PT2748146T - Forma cristalina do sal de sódio de 4-terc-butil-n-[4-cloro- 2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

FORMA CRISTALINA DO SAL DE SÓDIO DE 4-TERC-BUTIL-N-[4-CLORO-2-(1—OXI—PIRIDINA—4—CARBONIL)-FENIL]—BENZENOSSULFONAMIDA

Antecedentes da Invenção

Na prossecução de uma forma para desenvolvimento de um composto farmacêutico sólido, administrado oralmente, são procuradas várias caracteristicas especificas. Embora possa ser desenvolvida uma forma amorfa de um composto farmacêutico, são geralmente preferidos os compostos com alta cristalinidade. Frequentemente, tais compostos altamente cristalinos são sais. A publicação internacional número WO 2004/046092 descreve uma série de compostos que são indicados como antagonistas do recetor CCR9 e como sendo úteis no tratamento de distúrbios mediados por CCR9. Nesse pedido é especificamente divulgado o composto 4-terc-butil-IV-[4-cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (doravante "composto A"). A identificação de uma forma cristalina e estável de tal composto, com propriedades adequadas para a administração oral, seria altamente desejável para o tratamento de doenças mediadas por CCR9.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a uma forma cristalina inovadora do sal de sódio de 4-terc-but il-IV- [ 4-cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (doravante "composto B"). 0 composto da presente invenção é representado pela estrutura (I):

(I) 0 composto da presente invenção é útil para antagonizar o recetor CCR9 e para o tratamento de doenças como a doença inflamatória do intestino, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Breve Descrição dos Desenhos A figura 1 mostra um padrão de difração de raios X por pó do composto A. A figura 2 mostra um padrão de difração de raios X por pó do composto B - forma amorfa. A figura 3 mostra um padrão de difração de raios X por pó do composto B - forma cristalina anidra. A figura 4 mostra um espetro de Raman do composto A. A figura 5 mostra um espetro de infravermelho com transformada de Fourier do composto B - forma amorfa. A figura 6 mostra um espetro de Raman do composto B -forma cristalina anidra. A figura 7 mostra um traçado de calorimetria de varrimento diferencial do composto B - forma amorfa. A figura 8 mostra um traçado de calorimetria de varrimento diferencial do composto B - forma cristalina anidra. A figura 9 mostra um traçado de análise termogravimétrica do composto B - forma amorfa. A figura 10 mostra um traçado de análise termogravimétrica do composto B - forma cristalina anidra.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção está direcionada a uma forma cristalina anidra do sal de sódio de 4-terc-butil-IV- [ 4-cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (doravante "composto B - forma cristalina anidra"). O composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende, pelo menos, três ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, selecionados a partir de um grupo que consiste em cerca de 4,7, 9,1, 12,0, 14,2, 17.7, 18, 1, 19, 2, 19,8, 20, 1, 21,3, 22, 5, 24,3, 27, 0, 27,2, 27, 7, 28, 6, 28,8, 29, 0, 30,1, 31, 6, 33, 5, 33,6 e 37,6 graus 2Θ. Numa forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende, pelo menos, três ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, selecionados a partir de um grupo que consiste em cerca de 4,7, 9,1, 12,0, 14,2, 18,1, 19,2, 19,8, 20,1, 21,3, 22,5, 24,3, 27,2, 28,8 e 37,6 graus 2Θ. Numa outra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende, pelo menos, três ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, selecionados a partir de um grupo que consiste em cerca de 4.7, 12,0, 14,2, 18,1, 19,2 e 24,3 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Κα, de cerca de 4,7, 12,0, 14,2, 18.1, 19,2 e 24,3 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, de cerca de 4,7, 12,0 e 19.2 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Κα, de cerca de 4,7, 12,0, 18,1 e 19,2 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, de cerca de 4,7, 12,0, 14,2, 18,1 e 19,2 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, de cerca de 4,7, 12,0, 19,2 e 24,3 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, de cerca de 4,7, 12,0, 18.1, 19,2 e 24,3 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, de cerca de 4,7, 19,2 e 24.3 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) que compreende ângulos de difração, quando medidos utilizando a radiação Cu Ka, de cerca de 12,0, 19,2 e 24,3 graus 2Θ. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) substancialmente de acordo com a figura 3.

