TWI516488B - 嘧啶并［６，１－ａ］異喹啉－４－酮化合物之結晶型 - Google Patents

嘧啶并［６，１－ａ］異喹啉－４－酮化合物之結晶型 Download PDF

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Description

嘧啶并[6,1-A]異喹啉-4-酮化合物之結晶型
本發明係關於N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的多型體、包括該多型體之組成物、該多型體之製備方法及其用途。
藥物的多型體的表現在藥學與藥理學上具有關鍵的重要性。多型體係定義為藉由分子於結晶晶格中的順序所造成的相同分子結晶具有不同物理性質。多型體所顯現之物理性質的差異係影響藥學參數，例如儲存安定性、可壓縮性與密度(對於調配物與產物製造為重要的)以及溶解速率(為決定生體可用率(bio-availability)的重要因子)。安定性的差異可源自於化學反應性的變化(例如差別氧化(differential oxidation)，使得劑型當包括一種多型體時比包括另一種多型體時更快速脫色)或機械變化(例如因為動力學上較佳的多型體轉變為熱動學上更安定的多型體，而使錠劑於儲存時破裂)或兩者(例如一多型體之錠劑於高濕度時更易於破裂)。可溶性/溶解性差異的結果，在極端的情況中，某些多型體的轉換可導致缺乏效力，或者於另一極端的情況中，導致毒性。此外，結晶的物理性質在製造中可能為重要的：舉例而言，一種多型體可能容易形成溶劑合物或可能難以過濾與洗除雜質(亦即，一種多型體相對於另一種多型體之間的顆粒形狀與尺寸分布可能不同)。
各醫藥化合物皆具有最佳治療血中濃度與致死濃度。化合物的生體可用率在需要獲得理想血中濃度所需之藥物調配物中決定劑量強度。如果藥物可結晶為具有不同生體可用率之兩種或更多種多型體，則最佳劑量將取決於調配物中存在的多型體。某些藥物在治療濃度與致死濃度之間顯示窄範圍。舉例而言，氯黴素-3-棕櫚酸酯(CAPP)已知結晶為至少三種多型體型與一種非晶形型(amorphous form)之廣譜抗生素。最安定的型A已上市。此多型體A與另一種型B之間之生物活性的差異達八倍，因此若因製造及/或儲存期間的改變而在不知情的情況下以型B投藥會造成該化合物致死用藥過度的可能性。因此，主管當局，例如美國食品藥物管理局，已經開始對於該活性成分於固體劑型中的多型體含量進行嚴格管控。通常，對於存在多型體型的藥物而言，若欲以非純的、熱動學較佳的多型體上市時，則主管當局會進行逐批次(batch-by-batch)的監控。因此，對於醫學與商業理由兩者，製造與上市呈其最佳熱動學安定的多型體，且實質上無其他動力學偏好之多型體的純藥物是非常重要的。
美國專利第6,794,391號、第7,378,424號與第7,105,663號(其皆併入本文作為參考文獻)揭示化合物RPL-554(N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲)。
提供RPL-554之安定的多型體的組成物具有益處，相較於較不安定的多型體或非晶形型，該組成物具有優勢包括安定性、可壓縮性、密度、溶解率、增加效力或無毒性。
在一態樣中，本發明提供N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL-554)的多型體型。由於其獨特安定性質的結果，此多型體提供高純度的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲為其熱動學最安定的多型體型。
在另一態樣中，本發明提供化合物N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲，其係呈結晶固體型，且係由多於99重量%的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲所組成，多型體型中至少95%為N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲之熱動學安定的多型體(I)，該多型體(I)具有藉由單晶分析獲得之下述結構參數：
波長　0.71073
結晶系統　三斜晶系
空間群　P-1
晶胞尺寸　a=8.1246(4)　α=91.583(4)°。
b=11.4573(5)　β=90.299(4)°。
c=13.2398(6)　γ=99.628(4)°。
體積　1214.56(10)3
Z　2
在另一態樣中，本發明提供N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的結晶多型體(I)，其粉末X-射線繞射圖案，以2θ而言，包括特徵峰於約10.1°與約12.9°。
在某些具體實施例中，該粉末X-射線繞射圖案，以2θ而言，進一步包括特徵峰於約15.3°與約17.6°。
在另一具體實施例中，該粉末X-射線繞射圖案，以2θ而言，包括至少5個特徵峰選自於約6.4°、約10.1°、約12.6°、約12.9°、約13.6°、約14.2°、約14.7°、約15.3°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.6°、約18.9°、約20.9°、約22.4°、約22.8°與約28.7°。
在某些具體實施例中，該多型體具有實質上如第1圖所示之粉末X-射線繞射圖案。
在其他具體實施例中，該多型體具有顯示最大值為約248℃的示差掃描熱量曲線。
在多個具體實施例中，該多型體具有實質上如第4圖所示之示差掃描熱量曲線。
在另一具體實施例中，本發明提供包括本文所述多型體之固體組成物。
在一具體實施例中，本發明提供一種組成物，其中，該組成物之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少約50重量%為該多型體。
在其他具體實施例中，本發明提供一種組成物，其中，該組成物之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少約70重量%為該多型體。
在其他具體實施例中，本發明提供一種組成物，其中，該組成物之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少約90重量%為該多型體。
在其他具體實施例中，本發明提供一種組成物，其中，該組成物之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少約97重量%為該多型體。
在另一具體實施例中，本發明提供一種固體組成物，其包括本文所述之多型體、以及醫藥可接受之載劑。
在某些具體實施例中，該固體組成物包括該多型體以及一種或多種額外的化合物。
在進一步具體實施例中，該額外的化合物為已知治療劑。
在某些具體實施例中，該治療劑係用於治療氣喘、過敏性氣喘、花粉熱、過敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊性纖維化、皮膚疾患、異位性皮膚炎、牛皮癬、眼部炎症、腦缺血、或自體免疫疾病。
在其他具體實施例中，本發明提供一種固體組成物，其中，該治療劑係用於治療氣喘或COPD。
在某些態樣中，本發明提供一種用於製備本發明之多型體之方法，其係包括：
