JP2014524931A - 4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年7月22日出願の米国仮出願第61/510,832号の利益を主張し、その開示内容はその全体を引用によって本明細書に援用する。
本発明の化合物は、CCCR9受容体を拮抗するのに有用であり、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患のような疾患を治療するのに有用である。
一部の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、9.1、12.0、14.2、17.7、18.1、19.2、19.8、20.1、21.3、22.5、24.3、27.0、27.2、27.7、28.6、28.8、29.0、30.1、31.6、33.5、33.6、及び37.6度の2θからなる群から選ばれる少なくとも三つの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。一態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、9.1、12.0、14.2、18.1、19.2、19.8、20.1、21.3、22.5、24.3、27.2、28.8、及び37.6度の2θからなる群から選ばれる少なくとも三つの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、12.0、14.2、18.1、19.2、及び24.3度の2θからなる群から選ばれる少なくとも三つの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、12.0、14.2、18.1、19.2、及び24.3度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、12.0、及び19.2度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、12.0、18.1、及び19.2度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、12.0、14.2、18.1、及び19.2度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、12.0、19.2、及び24.3度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、12.0、18.1、19.2、及び24.3度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、19.2、及び24.3度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約12.0、19.2、及び24.3度の2θの回折角を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。さらに別の態様において、化合物B−無水結晶形は、実質的に図3に従うX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる。
なお更なる態様において、当業者には分かる通り、化合物B−無水結晶形は、上記態様を特徴とする分析データのあらゆる組合せによって特徴付けられる。
炎症、免疫障害、感染、及びがんに伴う疾患及び状態は、本化合物、組成物、及び方法を用いて治療又は予防できる。一つの態様群において、ヒト又は他の種の疾患又は状態(慢性疾患を含む)は、CCR9機能の阻害薬を用いて治療できる。これらの疾患又は状態は、(1)アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギー、(2)炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎、(3)膣炎、(4)乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹及び掻痒症、(5)血管炎、(6)脊椎関節症、(7)強皮症、(8)喘息及び呼吸器のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など、(9)自己免疫疾患、例えば線維筋痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性RA、スティル病、多関節型若年性RA、少関節型若年性RA、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、II型糖尿病、糸球体腎炎など、(10)移植片拒絶(同種移植片拒絶を含む)、(11)移植片対宿主病(急性及び慢性を含む)、(12)望まざる炎症反応を抑制すべきその他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群及び痛風、(13)肺線維症及びその他の線維症、そして(14)過敏性腸症候群などである。
本発明の化合物及び組成物は、目的とする状態又は疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息、並びに上記のような病的状態を含む炎症性の状態及び疾患を予防及び治療するのに関連した有用性を有する他の化合物及び組成物と併用することもできる。併用療法に使用するための適切な薬剤の選択は、当業者であれば行うことができる。治療薬の併用は、様々な障害の治療又は予防を実行するために相乗的に作用しうる。この手法を使用すれば、各薬剤の用量を少なくして治療効果を達成できるので、有害副作用の可能性を低減することができる。
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物にも向けられる。本発明はさらに、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体を混合することを含む医薬組成物の製造法にも向けられる。
経口用組成物は、好ましくは、均質組成物として製剤化される。その場合、薬物物質(すなわち本発明の化合物)は混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含有する投与単位に容易に分割できる。好ましくは、組成物は、本発明の化合物を、一つ又は複数の任意に存在してもよい製薬用担体(例えば、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、及び崩壊剤)、一つ又は複数の任意に存在してもよい不活性の製薬用賦形剤(例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー、保存剤、着色剤、及びシロップ)、一つ又は複数の任意に存在してもよい慣用の錠剤化成分(例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、及びあらゆる各種ゴム)、及び任意の希釈剤(例えば水)と混合することによって製造される。
4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(化合物A)の製造
熱電対、加熱マントル、凝縮器、及びN2バブラーを備えた2000mL入り3口丸底フラスコに、60.0gの4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(この物質の製造手順についてはWO2004/046092参照)及び900mLのアセトニトリルを入れた。31.9gのトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を溶液に達するまで周囲温度で撹拌した。39.5gの過酸化尿素を加え、反応混合物を70±5℃に23時間加熱した。63.8gのトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を80±5℃に加熱して透明溶液を得た。900mLの水を徐々に加えた。添加の間、反応混合物の温度は70±5℃に維持した。反応混合物を20±5℃に冷却させ、30分間撹拌した。固体沈殿物をろ過により回収し、ろ過ケーキを240mLの1:1アセトニトリル:水で洗浄した。回収した固体を真空下40±5℃で乾燥させて、54gの標記化合物を結晶固体として得た(1H NMR特徴付けデータについてはWO2004/046092参照)。