Numa forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um espetro de Raman que compreende, pelo menos, três picos em posições selecionadas a partir de um grupo que consiste em picos a cerca de 601, 632, 651, 664, 726, 740, 803, 853, 931, 1080, 1123, 1138, 1162, 1318, 1395, 1458, 1526, 1595, 1614 e 1647 cm-1. Numa forma de realização, o composto B -forma cristalina anidra é caracterizado por um espetro de Raman que compreende, pelo menos, três picos em posições selecionadas a partir de um grupo que consiste em picos a cerca de 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614 e 1647 cm-1. Noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um espetro de Raman que compreende, pelo menos, três picos em posições selecionadas a partir de um grupo que consiste em picos a cerca de 664, 1162, 1458, 1614 e 1647 cirr1. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um espetro de Raman que compreende picos a cerca de 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614 e 1647 cm-1. Ainda noutra forma de realização, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um espetro de Raman substancialmente de acordo com a figura 6.

Em formas de realização adicionais, o composto B - forma cristalina anidra é caracterizado por um traçado de calorimetria de varrimento diferencial substancialmente de acordo com a figura 8 e/ou um traçado de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a figura 10.

Ainda noutras formas de realização adicionais, como compreenderá um perito na especialidade, o composto B -forma cristalina anidra é caracterizado por qualquer combinação dos dados analíticos que caracterizam as formas de realização anteriormente mencionadas.

Um padrão de XRPD será entendido como compreendendo um ângulo de difração (expresso em graus 2Θ) de "cerca de" um valor especificado no presente documento, quando o padrão de XRPD compreende um ângulo de difração dentro de ± 0,2 graus 2Θ do valor especificado. Além disso, é bem conhecido e entendido para os peritos na especialidade que o aparelho utilizado, a humidade, a temperatura, a orientação dos cristais em pó e outros parâmetros envolvidos na obtenção de um padrão de difração de raios X por pó (XRPD) podem causar alguma variabilidade na aparência, intensidades e posições das linhas no padrão de difração. Um padrão de difração de raios X por pó que está "substancialmente de acordo" com o da figura 1, 2 ou 3 proporcionada no presente documento, é um padrão de XRPD que seria considerado por um perito na especialidade como representando um composto que possui a mesma forma cristalina que o composto que proporcionou o padrão de XRPD da figura 1, 2 ou 3. Ou seja, o padrão de XRPD pode ser idêntico ao da figura 1, 2 ou 3, ou mais provavelmente pode ser um pouco diferente. Tal padrão de XRPD pode não mostrar necessariamente cada uma das linhas de qualquer um dos padrões de difração apresentados no presente documento, e/ou pode mostrar uma ligeira alteração na aparência, na intensidade ou um desvio na posição das referidas linhas resultante de diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. Um perito na especialidade é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino tem a mesma forma ou uma forma diferente de uma forma divulgada no presente documento, por comparação dos seus padrões de XRPD. Por exemplo, um perito na especialidade pode sobrepor um padrão de XRPD de uma amostra do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida com a figura 3 e, utilizando competências e conhecimentos na técnica, determinar rapidamente se o padrão XRPD da amostra está substancialmente de acordo com o padrão XRPD do composto B -forma cristalina anidra. Se o padrão de XRPD está substancialmente de acordo com a figura 3, a forma da amostra pode ser rápida e exatamente identificada como tendo a mesma forma que o composto B - forma cristalina anidra.

Um espetro de Raman será entendido como compreendendo um pico (expresso em cirr1) de "cerca de" um valor especificado no presente documento, quando o espetro de Raman compreende um pico dentro de ± 4,0 cirr1 do valor especificado. Adicionalmente, é também bem conhecido e entendido para os peritos na especialidade que o aparelho utilizado, a humidade, a temperatura, a orientação dos cristais em pó e outros parâmetros envolvidos na obtenção de um espetro de Raman podem causar alguma variabilidade na aparência, intensidades e posições dos picos no espetro. Um espetro de Raman que está "substancialmente de acordo" com o da figura 4 ou 6 fornecida no presente documento, é um espetro de Raman que seria considerado por um perito na especialidade como representando um composto que possui a mesma forma cristalina que o composto que proporcionou o espetro de Raman da figura 4 ou 6. Ou seja, o espetro de Raman pode ser idêntico ao da figura 4 ou 6, ou mais provavelmente pode ser um pouco diferente. Tal espetro de Raman pode não mostrar necessariamente cada um dos picos de qualquer um dos espetros apresentados no presente documento, e/ou pode mostrar uma ligeira alteração na aparência, na intensidade ou um desvio na posição dos referidos picos resultantes de diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. Um perito na especialidade é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino tem a mesma forma ou uma forma diferente de uma forma divulgada no presente documento, por comparação dos seus espetros de Raman. Por exemplo, um perito na especialidade pode sobrepor um espetro de Raman de uma amostra do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(l-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida com a figura 6 e, utilizando competências e conhecimentos na técnica, determinando rapidamente se o espetro de Raman da amostra está substancialmente de acordo com o espetro de Raman do composto B - forma cristalina anidra. Se o espetro de Raman está substancialmente de acordo com a figura 6, a forma da amostra pode ser rápida e exatamente identificada como tendo a mesma forma que o composto B - forma cristalina anidra. "0 composto da invenção" significa o sal de sódio de 4-terc-but il-N- [4-cloro-2 - (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil]-benzenossulfonamida, especificamente a forma cristalina definida no presente documento como composto B - forma cristalina anidra. É divulgado um método terapêutico para o tratamento ou alivio de um distúrbio mediado por CCR9 num indivíduo que precisa do mesmo, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto da invenção ou de uma composição contendo uma quantidade eficaz do composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável opcional, a um indivíduo que precisa da mesma. A invenção inclui adicionalmente o composto da invenção para utilização em terapêutica, o composto da invenção para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por CCR9 e o composto da invenção para utilização no tratamento de uma doença inflamatória do intestino.