(a)將N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲與溶劑組合以形成混合物，以及
(b)於約50℃或超過50℃的溫度且於適合於形成該多型體的條件下加熱一段時間。
在某些態樣中，本發明提供一種用於製備本發明之多型體之方法，其係包括：
(a)將N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲與溶劑組合以形成混合物，
(b)　過濾該混合物，
(c)　於約50℃或超過50℃的溫度且於適合於形成該多型體的條件下加熱一段時間，以及
(d)　過濾與乾燥。
在某些態樣中，該溶劑為DMSO、乙醇、甲醇、異丙醇、己烷、戊烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。在進一步具體實施例中，該溶劑為DMSO或乙醇。
在另一具體實施例中，該混合物係於約50℃或超過50℃的溫度維持約24至96小時。在進一步具體實施例中，該混合物係於約50℃或超過50℃的溫度維持約72小時。在其他具體實施例中，該混合物係於約55℃或超過55℃的溫度維持約24至96小時。在多種具體實施例中，該混合物係於約55℃或超過55℃的溫度維持約72小時。
在其他具體實施例中，該混合物係於25至50℃之間真空乾燥。在進一步具體實施例中，該混合物係於40℃真空乾燥。
在另一具體實施例中，本發明提供用於製備如上述之多型體的方法，該方法包括
(a)將N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲與溶劑組合以形成混合物，以及
(b)於約50℃或超過50℃的溫度且於適合於形成該多型體的條件下加熱一段時間。
在另一具體實施例中，本發明提供用於製備如上述之多型體的方法，該方法包括
(a)將N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲與溶劑組合以形成混合物，
(b)過濾該混合物，
(c)於約55℃或超過55℃的溫度且於適合於形成該多型體的條件下加熱一段時間，以及
(d)過濾與乾燥。
在另一態樣中，本發明提供一種對於有需要之哺乳動物治療氣喘、過敏性氣喘、花粉熱、過敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊性纖維化、皮膚疾患、異位性皮膚炎、牛皮癬、眼部炎症、腦缺血、或自體免疫疾病的方法，該方法包括對該哺乳動物投藥有效量之N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的結晶多型體。
在一具體實施例中，該哺乳動物為人類。
RPL554之非晶形型因其於某些條件下可不同程度地轉換為各種多型體型，且可於儲存中轉換而較不安定。由純度以及雜質分布的觀點，其亦能根據需求大規模地製造非晶形型，以符合所需之cGMP規範。其非晶形型目前正挑戰某些調配物應用之RPL554微細化乾燥固體粉末之可再現一致性的開發。而結晶多型體型I可更容易地於大規模cGMP製造，以提供更為一致性且可再現方法之固體RPL554作為活性醫藥成分(API)。用於結晶多型體型I產物的純化與單離的方法，更適合於大規模的cGMP製造。上述優勢也提供符合cGMP規範所需之一致性的產物批次。如本發明之一態樣所示，結晶多型體型I為RPL554之熱動學最安定的多型體型，且亦期望儲存時具有最長的保質期(shelf life)。此優勢應進一步延伸至含有安定的結晶多型體型I作為API的任何市售RPL554藥物產物的可能保質期(potential shelf life)。再者，結晶多型體型I更適合於開發RPL554的可再現均一微細化乾燥粉末於某些醫藥調配物的應用。
呈結晶型(指稱為型I)存在的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL554)的研究顯示，該材料非常有潛力改變且該型I於研究的限制內為已知最安定的多型體型(參照實驗)。
應用某範圍的實驗以發現該化合物之新、純的多型體的存在，而發現：抗溶劑加成；飽和溶劑運用；漿體熟成；形成再結晶；混合溶劑研究；以及水性系統結晶。
完成該非晶形相且此亦使用於具有類似總結結果之某些研究，因為除了僅有誘發改變的少許實驗的例外，型I具主要優勢。在小規模的誘發改變的情況中，企圖擴大結晶的規模以完全特徵化該等型(純的與混合的)，以測定該變化是否起因於溶劑化或非溶劑實體。在多數情況中，由於重複該結晶之方法變數的纖細本質以及該系統之整體安定性，回復為型I。主要的例外是DMSO，其中與型I之混合物所觀察到之潛在較高溶解相，於該材料之分解循環中延後主要溶解。亦應注意的是規模放大之前，DMSO回復另外兩種改變的相，其各不相同，但為較不安定型及/或溶劑合物的最終代表者。
前述報導建議，非晶形材料可藉由急遽冷卻熔融體而產生。由DCM的快速蒸發提供有力的方法，其中急遽冷卻熔融體極易造成分解(由XRPD為非晶形，但由HPLC分析為<20%的產率)。
以往尚未知由內部製造材料所衍生之方法是否非晶形或結晶型，對於該兩種材料重複溶解度試驗以作為引導，其結果非晶形相證實為更可溶解。
最後，型I顯示熱動學較佳的相，再者結晶或非晶形材料之任一者的製造可參考改變該經單離(例如粉末相對於較大結晶態樣)材料之物理性存在而成功達成。
此材料發展中的特徵為應用壓力而造成假定為非晶形材料的產生，如同XRPD與DSC所顯示者。此材料之熱曲線顯示放熱結晶與後續之熔解吸熱非常接近型I。此可藉由重複更多材料與單離放熱事件後之產物以及藉由XRPD與HPLC確認而加以證實。
呈結晶型(指稱型I)存在的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL554)的研究顯示，此材料非常有潛力改變且該型I於進行研究的限制內，為已知材料之最安定的多型體型。已應用一定範圍的試驗以測試此結果，包括該等使用非晶形材料的研究。生產時的兩種相顯示，除了僅有誘發改變的少許實驗的例外，型I具主要優勢。小規模的誘發改變的情況中，企圖擴大結晶的規模以完全特徵化該等型(純的與混合的)，以測定該變化是否起因於溶劑化或非溶劑實體。在多數情況中，由於重複該結晶之方法變數的纖細本質以及該系統之整體安定性，回復為型I。主要的例外是DMSO，其中與型I之混合物所觀察到之潛在較高溶解相，於該材料之分解循環中延後主要溶解。
前述報導建議，非晶形材料可藉由急遽冷卻熔融體而產生。由DCM的快速蒸發提供有力的方法，其中急遽冷卻熔融體極易造成分解(由XRPD為非晶形，但由HPLC分析為<20%的產率)。
以往尚未知由內部製造材料所衍生之方法是否非晶形或結晶型，對於該兩種材料重複溶解度試驗以作為引導，其結果非晶型相證實為更可溶解。
最後，型I顯示熱動學較佳的相，再者結晶或非晶形材料之任一者的製造可參考改變該經單離(例如粉末相對於較大結晶態樣)材料之物理性存在而成功達成。基於此，開始3種結晶試驗目的在於生長適合用於單晶分析的材料以及補充以所獲得之高品質粉末數據所實施之指標與晶胞改良。
X-射線粉末繞射為獲得有興趣醫藥產品之鑑別特徵的理想手段。理想地，粉末數據會相關於來自獨特的XRPD的獨特結晶。由於3D至2D的結晶學資料的瓦解，典型的XRPD觀察到於2θ值的兩個不同吸收峰的重疊。因此事實，指引粉末圖案(相關於晶胞參數的數據)仍在挑戰階段，雖然近年來已完成了重大進展。
本文所呈現的數據有力地相關於RPL554的正確晶胞參數。軟體的演算法允許以圖形優點設定晶胞的輸出。較高的值，有較高的機會取得正確晶胞。