4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドの無水結晶ナトリウム塩(化合物B−無水結晶形)の製造
反応容器に、300gの4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド、4,737mLの工業用変性アルコール(Industrial Methylated Spirits)(IMS)、及び302.4mLの水を入れた。27.245gの水酸化ナトリウムペレットを25℃でスラリーに加えた。反応混合物を周囲温度で50分間撹拌した後、〜78℃に加熱して全部の固体を溶解させた。次に透明溶液をろ過したが、ろ過工程全体にわたって、温度を55℃より上に維持した。ろ過後、ろ液を75℃に再加熱し、その後55℃に冷却して、3.0gの化合物B−無水結晶形(播種なしの類似の小規模手順によって製造)を15mLのIMS中スラリーとして周囲温度で播種した。スラリーを一晩55℃に保持し、その後45℃に冷却した。反応器ジャケットを65℃に加熱しつつスラリー温度は55℃を超えないようにしながら真空蒸留を使用し、〜1500mLのスラリーを反応器に残した。スラリーを−10℃に冷却し、一晩その温度に保持した後、フィルタードライヤーに移し、10分間沈降させた。フィルターのジャケット温度を−10℃に予冷した。母液を0.5〜1バールの窒素圧を用いて貫通除去した。晶析装置に1200mLのIMSの第一予冷洗液を入れ、−10℃に冷却した。洗液をフィルター内のケーキに移し、10分間撹拌し、10分間沈降させ、0.5〜1バールの窒素圧下で除去した。ろ過ケーキの洗浄を同じ条件下でさらに2回繰り返した。フィルターのジャケット温度を20℃に上げ、0.5〜1バールの窒素圧下で、除去される溶媒が細流(trickle)に減少するまでケーキを吹き落とした(blown-down)。湿潤ケーキを真空下で撹拌しながら70℃で乾燥させ、258.3gの標記化合物を黄色結晶固体として得た。
4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドの非晶質ナトリウム塩(化合物B−非晶質形)の製造
4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドの無水結晶ナトリウム塩(500mg)を、2個の直径7mmの粉砕ボール入りの10mLステンレススチールジャーに入れた。サンプルを、Retsch Mill MM301装置を用い、周囲温度で30分間、30Hzの周波数で粉砕した。
Claims (20)
- 4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形であって、その結晶形は、Cu Kα放射線を用いて測定した場合に、約4.7、9.1、12.0、14.2、17.7、18.1、19.2、19.8、20.1、21.3、22.5、24.3、27.0、27.2、27.7、28.6、28.8、29.0、30.1、31.6、33.5、33.6、及び37.6度の2θからなる群から選ばれる少なくとも三つの回折角を含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形。
- 結晶形が、約4.7、9.1、12.0、14.2、18.1、19.2、19.8、20.1、21.3、22.5、24.3、27.2、28.8、及び37.6度の2θからなる群から選ばれる少なくとも三つの回折角を含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。
- 結晶形が、約4.7、12.0、14.2、18.1、19.2、及び24.3度の2θからなる群から選ばれる少なくとも三つの回折角を含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。
- 結晶形が、約4.7、12.0、14.2、18.1、19.2、及び24.3度の2θからなる群から選ばれる回折角を含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。
- 結晶形が、実質的に図3に従うX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形。
- 結晶形が、約601、632、651、664、726、740、803、853、931、1080、1123、1138、1162、1318、1395、1458、1526、1595、1614、及び1647cm−1からなる群から選ばれる位置にある少なくとも三つのピークを含むラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶形。
- 結晶形が、約664、740、803、853、1080、1123、1162、1318、1458、1526、1595、1614、及び1647cm−1からなる群から選ばれる位置にある少なくとも三つのピークを含むラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形。
- 結晶形が、約664、1162、1458、1614、及び1647cm−1からなる群から選ばれる位置にある少なくとも三つのピークを含むラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形。
- 結晶形が、約664、740、803、853、1080、1123、1162、1318、1458、1526、1595、1614、及び1647cm−1からなる群から選ばれる位置にあるピークを含むラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形。
- 結晶形が、実質的に図6に従うラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の結晶形。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 組成物が経口投与用に適応されている、請求項12に記載の組成物。
- 組成物が錠剤又はカプセルの形態である、請求項12に記載の組成物。
- 炎症性腸疾患を治療するための薬剤の製造における請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項12〜14に記載の組成物の使用。
- 炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎から選ばれる、請求項15に記載の使用。
- 療法に使用するための請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項12〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- それを必要とする対象における炎症性腸疾患の治療法であって、該対象に請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項12〜14のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項18に記載の方法。
- CCR9媒介性障害を治療するための薬剤の製造における請求項1〜10のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項12〜14に記載の組成物の使用。
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