Como utilizada no presente documento, a expressão "distúrbio mediado por CCR9" e expressões e termos relacionados referem-se a uma condição ou doença caracterizada pela atividade funcional inadequada de CCR9, ou seja, menor ou maior do que o normal. A atividade funcional inadequada de CCR9 pode surgir como resultado da expressão de CCR9 em células que normalmente não expressam CCR9, do aumento da expressão de CCR9 (levando a, por exemplo, distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras) ou da diminuição da expressão de CCR9. A atividade funcional inadequada de CCR9 também pode surgir como resultado da secreção de TECK por células que normalmente não secretam TECK, do aumento da expressão de TECK (levando a, por exemplo, distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras) ou da diminuição da expressão de TECK. Um distúrbio mediado por CCR9 pode ser completa ou parcialmente mediado por uma atividade funcional inadequada de CCR9. Um distúrbio mediado por CCR9 é um distúrbio no qual a modulação de CCR9 conduz a algum efeito na condição ou doença subjacente (por exemplo, um antagonista de CCR9 conduz a alguma melhoria no bem-estar do paciente, em pelo menos alguns pacientes).

Como utilizada no presente documento, a expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de uma substância farmacêutica (ou seja, o composto da presente invenção) que provoca a resposta biológica desejada num indivíduo. Tal resposta inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. A quantidade eficaz do composto da invenção num tal método terapêutico é de cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente, por dia, que pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; com mais preferência, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro deste intervalo a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5,0 ou de 5,0 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são de preferência fornecidas sob a forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5.0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200.0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. O composto pode ser administrado num regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia.

Deve ser entendido, contudo, que o nível específico de dose e a frequência de dosagem para qualquer paciente específico podem variar e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a idade, o peso corporal, as características hereditárias, o estado de saúde global, o género, a dieta, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a natureza e gravidade da condição específica a ser tratada.

Os métodos de administração incluem a administração de uma quantidade eficaz do composto ou composição da invenção em momentos diferentes durante o período da terapêutica ou simultaneamente numa forma de combinação. Os métodos da divulgação incluem todos os regimes de tratamento terapêutico conhecidos.

As doenças e condições associadas com inflamação, distúrbios imunológicos, infeção e cancro podem ser tratadas ou prevenidas com o presente composto, composições e métodos. Num grupo de formas de realização, as doenças ou condições, incluindo as doenças crónicas, de seres humanos ou de outras espécies podem ser tratadas com um inibidor da função de CCR9. Estas doenças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas, como a afilaxia sistémica ou respostas de hipersensibilidade, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insetos e alergias alimentares, (2) doenças inflamatórias do intestino, como a doença de Crohn, a colite ulcerativa, a ileite e a enterite, (3) vaginite, (4) psoriase e dermatoses inflamatórias, como a dermatite, o eczema, a dermatite atópica, a dermatite alérgica de contacto, a urticária e o prurido, (5) vasculite, (6) espondiloartropatias, (7) escleroderma, (8) asma e doenças alérgicas respiratórias, como a asma alérgica, a rinite alérgica, as doenças pulmonares de hipersensibilidade e semelhantes, (9) doenças autoimunes, como a fibromialgia, o escleroderma, a espondilite anquilosante, AR juvenil, doença de Still, a AR juvenil poliarticular, a AR juvenil pauciarticular, a polimialgia reumática, a artrite reumatoide, a artrite psoriática, a osteoartrite, a artrite poliarticular, a esclerose múltipla, o lúpus eritematoso sistémico, a diabetes tipo I, a diabetes tipo II, a glomerulonefrite e semelhantes, (10) rejeição de enxerto (incluindo a rejeição de aloenxerto) , (11) doença de enxerto contra hospedeiro (incluindo a aguda e a crónica), (12) outras doenças nas quais as respostas inflamatórias indesejáveis devem ser inibidas, como a aterosclerose, a miosite, as doenças neurodegenerativas (por exemplo, a doença de Alzheimer), a encefalite, a meningite, a hepatite, a nefrite, sépsis, a sarcoidose, a conjuntivite alérgica, a otite, a doença pulmonar obstrutiva crónica, a sinusite, a síndrome de Behcet e a gota, (13) fibrose pulmonar e outras doenças fibróticas e (14) síndrome do intestino irritável.