X-射線繞射(XRPD)PANalytical X’ PertPRO：X-射線粉末繞射圖案係使用Cu Kα放射(45kV，40mA)，θ-θ測角儀，聚焦鏡，發散狹縫(1/2”)，於入射束與發散束(4mm)兩者之索勒狹縫(soller slits)與PIXcel偵測器的PANalytical繞射儀獲得。用於數據收集的軟體為X’Pert Data Collector,version 2.2f，且數據呈現使用X’Pert Data Viewer,version 1.2d。
樣品使用所得粉末於環境溫度操作且藉由透射箔XRPD分析。接近2至5mg的樣品置於支持於聚醯亞胺(Kapton，12.7μm厚度)膜的96個位置樣品盤。數據以連續掃描(速度為0.146° 2θ/s)於3至40° 2θ範圍收集。
示差掃描熱量儀(DSC)：DSC數據係於PerkinElmer Pyris 4000 DSC收集。該儀器係使用經認證的銦確認能量與溫度的校正。預先定義之毫克樣品量置放於有針孔的鋁盤且典型地於20℃.min-1由30℃加熱至350℃，或如試驗所指示的進行變化。儀器的調控與數據分析係採用Pyris Software v9. 0. 1. 0174。
熱重量分析(TGA)：TGA數據係由配備20個位置自動取樣器的Pyris 1 TGA收集。此儀器使用經認證的銦校正。預先定義之毫克樣品量裝載至預先稱重之鋁坩鍋，且於40℃ min-1由環境溫度加熱至400℃。氮氣以20 ml min-1沖掃樣品。儀器的調控與數據分析係採用Pyris Software v9. 0. 1. 0174。
重量蒸氣吸附：吸附等溫圖(Sorption isotherms)係使用Hiden Isochema濕度吸附分析儀(model IGAsorp)，由IGAsorp Systems Software V6. 50. 48收集而獲得。樣品係藉由儀器調控而維持於恆定溫度(25℃)。濕度係藉由混合乾燥與潮濕的氮氣流調控，總流量250 ml min-1。此儀器係藉由測定三個經校正之Rotronic鹽溶液(10-50-88%)確認相對濕度含量。樣品的重量改變係以濕度微平衡(準確度+/-0.005 mg)的函數加以偵測。經定義之樣品量於環境溫度置放於計量網狀不銹鋼籃。完整的試驗循環係由於恆定溫度(25℃)與10%RH間隔於10至90%範圍(各濕度程度為90分鐘)的兩個掃描(吸附與去吸附)所組成。此類型的試驗應顯示於良好測定濕度範圍組別中吸附(或不吸附)濕度的樣品能力。
核磁共振(NMR)1H：NMR圖譜係於配備有自動取樣器之Bruker 270MHZ儀器收集且以XRD400操控台收集。自動試驗係使用Delta NMR Processing & Control Software version 4.3獲得。除非另有指示，樣品係製備於d6-DMSO。使用(ACD/Specmanager 7.11)進行分析。
藉由HPLC的熱動學水性溶解度：水性溶解度係藉由懸浮有足量的化合物於HPLC等級的水中以提供極大最終濃度≧20 mg ml-1的親代化合物而測定。懸浮物於25℃平衡24小時。然後經由過濾器過濾懸浮物至HPLC小管。然後將濾液以適當倍數稀釋。參考接近0.5 mg ml-1於乙腈：水(1：1)的標準溶液由HPLC執行定量。注射不同體積的標準品、稀釋與未稀釋的樣品溶液。溶解度係使用與標準注射徵之主要吸收峰為相同滯留時間，所觀察到的吸收峰的積分所測定的吸收峰面積加以計算。
於配備有UV偵測器(DAD或VWD) @ 245nm且使用Chemstation Rev.B.01.03軟體進行數據處理的Agilent 1100系列液體層析儀進行分析。化學純度係藉由HPLC測定。
醫藥組成物
本發明之醫藥組成物包括治療有效量之共同調配本發明之多型體，與一種或多種醫藥可接受之載劑。如使用於本文，術語「醫藥可接受之載劑」意指非毒性、惰性固體、半固體或液體之填充物、稀釋劑、囊封材料或調配物輔劑之任何類型。本發明之醫藥組成物可經口服、直腸、非經腸道、腦池內、陰道內、腹腔內、局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、頰內、或經口或經鼻噴霧而投藥至人類與其他哺乳動物。藥物投藥之其他途徑包括由本發明之醫藥組成物之溶液或懸浮液於計量的劑量吸入器(MDI)或霧化器而吸入醫藥品，或將包括治療有效量之本發明之多型體與賦形劑掺混之粉末藥物或包括本發明之醫藥組成物之粉末藥物，由乾燥粉末吸入器(DPI)吸入。
用於經口投藥之液體劑型包括醫藥可接受之乳化物、微乳化物、溶液、懸浮物、糖漿與酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可含有通常使用於此技術領域之惰性稀釋劑，例如，水、醇或其他溶劑、助溶劑與乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、聚山梨醇酯、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、篦蔴油與芝麻油)、單或二甘油酯、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇與山梨醇酐之脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，經口組成物亦可包含佐劑如濕化劑、乳化與懸浮劑、抗氧化劑、甜味劑、矯味劑與調香劑。液體劑型亦可囊封於明膠膠囊，其中，本發明之化合物可溶解於含有例如一種或多種助溶劑(例如聚山梨醇酯80與單與二甘油酯)、與其他合適的賦形劑(例如抗壞血酸棕櫚酸酯，或甜味劑或矯味劑)之醫藥可接受之載劑中。
注射用製劑，例如無菌注射水性或油性懸浮物，其可根據此技術領域習知方法使用合適的分散劑或濕化劑與懸浮劑予以調配。無菌注射用製劑亦可為於無毒性非經腸道可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮物或乳化物，例如於1,3-丁二醇的溶液。可應用之可接受之媒劑與溶劑為水、林格氏液(Ringer’s solution)、U.S.P.與等張氯化鈉溶液。此外，無菌、固定油為習知應用作為溶劑或懸浮媒介。為達此目的，可應用任何的摻混固定油，包含合成的單-或二甘油酯。此外，例如油酸之脂肪酸可使用於製備注射用製劑。
為了延長藥物的效果，通常期望延緩藥物由皮下注射或肌肉內注射的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性的結晶或非晶形材料的液體懸浮物而達成。然後藥物的吸收速率取決於其溶解速率，亦即可取決於結晶尺寸與結晶型。或者，非經腸道投藥的藥物型的延遲吸收可藉由將藥物溶解於或懸浮於油媒劑而達成。立即釋放型亦包含於本發明。
用於直腸或陰道投藥之組成物較佳為栓劑，其可藉由混合本發明之化合物與合適的非刺激性賦形劑或載劑而製備，例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟(其於環境溫度為固體而於體溫為液體)且因此於直腸或陰道溶解而釋放活性化合物多型體。
類似型態的固體組成物亦可應用於使用該等賦形劑例如乳酸或乳糖以及高分子聚乙二醇等軟性-與硬性-填充明膠膠囊作為填充劑。
活性多型體已可與上述之一種或多種賦形劑成為微囊封型。
