 결정형 I, II 또는 이의 조합을 함유하는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형을, 신장 손상 또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관의 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 신장 손상 또는 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 결정형 I, II, 또는 이의 조합을 함유하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 심장 손상, 고혈압, 심부전, 심근경색, 협심증, 심장비대, 심근염, 심장 및 혈관의 섬유증, 압력수용체 기능이상 또는 부정맥을 함유하는 것을 특징으로 하는 결정형.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
KR1020157019924A 2012-12-22 2013-12-23 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서 사용된 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 KR101737883B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210563636 2012-12-22
CN201210563636.8 2012-12-22
PCT/CN2013/090252 WO2014094664A1 (zh) 2012-12-22 2013-12-23 作为盐皮质激素受体拮抗剂的化合物的晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150103080A KR20150103080A (ko) 2015-09-09
KR101737883B1 true KR101737883B1 (ko) 2017-05-19

Family

ID=50977609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157019924A KR101737883B1 (ko) 2012-12-22 2013-12-23 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서 사용된 화합물의 결정형 및 이의 제조방법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9809589B2 (ko)
EP (2) EP3954688A1 (ko)
JP (6) JP2016503041A (ko)
KR (1) KR101737883B1 (ko)
CN (1) CN105026391B (ko)
AU (1) AU2013362400B2 (ko)
BR (1) BR112015014839B1 (ko)
CA (1) CA2895968C (ko)
ES (1) ES2897496T3 (ko)
HK (2) HK1212676A1 (ko)
IL (1) IL239581B (ko)
MX (1) MX360889B (ko)
NZ (1) NZ709361A (ko)
RU (1) RU2622105C2 (ko)
SG (1) SG11201504928XA (ko)
WO (1) WO2014094664A1 (ko)
ZA (1) ZA201504485B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105026391B (zh) * 2012-12-22 2016-11-16 山东亨利医药科技有限责任公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的化合物的晶型及其制备方法
JP7090599B2 (ja) * 2016-09-24 2022-06-24 山東亨利醫藥科技有限責任公司 ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含む医薬組成物及びその使用
TWI728727B (zh) * 2019-03-01 2021-05-21 大陸商山東亨利醫藥科技有限責任公司 三并環化合物的製備方法及其中間體

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009969A1 (en) 1996-09-05 1998-03-12 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel aryl-pyridazines
WO2012022121A1 (zh) * 2010-08-18 2012-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5245716B1 (ko) * 1970-07-10 1977-11-17
CN85101404A (zh) * 1985-05-16 1987-01-17 帝人株式会社 头孢菌素衍生物的生产过程
JPH04235188A (ja) * 1990-06-19 1992-08-24 Takeda Chem Ind Ltd ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
JP3623531B2 (ja) * 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
EP0847647B1 (en) * 1996-06-28 2003-03-12 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method and arrangement for transmitting teletext pages
ES2282693T3 (es) * 2002-11-22 2007-10-16 Active Biotech Ab Pirazoloquinolinas con actividad inmunomodulante.
WO2006101082A1 (ja) * 2005-03-21 2006-09-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法
DE102007063671A1 (de) * 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
ES2554630T3 (es) * 2010-09-30 2015-12-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida
CN105026391B (zh) * 2012-12-22 2016-11-16 山东亨利医药科技有限责任公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的化合物的晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009969A1 (en) 1996-09-05 1998-03-12 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel aryl-pyridazines
WO2012022121A1 (zh) * 2010-08-18 2012-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1212676A1 (zh) 2016-06-17
BR112015014839B1 (pt) 2022-09-06
EP2937348B1 (en) 2021-09-08
EP3954688A1 (en) 2022-02-16
MX2015008193A (es) 2016-02-05
JP2020109132A (ja) 2020-07-16
JP6986197B2 (ja) 2021-12-22
JP2019065057A (ja) 2019-04-25
RU2622105C2 (ru) 2017-06-13
US20150336950A1 (en) 2015-11-26
AU2013362400B2 (en) 2016-07-28
SG11201504928XA (en) 2015-07-30
ES2897496T3 (es) 2022-03-01
KR20150103080A (ko) 2015-09-09
CN105026391B (zh) 2016-11-16
JP2024009114A (ja) 2024-01-19
EP2937348A1 (en) 2015-10-28
CN105026391A (zh) 2015-11-04
CA2895968C (en) 2018-10-30
JP2016503041A (ja) 2016-02-01
IL239581B (en) 2019-09-26
MX360889B (es) 2018-11-20
JP6986197B6 (ja) 2022-01-19
IL239581A0 (en) 2015-08-31
WO2014094664A1 (zh) 2014-06-26
ZA201504485B (en) 2016-05-25
CA2895968A1 (en) 2014-06-26
JP2022009922A (ja) 2022-01-14
AU2013362400A1 (en) 2015-07-09
HK1217019A1 (zh) 2016-12-16
US9809589B2 (en) 2017-11-07
NZ709361A (en) 2016-09-30
JP2017165787A (ja) 2017-09-21
EP2937348A4 (en) 2016-09-07
RU2015130222A (ru) 2017-01-27
BR112015014839A2 (pt) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6511083B2 (ja) ピロール誘導体の結晶
TWI519532B (zh) （Ｒ）－７－氯－Ｎ－（啶－３－基）苯並［b］噻吩－２－羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體
TWI516488B (zh) 嘧啶并［６，１－ａ］異喹啉－４－酮化合物之結晶型
WO2016004704A1 (zh) 天麻素的生产工艺
JP2024009114A (ja) ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
JP2024056724A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストの結晶性多形
WO2014194795A1 (zh) 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
DD240205A5 (de) Substituierte benzylphthalazinon-derivate
KR20150046369A (ko) 데페라시록스 (ｉｃｌ６７０ａ)의 다형체 형태
KR102442536B1 (ko) 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법
TWI668222B (zh) 5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用
KR101418624B1 (ko) Ｎ­｛２­플루오로­5­［３­（티오펜­２­카보닐）­피라졸로［１，５­ａ］피리미딘­７­일］­페닐｝­ｎ­메틸­아세트아미드의 다형체 ｂ
CN110698411B (zh) 一类4-(胺烷基)酞嗪-1-酮类化合物、其制备方法和用途
WO2020156150A1 (zh) 泊马度胺前体药物盐的多晶型物
CN116143709A (zh) 丹酚酸a衍生物的新晶型及其制备方法
CN104370805A (zh) 托拉塞米化合物
WO2019072130A1 (zh) 一种1,2,4-三氮唑类化合物
WO2016019868A1 (zh) 噻二唑衍生物类dpp-ⅳ抑制剂的盐

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right