De preferência, os presentes métodos são dirigidos ao tratamento de doenças ou condições selecionadas a partir de doença inflamatória do intestino, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa, as doenças alérgicas como a psoríase, a dermatite atópica e a asma, e as doenças autoimunes como a artrite reumatoide.

Com mais preferência, os presentes métodos são dirigidos ao tratamento da doença inflamatória do intestino, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa. 0 composto e as composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições tendo utilidades relacionadas, para prevenir e tratar a condição ou doença de interesse, como condições e doenças inflamatórias, incluindo a doença inflamatória do intestino, as doenças alérgicas, a psoríase, a dermatite atópica e a asma, e as patologias referidas acima. A seleção dos agentes apropriados para utilização em terapêuticas de combinação pode ser feita por um perito na especialidade. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar de modo sinérgico para efetuar o tratamento ou a prevenção dos vários distúrbios. Utilizando esta abordagem pode ser possível atingir a eficácia terapêutica com doses mais baixas de cada agente, reduzindo assim o potencial de efeitos secundários adversos. A razão de peso do composto da presente invenção em relação ao segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Em geral, será utilizada uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um ΑΙΝΕ, a razão de peso do composto da presente invenção em relação ao ΑΙΝΕ variará geralmente a partir de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, de preferência de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações do composto da presente invenção e de outros ingredientes ativos estarão geralmente também dentro do intervalo supracitado, mas em cada caso, deve ser utilizada uma dose eficaz de cada ingrediente ativo. A terapêutica de combinação inclui a coadministração do composto da invenção e do referido outro agente, a administração sequencial do composto da invenção e do outro agente, a administração de uma composição contendo o composto da invenção e o outro agente, ou a administração simultânea de composições separadas contendo o composto da invenção e o outro agente. A invenção inclui adicionalmente a utilização do composto da invenção como uma substância terapêutica ativa, em particular no tratamento de distúrbios mediados por CCR9. Em particular, a invenção inclui a utilização do composto da invenção no tratamento da doença inflamatória do intestino, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Num outro aspeto, a invenção inclui a utilização de compostos da invenção no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento dos distúrbios anteriores. A presente invenção está também direcionada a uma composição farmacêutica que compreende o composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção refere-se também a um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo a mistura do composto da invenção e de um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Como utilizado no presente documento, a expressão "veiculo farmaceuticamente aceitável" significa qualquer um ou mais compostos e/ou composições que são de pureza e qualidade suficientes para utilização na formulação do composto da invenção que, quando administrados apropriadamente a um ser humano, não produzem uma reação adversa, e que são utilizados como um veiculo para uma substância farmacêutica (ou seja, o composto da presente invenção). A invenção inclui adicionalmente o processo para preparar a composição que compreende a mistura do composto da invenção e de um veiculo farmaceuticamente aceitável opcional, e inclui aquelas composições resultantes de tal processo, cujo processo inclui técnicas farmacêuticas convencionais. Por exemplo, o composto da invenção pode ser nanomoido antes da formulação. 0 composto da invenção também pode ser preparado por trituração, micronização ou outros métodos de redução de tamanho de partícula conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, mas não se limitam a, aqueles descritos nas patentes US n°s 4.826.689, 5.145.684, 5.298.262, 5.302.401, 5.336.507, 5.340.564, 5.346.702, 5.352.459, 5.354.560, 5.384.124, 5.429.824, 5.503.723, 5.510.118, 5.518.187, 5.518.738, 5.534.270, 5.536.508, 5.552.160, 5.560.931, 5.560.932, 5.565.188, 5.569.448, 5.571.536, 5.573.783, 5.580.579, 5.585.108, 5.587.143, 5.591.456, 5.622.938, 5.662.883, 5.665.331, 5.718.919, 5.747.001, pedidos PCT WO 93/25190, WO 96/24336 e WO 98/35666. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos pelos peritos na especialidade. Alguns dos métodos comummente utilizados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