固體劑型之錠劑、球糖、膠囊、丸劑與粒劑，可以例如腸衣塗層、釋放調控塗層與已知於醫藥調配技術領域之其他塗層的塗層與外殼製備。於該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或澱粉。該等劑型亦可包括惰性稀釋劑以外之如同正常實施時之其他物質，例如打錠潤滑劑與例如硬脂酸鎂與微晶纖維素之其他打錠助劑。於膠囊、錠劑與丸劑的情況中，劑型亦可包括緩衝劑。
較佳地，本發明的多型體係調配為固體分散物，其中，該多型體可分子性地分散於包括醫藥可接受、親水性聚合物之基質。該基質亦可含有醫藥可接受之界面活性劑。用於調配本發明之多型體之合適的固體分散技術包含，但不限於，熔融擠出、噴霧乾燥或溶劑蒸發。
用於局部或經皮投藥本發明之多型體之劑型包括軟膏、糊膏、乳霜、洗液、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入物或貼片。活性化合物係於無菌條件下與醫藥可接受之載劑與必要時之任何需要之防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴眼劑、眼軟膏、粉末與溶液亦涵括於本發之明範疇。
除了本發明之多型體之外，軟膏、糊膏、乳霜與凝膠可含有賦形劑，例如動物與植物脂肪、油、蠟、石油蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨土、矽酸、滑石與氧化鋅、或其混合物。
除了本發明之多型體外，粉末與噴霧可含有賦形劑，例如乳酸、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣與聚醯胺粉末、或該等物質之混合物。噴霧可額外含有客製化推進劑例如氯氟烴。
經皮貼片具有對身體提供經調控之多型體傳遞的額外優勢。該劑型可藉由將多型體溶解於或分散於合適媒介而製得。亦可使用吸收增強劑以增加多型體穿透皮膚的通量。速率可藉由提供速率調控膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠而加以調控。
生物活性
在另一態樣中，本發明提供多型體組成物，其包括本發明之多型體、與獸醫或醫藥可接受的載劑或稀釋劑。較佳的組成物為用於人類醫藥品之醫藥組成物。在另一態樣中，本發明之組成物為用於獸醫醫藥品之組成物。
本發明之多型體化合物為PDE抑制劑，因而擁有有價值的藥學性質，例如因藉由抑制天竺鼠單離氣管之田間刺激收縮所顯現的支氣管擴張活性，以及藉由PHA(植物血球凝集素)刺激之人類單核球研究所得知之抗炎性活性。活體外與活體內的數據指出，當該等化合物作為乾燥粉末直接吸入天竺鼠肺部時，對抗誘發支氣管痙攣之組織胺之持續性保護效果，顯示具有長作用時間。因此，本發明亦關於急性、慢性或預防性的治療罹患呼吸疾患之患者，該疾患特別是氣喘、過敏性氣喘、花粉熱、過敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、與囊性纖維化。本發明亦可局部使用於皮膚疾患，例如異位性皮膚炎與牛皮癬，或亦可使用於眼部炎症或包括腦缺血或自體免疫疾病之咸信增加細胞內cAMP濃度為有利的任何其他疾病。
一種或多種化合物多型體可與一種或多種非毒性醫藥及/或獸醫可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑及/或推進劑，以及必要時之其他活性成分一起存在。合適的載劑或稀釋劑為此項技術領域所習知(例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1994)2nd Edition,Eds. A. Wade/PJ Weller,The Pharmaceutical Press,American Pharmaceutical Association)。
根據另一態樣，本發明提供用於醫藥品之化合物多型體。本發明之多型體化合物係有用於磷酸二酯酶同功酶(phosphodiesterase isoenzymes)之抑制劑。本發明之多型體化合物或組成物可使用於預防或治療其中該化合物或組成物為有用的任何疾病，且特別為其中期望提升細胞內cAMP濃度者。化合物對抗疾病為有用者之實例包括呼吸疾患，特別是包含氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、過敏性氣喘、花粉熱、過敏性鼻炎與囊性纖維。其亦可局部地用於皮膚疾患例如異位性皮膚炎或牛皮癬，眼部炎症或包括腦缺血或自體免疫疾病之咸信增加細胞內cAMP濃度為有利的任何其他疾病。
本發明之此態樣係特別相關於治療人類，然而亦可應用於一般獸醫工業，特別是家畜動物如狗與貓，以及圈養動物如馬、豬、牛、羊等。
劑量級數的程度約0.02mg至約200mg，每日攝取多達3次，有用於治療上述狀況。更具體地，劑量級數的程度約0.2mg至約20mg，每日多達3次為有效的。然而特定劑量療程最終將由在場的醫事人員將某些因子列入考慮，例如要使用的醫藥品、年齡、體重、症狀的嚴重性及/或治療或要施用的嚴重性、醫藥品的投藥方法、副作用及/或其他禁忌症候，而予以決定。
根據本發明之此態樣之醫藥品可與其它活性藥劑一起提供給患者，其它活性藥劑可舉例本發明之不同化合物或不同多型體，或其他化合物。實例包括β2-腎上腺素受體激動劑、局部糖皮質素類固醇類、黃嘌呤衍生物、抗組織胺化合物、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑及/或其組合。
根據另一態樣，本發明提供使用本發明之多型體製造III/IV型磷酸二酯酶同功酶(PDE3/4)之抑制劑。本發明涵括將本發明之多型體使用於製造氣管擴張劑及/或抗氣喘醫藥品及/或用於預防或治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)之醫藥品。
本發明亦相關於用於哺乳動物治療或預防疾病的方法，其中，磷酸二酯酶同功酶抑制劑及/或氣管擴張劑期望為有利者，該方法包括對該哺乳動物投藥有效量、非毒性量之本發明之多型體。本發明涵括於哺乳動物之治療或預防氣喘及/或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的方法。
術語「對象」使用於本文意指哺乳動物。因此對象意指，例如狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠等。較佳的對象為人類。當對象為人類時，該對象可為患者或健康人類。
如使用於本文，術語「醫藥可接受之鹽」意指藉由本發明之方法所形成之化合物的鹽類，其在經深思熟慮的醫療判斷範疇中，合適用於與人類及較低等動物的組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應等，且有相稱合理的有利/風險比例。醫藥可接受之鹽為此項技術領域所習知。例如，S. M. Berge等人所揭示於J. Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)之醫藥可接受之鹽。該等鹽可於本發明之化合物之最終單離與純化中於原位製備，或藉由將游離鹼與合適的有機酸作用而分離。醫藥可接受之鹽之實例包括，但不限於，無毒性酸加成鹽類，或與無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸與過磷酸)形成胺基之鹽類，或與有機酸(例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成之鹽類，或藉由使用例如離子交換之其他使用於此項技術領域之其他方法。其它醫藥可接受之鹽包括，但不限於，己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、纈草酸鹽等。代表性之鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣或鎂之鹽類等。進一步之醫藥可接受之鹽類包括，當合適時之非毒性銨、四級銨、以及胺之陽離子，其係使用相對離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸鹽及芳基磺酸鹽所形成者。