As composições da invenção incluem ocular, oral, nasal, transdérmica, tópica com ou sem oclusão, intravenosa (bólus e infusão) e injeção (intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intratumoral ou parentérica). A composição pode estar numa unidade de dosagem como um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um pó, um grânulo, um lipossoma, uma resina de permuta iónica, uma solução ocular estéril ou um dispositivo de administração ocular (como uma lente de contacto e semelhantes que facilitam a libertação imediata, a libertação controlada ou a libertação prolongada), uma solução ou suspensão parentérica, um aerossol doseado ou uma pulverização líquida, uma gota, uma ampola, um dispositivo autoinjetor ou um supositório, para administração ocular, oral, intranasal, sublingual, parentérica ou retal, ou por inalação ou insuflação.

As composições da invenção adequadas para administração oral incluem formas sólidas como pílulas, comprimidos, cápsulas (cada uma incluindo formulações de libertação imediata, libertação controlada e de libertação prolongada), grânulos e pós. A composição oral é, de preferência, formulada como uma composição homogénea, em que a substância farmacêutica (ou seja, o composto da presente invenção) é dispersa uniformemente em toda a mistura, a qual pode ser facilmente subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades iguais do composto da invenção. De preferência, as composições são preparadas misturando o composto da invenção com um ou mais veículos farmacêuticos opcionalmente presentes (como um amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante, agente aglutinante e agente de desintegração), um ou mais excipientes farmacêuticos inertes opcionalmente presentes (como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e xarope), um ou mais ingredientes convencionais de produção de comprimidos opcionalmente presentes (como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico e qualquer uma de uma variedade de gomas) e um diluente opcional (como água).

Os agentes aglutinantes incluem o amido, a gelatina, os açúcares naturais (por exemplo, glucose e beta-lactose) , os edulcorantes de milho e as gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia e tragacanto). Os agentes de desintegração incluem o amido, a metilcelulose, o ágar e a bentonite. 0 composto da invenção também pode ser administrado através de uma composição de libertação retardada, em que a composição inclui um composto da invenção e um veiculo de libertação lenta biodegradável (por exemplo, um veiculo polimérico) ou um veiculo de libertação lenta não biodegradável farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veiculo de permuta iónica).

Os veículos de libertação retardada biodegradáveis e não biodegradáveis são bem conhecidos na técnica. Os veículos biodegradáveis são utilizados para formar partículas ou matrizes que retêm uma ou mais substâncias farmacêuticas (ou seja, o composto da presente invenção) e que se degradam/dissolvem lentamente num ambiente adequado (por exemplo, aquoso, ácido, básico e semelhantes) para libertar a(s) substância(s) farmacêutica(s) . Tais partículas degradam-se/dissolvem-se nos fluidos corporais para libertar a(s) substância(s) farmacêutica(s) (ou seja, compostos da presente invenção). As partículas são de preferência nanopartículas (por exemplo, no intervalo de cerca de 1 a 500 nm de diâmetro, de preferência, de cerca de 50-200 nm de diâmetro e, com a máxima preferência, de cerca de 100 nm de diâmetro) . Num processo para preparar uma composição de libertação lenta, um veículo de libertação lenta e o composto da invenção são primeiro dissolvidos ou dispersos num solvente orgânico. A mistura resultante é adicionada a uma solução aquosa contendo um ou mais agentes tensioativos para produzir uma emulsão. 0 solvente orgânico é então evaporado da emulsão para proporcionar uma suspensão coloidal de partículas contendo o veículo de libertação lenta e o composto da invenção.

Os comprimidos e as cápsulas representam uma forma unitária de dosagem oral vantajosa. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com película, utilizando técnicas padrão. Os comprimidos também podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer um efeito terapêutico prolongado de libertação controlada. A forma farmacêutica pode compreender um componente de dosagem interno e um de dosagem externo, sendo que o componente externo está na forma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentes podem ainda ser separados por uma camada que resiste à desintegração no estômago (como uma camada entérica) e que permite que o componente interno passe intacto para o duodeno, ou uma camada que retarda ou sustenta a libertação. Pode utilizar-se uma variedade de camadas ou materiais para revestimento entérico ou não entérico (como ácidos poliméricos, gomas-lacas, álcool acetílico e acetato de celulose ou combinações dos mesmos).