本發明可見之取代基與變換之組合僅為該等形成安定的化合物之結果。術語「安定的」，如使用於本文，意指化合物擁有安定性足以製造且其維持化合物完整性一段充足時間以有用於本文詳述目的(例如，治療性投藥或預防性投藥至對象)。
本文所述化合物含有一個或多個不對稱中心，且因而提供鏡像異構物、消旋異構物，以及可以按照例如(R)-或(S)-，或如胺基酸之(D)-或(L)-之絕對異構化學定義之其他立體異構物型。本發明意欲包括所有該等可能之異構物，以及其消旋物與光學純的型者。光學異構物可由其個別光學活性前驅物，藉由上文所述步驟或藉由解析消旋混合物而製備。可於解析試劑的存在下進行解析，藉由層析或藉由重複結晶或藉由此項技術領域所習知之該等技術之某些組合。關於解析之進一步詳細說明可參照Jacques等人之Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley & Sons,1981)。當本文所述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何學不對稱中心時，除非特別指明，否則意指化合物包括E與Z幾何異構物兩者。同樣地，本發明意欲包含所有互變異構物型。出現於本文之任何碳-碳雙鍵構型係經選擇為便利起見，且除非文中述及，否則不欲指稱特別構型；因此，本文碳-碳雙鍵任意描述如反式且可為順式，或該二者以任何比例之混合物。
合成之化合物可由反應混合物分離，且進一步藉由例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶之方法而予以純化。如此項技術領域中具有通常知識者所能了解的，本文合成該等化學式之化合物之進一步方法為此項技術領域中具有通常知識者顯而易見者。此外，各種合成步驟可以不同順序或次序實施而提供所欲之化合物。再者，本文所描述之溶劑、溫度、反應歷程等僅用於說明目的，且此項技術領域中具有通常知識者可辨知反應條件之各種變化而可製造所期望之本發明之橋接巨環產物。有用於合成本文所述化合物之合成化學轉形體與保護基方法學(保護與脫保護)為此項技術領域所習知，例如，該等揭示於下述之方法R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；and L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，及其後續版本。
本發明之化合物可經由本文所述之任何合成手段藉由附加各種功能性而予以改質，以增強選擇性生物活性。該等改質為此項技術領域所習知且包括該等用於增加對所提供之生物系統(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)增加生物穿透性、增加口服可利用性、增加可藉由注射之溶解性、改變代謝及改變排出速率。
於任何本文變異物定義之化學基團列表述及者，包括任何單一基團之變異物定義者或列表基團之組合。本文變異物之具體實施例述及者包括任何單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其部分者之組合者。
實施例
本發明之化合物與方法將以關聯下述實施例更易於了解，但其僅作為說明且不侷限本發明之範疇。對於所述具體實施例之各種變化與修改，包括且不限於相關於本發明之化學結構、取代基、衍生物、調配物及/或方法，為此項技術領域中具有通常知識者所顯而易見，且該等變化與修改可於不悖離本發明之精神與隨附申請專利範圍之範疇的情況下予以完成。
實施例1
於70℃，將約50 mg之N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL554)溶解於0.5ml之DMF。使澄清黃色溶液以氮氣通氣非常緩慢冷卻至約30℃歷時4日。起始批次的材料於溶液(約0.4ml)內可觀察到結晶本質。重複此步驟2次，且於約0.2ml體積之溶液內傳遞適合用於單晶分析之材料。樣品於母液中無改變的進行分析。
單晶數據係於低溫度(123 K)且於不同波長(0.71073 )測量。為了提供能給出直接比較的圖形，需要手動調整波長值。在各種調整之後，獲得第1圖且顯示經由XRPD(頂部)之RPL554 070638所測得之數據與衍生自單晶數據(onyx2010a複製品，底部)之模擬XRPD之間的狹縫疊加。
在2θ範圍(5至13° 2θ)之較近檢驗(第2圖)清楚顯示所觀察數據與模擬粉末圖案之間的相似性。
軟體之演算學數字性地比較由穿透式XRPD測量所觀察數據(RPL554 070638)與衍生自單晶分析之數值。衍生自單晶分析的重要數據係如下所示：
溫度　123(2)K
波長　0.71073
結晶系統　三斜晶系
空間群　P-1
晶胞尺寸　a=8.1246(4)　α=91.583(4)°
b=11.4573(5)　β=90.299(4)°
c=13.2398(6)　γ=99.628(4)°
體積　1214.56(10)3
Z　2
用於比較的軟體判讀所測量之檔案(RPL554 070638)且適時地輸入由單晶數據取得之晶胞參數。然後Pawley精修(refinement(演算法則))回復數值，但該軟體亦藉由圖示結果說明此數值。對於RPL554之所測得值與理論值之間的配合適度(goodness of fit)之數值為2.9。此值顯示數據品質。此值越低則數據越佳，且通常值低於10時被認為正向配合。
RPL554的數值與衍生自單晶者於123K所測得的一致。因此，該單晶數據與RPL554內部所收集的粉末數據相符合且因而為已知熱動學上較佳多型體(型I)之結晶圖曲線。
實施例2.　起始材料
取9.0g之RPL554(070638-9)之ex-GMP存料且藉由XRPD(第3圖與表1)與DSC(第4圖)分析用以作為現存參考數據。
於此連接點之例如質子NMR與HPLC之其他研究對於方案的起始並不重要而其結果已事先收集。使用一般範圍的有機材料對該材料進行溶解性研究同樣地非無為必需者，理由如同先前的研究已提供材料行為的強力指示。研究的起始對於RPL554之其他型的存在為優先者。
如同已知者，除了熱分解以外，該材料結晶對於單晶吸熱於246℃開始溶解，且無後續結晶被發現或轉移。由TGA觀察到約4.2%的起始重量損失，對應於溶解吸熱，以及非溶劑相關的(類似於總分段化之前的氨損失)。以該材料所獲得的參考數據、試驗係以後續產生非晶形材料為目的。由此連接點，上述數據將指稱為型I。
假設製造RPL554的方法於目前型式中傳遞該材料，則來自使用於改良其純度之醇漿體增強其結晶性，或更重要地，將非晶形材料轉為結晶型。
實施例3.　抗溶劑加成