Sem mais elaboração, acredita-se que um perito na especialidade pode, utilizando a descrição anterior, utilizar a presente invenção até ao limite das suas potencialidades. Os exemplos a seguir devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativos e não como uma limitação, sob forma alguma, do âmbito da presente invenção.

Exemplo 1 Preparação de: 4-terc-but il-iV- [4-cloro-2-( l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil]-benzenossulfonamida (composto A)

Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2000 ml, equipado com um par térmico, uma manta de aquecimento, um condensador e um borbulhador de N2 foi carregado com 60,0 g de 4-terc-butil-N- [4-cloro-2-(l-oxi-piridina-4-carbonil)- fenil]-benzenossulfonamida (para um processo para a preparação deste material consulte-se o documento WO 2004/046092) e 900 ml de acetonitrilo. Foram adicionados 31,9 g de ácido trifluoroacético e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até ser obtida uma solução. Foram adicionados 39,5 g de peróxido de hidrogénio e ureia e a mistura de reação foi aquecida até 70 ± 5 °C durante 23 horas. Foram adicionados 63,8 g de ácido trifluoroacético e a mistura de reação foi aquecida até 80 ± 5 °C para se obter uma solução transparente. Foram adicionados lentamente 900 ml de água, mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura da mistura de reação a 70 ± 5 °C durante a adição. A mistura de reação foi deixada a arrefecer até 20 ± 5 °C e foi agitada durante 30 minutos. O precipitado sólido foi recolhido por filtração e o bolo de filtração foi lavado com 240 ml de acetonitrilo:água a 1:1. O sólido recolhido foi seco sob vácuo a 40 ± 5 °C para fornecer 54 g do composto do titulo sob a forma de um sólido cristalino (para os dados de caracterização de ΤΗ RMN consulte-se o documento WO 2004/046092). 0 padrão de difração de raios X por pó (XRPD) deste material é mostrado na figura 1 e é apresentado no quadro 1 um resumo dos ângulos de difração e dos espaçamentos-d. A análise de XRPD foi realizada num difratómetro PANanalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de série DY2407, utilizando um detetor X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação Cu Κα (λ = 154, 059 pm (1,54059 Ã) ) , tensão do gerador: 45 kV, corrente do gerador: 40 mA, ângulo inicial: 2,0°2Θ, ângulo final: 50,0°2Θ, tamanho da etapa: 0,0167°2Θ, tempo por etapa: 40,005 segundos. A amostra foi preparada usando a técnica de fundo zero (preenchimento frontal).

Quadro I

O espetro de Raman do composto do titulo foi registado num espetrómetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, com resolução de 4 cm-1 e com excitação a partir de um laser de Nd:YV04 (λ = 1064 nm) . O espetro de Raman deste material é mostrado na figura 4, sendo os picos principais observados a 657, 671, 749, 784, 964, 1086, 1110, 1149, 1180, 1229, 1270, 1487, 1594, 1609 e 1676 cm-1.

Exemplo 2 Preparação de: um sal de sódio cristalino anidro de 4-terc-butil-iV-[ 4-cloro-2-(l-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (composto B - forma cristalina anidra) Um recipiente de reação foi carregado com 300 g de 4-terc-butil-IV- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -benzenossulfonamida, 4,737 ml de álcool desnaturado industrial (IMS) e 302,4 ml de água. Foram adicionados 27,245 g de péletes de hidróxido de sódio à suspensão aquosa a 25 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos, seguido de aquecimento a ~78 °C para dissolver todos os sólidos. A solução transparente foi então filtrada, mantendo, ao mesmo tempo a temperatura acima de 55 °C ao longo do processo de filtração. Após filtração, a solução filtrada foi reaquecida até 75 °C e depois foi arrefecida até 55 °C e semeada com 3,0 g do composto B - forma cristalina anidra (preparado por um processo análogo de menor escala, sem sementeira) como uma suspensão aquosa em 15 ml de IMS à temperatura ambiente. A suspensão aquosa foi mantida a 55 °C durante a noite e depois foi arrefecida até 45 °C. A destilação a vácuo foi empregue enquanto se aquecia a camisa do reator até 65 °C e não permitindo que a temperatura da suspensão aquosa excedesse os 55 °C,

deixando -1.500 ml de suspensão aquosa no reator. A suspensão aquosa foi arrefecida até -10 °C, mantida a essa temperatura durante a noite e, em seguida, transferida para um secador de filtro e assente durante 10 minutos. A temperatura da camisa do filtro foi pré-arrefecida até -10 °C. Os licores mãe foram removidos até rutura utilizando 0,05 a 0,1 MPa (0,5 a 1 bar) de pressão de azoto. O cristalizador foi carregado com uma primeira lavagem pré-arrefecida de 1.200 ml de IMS, arrefecido até -10 °C. A lavagem foi transferida para o bolo no filtro, agitada durante 10 minutos, assente durante 10 minutos e removida sob 0,05 a 0,1 MPa (0,5 a 1 bar) de pressão de azoto. A lavagem do bolo de filtração foi repetida duas vezes adicionais sob as mesmas condições. A temperatura da camisa do filtro foi aumentada para 20 °C e o bolo foi soprado sob 0,05 a 0,1 MPa (0,5 a 1 bar) de pressão de azoto até que o solvente a ser removido foi reduzido a um fluxo gota a gota. O bolo molhado foi seco a 70 °C com agitação sob vácuo para fornecer 258,3 g do composto do titulo como um sólido cristalino amarelo. O padrão de difração de raios X por pó (XRPD) deste material é mostrado na figura 3 e é apresentado no quadro II um resumo dos ângulos de difração e dos espaçamentos-d. A análise de XRPD foi realizada num difratómetro PANanalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de série DY2407, utilizando um detetor X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação Cu Κα (λ = 154, 059 pm (1,54059 Ã) ), tensão do gerador: 45 kV, corrente do gerador: 40 mA, ângulo inicial: 2,0°2Θ, ângulo final: 50,0°2Θ, tamanho da etapa: 0,0167°2Θ, tempo por etapa: 40,005 segundos. A amostra foi preparada usando a técnica de fundo zero (preenchimento frontal).

Quadro II

0 espetro de Raman do composto do título foi registado num espetrómetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, com resolução de 4 cnr1 e com excitação a partir de um laser de Nd:YV04 (λ = 1064 nm) . O espetro de Raman deste material é mostrado na figura 6, sendo os picos principais observados a 601, 632, 651, 664, 726, 740, 803, 853, 931, 1080, 1123, 1138, 1162, 1318, 1395, 1458, 1526, 1595, 1614 e 1647 cm-1. O termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) do composto do título foi registado num calorímetro de varrimento diferencial TA Instruments Q1000 e é mostrado na figura 8. A amostra foi pesada num recipiente de alumínio, foi colocada uma tampa por cima e foi ligeiramente pregueada sem selar o recipiente. As experiências foram realizadas usando uma taxa de aquecimento de 15 °C/min. 0 termograma de DSC do composto B - forma cristalina anidra exibe uma endotermia com uma temperatura de início a cerca de 310 °C. Um perito na especialidade reconhecerá que a temperatura de início da endotermia pode variar dependendo das condições experimentais. O termograma de análise termogravimétrica (TGA) do composto do título foi registado num analisador termogravimétrico TA Instruments Q5000 e é mostrado na figura 10. As experiências foram realizadas usando uma taxa de aquecimento de 15 °C/min. O termograma TGA de composto B - forma cristalina anidra apresenta uma perda de peso desprezível até 300 °C.