抗溶劑加成為已知之獲得非晶形材料、新多型體與混合相的方法。需注意者，製造RPL554於DMSO的存料溶液。選擇DMSO係因材料於此溶劑中有合理的溶解性，其廣為不相容。
實驗條件(CG1099)：
將30mg的RPL554溶解於熱的DMSO(2ml存料溶液)且0.15ml之該溶液於激烈攪拌下，於室溫分次添加至含有各種溶劑(1.0ml)之12個冷的試管。於多數的情況中，觀察到立即的沉澱。藉由過濾進行單離且於40℃真空乾燥。結果詳示於下述表2：
所有樣品皆回復為固體，一旦於45℃真空乾燥且藉由XRPD分析顯示回復為型I。應注意的例外之二烷、DCM與庚烷。二烷與DCM產生的溶液經保持與蒸發，偶爾產生型I。
庚烷更有趣的形成兩層，兩者皆為著色溶液，通常在延續的震盪與靜置期間逐漸油狀(DMSO層)。約24小時後，於不透明油中形成固體而傾析混合物且於45℃真空乾燥。不幸地，雖然期望其已形成非晶形材料，但觀察到型I。然而，咸認為重複此試驗保證而以較少時間分配該沉澱油之後形成。此即再次形成兩透明層且逐漸地產生於沉澱的DMSO層，將其傾析且分析濕與乾燥兩者(分別為CG1110Awet與CG1110A2)。DMSO液亦允許經真空乾燥而還原成固體(CG1110B2)。結果如表5所示，所有樣品真實地與起始材料(CG1099SM)相同。
實施例4.　飽和溶液
飽和溶液為目前獲得新多型體之純相的最佳方法。因此，將已知量的RPL554型I歷時溶解或成漿以於某溫度獲得飽和溶液，接著藉由研磨過濾去除任何型記憶物(種)。然後使用調控工具促進結晶。
實驗(JN376)：
將24種溶劑於30mg之RPL554型I的存在下於45℃攪拌成為起始懸浮液。懸浮液於45℃加熱4.5小時期間後熱過濾至預熱管，然後靜置緩慢蒸發後於45℃真空乾燥後分析。應注意的是，項目A與B(表3中)係於氮氣中於35℃溫熱24小時以助蒸發。
由表可知，許多實驗未溶解足量的材料以進行分析且乾燥時於管底部形成粉末點或油點。然而，仍有多數的實驗回復材料為粉末型而可以進行XRPD分析與收集。最成功的實驗，已顯示正式結晶由母液生長、收集且僅有一者顯示任何關聯的型改變(DMSO)。
對於DMSO項的結果示於下文(第6及7圖)，而該材料顯示與型I某些相似性，根據XRPD咸信存在新多型體且容許較佳定向。該材料之DSC分析提供以較低主要吸熱開始的型改變的清楚特徵。沒有足夠的材料用於TGA與NMR分析。就發明人了解，此為RPL554之較不安定型。
實施例5.　漿體熟成
進行24個漿體熟成以促使目前結晶固體進行型轉換。該等運作之最有效的方法為利用延長加熱/冷卻循環，如對RPL554型I所進行者。
實驗(CG1100)：
將某些20mg材料於約30體積之溶劑震盪於玻璃管中且循環於20℃與50℃之等熱期間(8小時)。循環4日後，濾除固體且於XRPD分析前於45℃真空乾燥。所有結果與起始材料(RPL554)比較；參照表4。
當相較於起始材料時，所有樣品顯示相同的XRPD曲線，顯示RPL554型I對於變化非常有彈性，且極可能為該化合物之熱動學最安定的型(第8圖)。
實施例6.混合溶劑再結晶
由於溶解度曲線可顯著地藉由混合溶劑系統的存在而改變且該等傾向非常難以預測，使用各種系統計畫一系列的再結晶。咸信此為誘發型改變導致發現新多形體的另一合適方法。
應注意在二烷與異丙苯(非通常之DMF、DMSO及四氫萘)的研究中，已顯示在溶解RPL554之有效程度。該等溶劑形成使各溶劑研磨過濾溶液之某些起始試驗的基礎，然後RPL554於已知各種類型之抗溶劑的範圍與其等熱混，維持溶液後使其緩慢冷卻。
實驗(PF87)：
藉由將該固體於5ml主要溶劑中攪拌且加熱至50℃以改良溶解性而製備具有10mg之RPL554的存料溶液。添加額外的1ml(必要時更多)的共溶劑以改良溶解性且形成最終存料混合物。樣品於50℃維持攪拌30分鐘。對預熱之溫熱管(50℃)，添加存料溶液後接著添加示於下表之2ml抗溶劑；樣品持續攪拌與蒸發。過濾樣品且於XRPD分析之前於50℃真空烘箱乾燥隔夜(參照表5)。
列表於實驗PF87的所有實驗物回復型I，作用為進一步證實RPL554的熱動學安定性。
實施例7.　混合水性系統中之結晶試驗
於實驗PF86中研究具有水性為主的一系列混合溶劑結晶。
實驗(PF86)：
RPL554(型I)於DMSO(1ml,15mg.ml-1)的熱溶液添加至如表6所示之與水(1：1,v/v,1ml)混合之溶劑之熱溶液(50℃)。溶液於某溫度攪拌48小時後、冷卻、過濾後乾燥(40℃)隔夜。進行藉由XRPD之分析且與起始材料相比較。
由此系列實驗之結果(第9圖)再次顯示主要為型I。
實施例8.　非晶形材料的製造
由於過去實驗證明藉由加熱RPL554型I至245℃且快速地冷卻該熔融體而製造非晶形材料，進行此方法之重複(TGA基礎)且同時產生相同、透明、黃色、玻璃狀材料。此試驗片接著進行XRPD分析且顯示為非晶形(參照第10圖)。
然後此材料在DSC儀器運作以觀察玻璃轉移與可能之任何再結晶。此結果顯示於第11圖。
在約120℃可觀察到推測之玻璃轉移，而未觀察到正式的再結晶。在實驗進行時，樣品進行LC分析，此係因於某溫度的安定性為已知的可能問題(TGA觀察)。色譜顯示存在的多重峰僅具有該材料26%為起始材料，RPL554。此結果顯示需要急遽冷卻以更敏感的實驗範圍實施，或者該方法無效。實驗於較低溫度(240℃)重複，此嘗試係為避免分解且因而回復就純度而言為較佳曲線。LC分析回復非常低純度與各種二級產物的簡單曲線。因此顯而易見地該非晶型材料不於此方式中產生。
完成製造非晶相之數種其他方案，以物理製造(研磨、施加壓力)起始，之後由例如DCM與異丙苯之溶劑的稀釋溶液快速蒸發。此實驗中，研磨樣品(杵與缽)，提供非常靜電性且對於XRPD分析則無法轉移至Kapton盤。然而，該樣品成功地轉移至DSC盤；所觀察到的熔點較低於參考材料，顯示型改變的可能性。對於進一步研究需要重複此實驗；然而，該非晶相並非方案所得結果(第12圖)。
施加壓力(100KN)：將100mg的RPL554置於壓縮碟片系統隔夜，形成精細且均一地製造小於0.1mm厚度之碟片。該碟片通常研磨且藉由XRPD分析(第13圖)。
以起始型加壓的材料(CG1099F，參考例使用)的XRPD比較，顯示結晶材料的壓縮產生非晶相氣體。因該等觀察可知，進行熱分析(DSC)，且提供呈非晶形之材料(第14圖)。
由非晶形材料之轉移顯示Tg於75℃，然後依序於約131℃再結晶後於242.6℃與262.7℃熔解。第一吸熱稍微較低於參考材料且可能相關於不同型(純度比較為實施指名新型之前的敏感研究)。第二熔融體亦可認為呈不同結晶項目，然而其必須此材料分解的範圍加壓。
快速溶劑蒸發：燒瓶於室溫含有完全溶解於大量DCM的RPL554-070638(290ml，2.0g)。該溶劑於某溫度快速移除，保持RPL554-070638為完全溶解，避免原始材料的緩慢沉澱與型I的存在。HPLC分析顯示高化學純度以及質子NMR指出微量殘餘DCM。
起始批次的XRPD顯示非晶相(JN376E)，其以DSC確認(第15圖)。加熱步驟誘發大量放熱，顯示於152℃結晶，接著對於型I之預期的熔融體的吸熱，強調稍微受到壓抑。應注意，此批次與衍生自施加壓力之非晶形材料之間的微妙差異(主要差異在於主要熔融之後的起始放熱與曲線的溫度)。
成功地單離小量的非晶形材料，該技術規模放大至材料的克級以用於飽和溶液與漿體操作。此批次(JN376F)之參考的XRPD曲線顯示於第16圖。