Exemplo 3 Preparação do: sal de sódio amorfo de 4-terc-butil-iV-[ 4-cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (composto B - forma amorfa) O sal de sódio cristalino amorfo de 4-terc-butil-IV- [4-cloro-2-(l-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (500 mg) foi colocado num frasco de aço inoxidável de 10 ml contendo duas bolas de trituração de 7 mm de diâmetro. A amostra foi triturada à temperatura ambiente durante 30 minutos com uma frequência de 30 Hz, utilizando um aparelho Retsch Mill MM301. O padrão de difração de raios X por pó (XRPD) deste material é mostrado na figura 2. A análise de XRPD foi realizada num difratómetro PANanalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de série DY2407, utilizando um detetor X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação Cu Κα (λ = 154,059 pm (1,54059 À) ) , tensão do gerador: 45 kV, corrente do gerador: 40 mA, ângulo inicial: 2,0°2Θ, ângulo final: 50,0°2Θ, tamanho da etapa: 0,0167°2Θ, tempo por etapa: 40,005 segundos. A amostra foi preparada usando a técnica de fundo zero (preenchimento frontal). O espetro de infravermelho com transformada de Fourier (IV-TF) do composto do titulo é mostrado na figura 5, sendo os picos principais observados a 718, 159, 775, 803, 833, 975, 1078, 1102, 1134, 1154, 1172, 1219, 1261, 1283, 1394, 1460, 1608 e 1654 cm-1. O termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) do composto do título foi registado num calorímetro de varrimento diferencial TA Instruments Q1000 e é mostrado na figura 7. A amostra foi pesada num recipiente de alumínio, foi colocada uma tampa por cima e foi ligeiramente pregueada sem selar o recipiente. As experiências foram realizadas usando uma taxa de aquecimento de 15 °C/min. O termograma de análise termogravimétrica (TGA) do composto do título foi registado num analisador termogravimétrico TA Instruments Q5000 e é mostrado na figura 9. As experiências foram realizadas usando uma taxa de aquecimento de 15 °C/min.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uma forma cristalina do sal de sódio anidro de 4-terc- butil-IV- [ 4-cloro-2- (l-oxipiridina-4-carbonil) -fenil ] -benzenossulfonamida, em que a forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende, pelo menos, três ângulos de difração, quando medido utilizando a radiação Cu K, selecionados do grupo que consiste em: 4,7, 9,1, 12,0, 14,2, 17,7, 18,1, 19,2, 19,8, 20.1, 21,3, 22,5, 24,3, 27, 0, 27, 2, 27, 7, 28,6, 28, 8, 29, 0, 30.1, 31,6, 33,5, 33,6 e 37,6 graus 2Θ + 0,2 graus 2Θ.
2. 2. A forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende, pelo menos, três ângulos de difração selecionados a partir do grupo que consiste em: 4,7, 9,1, 12,0, 14,2, 18,1, 19,2, 19,8, 20,1, 21,3, 22,5, 24,3, 27,2, 28,8 e 37,6 graus 2Θ ± 0,2 graus 2Θ.
3. 3. A forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende, pelo menos, três ângulos de difração selecionados a partir do grupo que consiste em: 4,7, 12,0, 14,2, 18,1, 19,2 e 24,3 graus 2Θ ± 0,2 graus 2Θ.
4. 4. A forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, em que a forma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que compreende ângulos de difração selecionados a partir do grupo que consiste em: 4,7, 12,0, 14,2, 18,1, 19,2 e 24,3 graus 2Θ ± 0,2 graus 2Θ.
5. 5. A forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que a forma cristalina é caracterizada por um espetro de Raman que compreende, pelo menos, três picos em posições selecionadas a partir do grupo que consiste em: 601, 632, 651, 664, 726, 740, 803, 853, 931, 1080, 1123, 1138, 1162, 1318, 1395, 1458, 1526, 1595, 1614 e 1647 cm-1 ± 4 cm'1.
6. 6. A forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que a forma cristalina é caracterizada por um espetro de Raman que compreende, pelo menos, três picos em posições selecionadas a partir do grupo que consiste em: 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614 e 1647 cm'1 ± 4 cm'1.
7. 7. A forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que a forma cristalina é caracterizada por um espetro de Raman que compreende, pelo menos, três picos em posições selecionadas a partir do grupo que consiste em: 664, 1162, 1458, 1614 e 1647 cm-1 ± 4 cm-1.
8. 8. A forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que a forma cristalina é caracterizada por um espetro de Raman que compreende picos em posições selecionadas a partir do grupo que consiste em: 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614 e 1647 cm'1 ± 4 cm'1.
9. 9. Uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
10. 10. A forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 ou a composição, de acordo com a reivindicação 9, para utilização no tratamento da doença inflamatória do intestino.
11. 11. A forma cristalina para utilização ou composição para utilização, de acordo com a reivindicação 10, em que a doença inflamatória do intestino é selecionada a partir de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
12. 12. A forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 ou a composição, de acordo com a reivindicação 9, para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por CCR9 selecionado a partir de: anafilaxia sistémica, respostas de hipersensibilidade, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insetos, alergias alimentares, doença de Crohn, colite ulcerativa, ileite e enterite, vaginite, psoríase, dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, urticária, prurido, vasculite, espondiloartropatias, escleroderma, asma, fibromialgia, escleroderma, espondilite anquilosante, AR juvenil, doença de Still, AR juvenil poliarticular, AR juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefrite, rejeição de enxerto, doença de enxerto contra hospedeiro aguda e crónica, aterosclerose, miosite, doença de Alzheimer, encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépsis, sarcoidose, conjuntivite alérgica, otite, doença pulmonar obstrutiva crónica, sinusite, síndroma de Behcet, gota, fibrose pulmonar e síndrome do intestino irritável.