實施例9.　具有非晶形材料的飽和溶液
如所述者，飽和溶液為獲得新多型體純相的最佳方法。最後，取用該非晶型材料且使用飽和溶液進行研究，如同JN376F，目的在於獲得較高的總起始濃度。
實驗(PF89)：
將24個溶劑於30mg的RPL554(JN376F)的存在下於45℃攪拌以成為不具結晶相之起始(更濃縮)懸浮液。該懸浮液於4.5小時期間加熱以增加溶解度。確認各管之材料的完全溶解。如果仍有固體，添加1ml已知的溶劑直至完全溶解。各管於熱過濾至預熱之管之前進行評估，然後進行緩慢蒸發。應注意，將管放置於氮氣下以助於蒸發24小時。此實驗之結果顯示於下述表中(表7)：
由該表可知，某些實驗溶解不足量的材料進行分析，或乾燥後於管底部回復為油或非晶型粉末之小點。然而，即便如此，多數的實驗回復為粉末型而可收集XRPD分析。最成功的實驗，某些具有顯示由母液生長正式結晶者，已被收集且僅有一項目顯示任何關的型改變(PF89A4，DMSO)。
顯示於下文之DMSO項目的結果，以及同時顯示與型I某些相似性的材料，根據XRPD咸信新多型體存在且允許較佳定向。材料之DSC分析提供具有較低主要吸熱發生的型改變的清楚特徵。沒有充足的材料進行TGA與NMR分析。此結果係規模放大以進一步研究，然而應注意此材料不存在相同的，但相關於如同JN376A4(DMSO飽和溶液，第6圖與第7圖)之RPL554的變化曲線。考慮起因於溶劑化的相對程度。
為了有助於了解所收集的分析，以及起因於高品質模式調配物已由RPL554的預測晶胞參數(指示實驗)取得，新相係與理論數據比較。
數值分析顯示多數的材料為具有某些不相配的吸收峰的型I。此顯示強力的證據在於樣品為兩種型的混合，一者可能為溶劑化產物。該結果已完全被報導且直接指向於所有情況中所觀察到的型I，其中仍有充足的材料被收集，除了XRPD曲線中注意到有微小的改變的DMSO以外。
實施例10.　自動化實驗(擴充的抗溶劑研究)
將實驗起始以擴充使用於抗溶劑加成操作的溶劑範圍，以及實施該等溶劑於某溫度的混合，以取代經由使用抗溶劑(CG1099)之急遽冷却。
實驗(PF85)：
將定義量之RPL554(1.5g)與20ml的DMSO加至管中且加熱至50℃以改良溶解。200μl的存料溶液置放於經加熱孔中(50℃)。對孔添加200μl的表(下表)列溶劑且於單離前保持振盪72小時。然後將樣品轉移至Katon盤進行XRPD分析。處理結果且與起始材料RPL554(表8)相比較。其中XRPD不足以自起始材料區別的，進行熱分析以定義熔點(材料許可時)。
由表所示結果已知，特別是該等指出藉由DSC微量收集者，由寬廣的抗溶劑庫所單離者可能為新相或混合相。雖然XRPD圖形一開始可能因為峰強度而看起來不同，但較佳的定向效果存在且可能更為需要深度分析(較佳定向被認為可能起因於由自動化實驗之轉移結晶的觀察)(結果未顯示)。該等分析已藉由具有由指示而預測型I圖形的新XRPS圖形的數值比較而呈現。此概念獲得關於真實新相的存在或結果為事實上來自起始樣品之混合物的更有品質的數據。
對於平行實驗PF85，結果提供關於RPL554顯現不同結晶型能力的某些相關有趣資訊。組合的分析手段(XRPD/DSC)解明除了RPL554型I以外可能存在至少5種結晶型，然而感覺上該等似乎多數為混合物。該等實驗回應了新相的最可能證據且選擇用於規模放大(應注意為其他系統可具有該等重複結果)：
PF85A3　氯苯/DMSO
PF85A5　異丙苯/DMSO
PF85B4　1-甲基-2-丙醇/DMSO
PF85D10　己烷/DMSO
PF8512　乙酸乙酯/DMSO
具有計算的RPL554型I圖形的上述5種型的數值比較數據相關於RPL554可能的新多型體與型I的計算曲線(數據未顯示)。對於此研究，檢索參考(referral)係針對企圖特徵化RPL551型I時所觀察到的晶胞參數。軟體中的演算允許晶胞參數的輸入，在該等相關於型I的情況。然後軟體計算曲線讓使用者真實地與測量的數據進行比較。此方案有助於確認新型及/或與型I共存之新型(混合物)的存在。上述的多數情況中，明顯的結果為型I存在且主要混合物存在而非具有期望之D10的可能的新、純的相。上述所有候選者目標皆為規模放大。
實施例11.　可能的新型的規模放大
進行一系列的規模放大實驗以製造更多新型及/或混合型的材料。依此方法，進行更詳細的研究且與所企求的漿體合併。應注意的是，該等規模放大可能為非瑣碎的，特別是其中較不安定型已在小規模誘發(方法微細之處意指可測試規模放大)。
實驗(PF90與JN386)：
RPL554之存料溶液製備於熱DMSO中。該溶液研磨過濾且添加1.75ml(約200mg含量)至熱溶劑(55℃)容積(4ml)。維持樣品攪拌且歷時緩慢蒸發以模擬製造可能新多型體的條件。沉澱後，過濾樣品且於40℃真空乾燥後進行XRPD分析。下表(表9)總結RPL554之規模放大實驗。
以到手的材料，可施用例如TGA之分析決定溶劑化是否為XRPD曲線中差異的成因(例如型I與溶劑合物的混合相)，或者其是否起因於非溶劑化混合物型。乙酸乙酯用於樣品的情況中，可見到方法規模放大已回復到型I且因此最可能為於原始的XRPD曲線中有更多顯著差異，此乃因型I與較不安定型之混合物已轉成最安定的多型體(較低mp吸熱係存在於DSC而非於分解相中係支持此點)。相同的意見對於除了乙酸以外的所有其他溶劑為真，乙酸的情況係回復為膠與DMSO而回復為混合物。於此情況中，足夠的材料可用以確認型I與較不安定型的存在，其歷時轉成最安定型。應注意的是，其不同於由於DMSO中的PF98A4與JN376A4所鑑定之較不安定型，顯示此溶劑允予主要型有經改良的改變數目，但其規模放大型I仍為主要成分。
分析(第18圖與第19圖)係相關於涉及DMSO的規模放大實驗。
XRPD數據再次清楚地顯示存在不屬於型I的峰。如熱分析所顯示，主要存在型I(熔解於246.1℃發生)而有較高熔解成分(於261℃發生)共存。重量分析顯示樣品中游離DMSO存在，DMSO係於氮氣流下於TGA中當加熱樣品由RT至100℃時蒸發。此不能相關於溶劑於較高熔解成分的內含物。雖然於加熱時似乎所有游離DMSO消失，但TGA曲線顯示在100℃與200℃間的緩慢但穩定的重量損失，此可能相關於「所包括的」DMSO，然而無純相的單離，此假設難以成立。質子NMR，如期望的顯示樣品中存在DMSO。
結論是，RPL554規模放大的實驗顯示型I仍為特有的且亦為動力學較佳的。最可能地是觀察到的多數混合相最終轉成型I。
實施例12.　水溶性
到手之非晶形材料與型I，兩樣品於25℃純水中接受直接的水溶性研究。此實驗的進行係因結晶或非晶形材料是否於前述合成競爭中開始內部單離尚屬未知。
實驗：
20mg候選懸浮液與純水(1ml，pH7)混合。該懸浮液於25℃平衡24小時。過濾懸浮液至HPLC小管然後將濾液藉由合適倍數之定量稀釋，參考標準溶液藉由HPLC執行。
結果：
JN376F　非晶形　0.03 mg/ml
RPL554　型I　0.001 mg/ml
如所預期的，證實在此基本測試中非晶形相較型I更安定，然而幾乎不溶。非所欲地，兩樣品過於精細無法有效地過濾與單離以進行XRPD再分析，然而已知由該漿體得出型I。
實施例13.　X-射線數據：關於RPL554單晶之相關參數
RPL554的X-射線數據可見於表10至15以及第20至22圖。
本說明書中所述及之所有參考內容(包括參考文獻、獲准專利、專利申請公開案以及審查中之專利公開案)皆以其全文引用型併入本文作為參考資料。除非另行指明，本文之所有技術用語與科學用語係根據此項技術領域中具有通常知識者所習知者。
此項技術領域中具有通常知識者應辨知或能探知使用不超出例行試驗之本文所揭示具體實施例之許多均等物。該等均等物意欲涵括於後文之申請專利範圍。
第1圖為RPL554測量的數據(上方)與模擬單晶數據(下方)的比較圖。
第2圖為兩個θ範圍(5至13°2θ)的擴張比較圖。
第3圖為RPL554的透射XRPD曲線圖。
第4圖為RPL554的DSC/TGA痕跡圖。
第5圖為DMSO/庚烷抗溶劑加成物(CG1099)的XRPD比較圖。
第6圖為RPL554與DMSO衍生之飽和溶液結晶(JN376A4)的XRPD比較圖。
第7圖為RPL554輸出與來自飽和DMSO溶液的新型(JN376A4)的DSC疊加圖。
第8圖顯示選自所有系列之型I的漿體飽和圖。
第9圖為水性混合結晶物(試驗PF86)的XRPD曲線圖。
第10圖為RPL554型I熔融體由245℃(進行如PF84)的急遽冷卻圖。
第11圖為急遽冷卻之RPL554(由245℃，PF84)的DSC曲線圖。
第12圖為研磨RPL554型I的DSC曲線圖。
第13圖為壓縮樣品相對於原始材料RPL554(CG1099F)的XRPD比較圖。
第14圖為經由壓力之非晶形材料相對於RPL554DSC的DSC比較圖。
第15圖為RPL554與一批次來自DCM的非晶形RPL554(JN376)的DSC比較圖。
第16圖為RPL554(CG1099SM)與非晶形材料(JN376F)的XRPD分析。
第17圖為PF89A4(DMSO)與RPL554型I的XRPD比較圖。
第18圖為DMSO規模放大結晶PF90的合併DSC/TGA圖。
第19圖為具有來自DMSO(PF90)的混合相的RPL554型I的XRPD比較圖。
第20圖為藉由X-射線繞射所分析的RPL554的確認結果圖。
第21圖為相關於RPL554框架的氫鍵圖。
第22圖為RPL554的堆積域圖。
由於本案的圖為試驗例之曲線圖及比較圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (15)

  1. 一種N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲之結晶多型體(I)，具有粉末X-射線繞射圖案，以2θ而言，包括特徵峰於10.1°與12.9°。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之結晶多型體(I)，其中，該粉末X-射線繞射圖案，以2θ而言，進一步包括特徵峰於15.3°與17.6°。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之結晶多型體(I)，其中，該粉末X-射線繞射圖案，以2θ而言，包括至少5個特徵峰，係選自於6.4°、10.1°、12.6°、12.9°、13.6°、14.2°、14.7°、15.3°、15.4°、15.8°、17.0°、17.6°、18.9°、20.9°、22.4°、22.8°與28.7°。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之結晶多型體(I)，該結晶多型體(I)具有由單晶分析獲得之下述結構參數：波長 0.71073Å結晶系統 三斜晶系空間群 P-1晶胞尺寸 a=8.1246(4)Å α=91.583(4)° b=11.4573(5)Å β=90.299(4)° c=13.2398(6)Å γ=99.628(4)° 體積 1214.56(10)Å3 Z 2。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之結晶多型體(I)，其具有顯示最大值為248℃的示差掃描熱量曲線。
  6. 一種固體組成物，其包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之結晶多型體(I)，其中，在該組成物中之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少50重量%係以該結晶多型體(I)存在。
  7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中，在該組成物中之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少70重量%係以該結晶多型體(I)存在。
  8. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中，在該組成物中之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少90重量%係以該結晶多型體(I)存在。
  9. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中，在該組成物中之總N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉 -3(4H)-基]乙基}脲的至少97重量%係以該結晶多型體(I)存在。
  10. 一種固體組成物，其包括如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之結晶多型體(I)，以及醫藥可接受之載劑。
  11. 一種固體組成物，其包括如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之結晶多型體(I)及一已知的治療劑，該治療劑係用於治療氣喘、過敏性氣喘、花粉熱、過敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊性纖維化、皮膚疾患、異位性皮膚炎、牛皮癬、眼部炎症、腦缺血、或自體免疫疾病。
  12. 如申請專利範圍第11項之固體組成物，其中該治療劑較佳為用於治療氣喘或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。
  13. 一種使用如申請專利範圍第1至5項中任一項所界定之結晶多型體(I)於製造一藥物之用途，其中該藥物係用於對需要治療之哺乳動物治療氣喘、過敏性氣喘、花粉熱、過敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊性纖維化、皮膚疾患、異位性皮膚炎、牛皮癬、眼部炎症、腦缺血、或自體免疫疾病。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，該哺乳動物為人類。
  15. 一種N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉 -3(4H)-基]乙基}脲化合物，其係呈結晶固體型且係由多於99重量%的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亞胺基)-9,10-二甲氧基-4-側氧基-6,7-二氫-2H-嘧啶并[6,1-a]-異喹啉-3(4H)-基]乙基}脲所組成，且至少95%係呈如申請專利範圍第1至4項中任一項之結晶多型體(I)之多型體型式。
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