BR112014001530B1

BR112014001530B1 - Formas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butiln-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)- fenil]-benzeno sulfonamida, composição farmacêutica e método de produção da mesma

Info

Publication number: BR112014001530B1
Application number: BR112014001530-9A
Authority: BR
Inventors: Joanna Bis; David H. Igo; Bert Ho; Deven Shah
Original assignee: Chemocentryx, Inc
Priority date: 2011-07-22
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2022-05-31
Also published as: RU2607514C2; AU2012287233B2; CN103841971A; US20140155438A1; MX2014000659A; JP2014521645A; EP2739283A1; IL230598A0; EP2739283A4; US9139526B2; AU2012287233A1; CN103841971B; BR112014001530A2; US9464054B2; US20160039762A1; WO2013016155A1; JP6122002B2; IL285666A; RU2014104991A; CA2842894A1

Abstract

FORMAS POLIMÓRFICAS DO SAL DE SÓDIO DE 4-TERC-BUTIL-N-[4-CLORO-2-(1-ÓXI-PIRIDINA-4- CARBONIL)-FENIL]-BENZENO SULFONAMIDA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTO DO DE PRODUÇÃO DA MESMA. A presente invenção refere-se a novas formas triidratadas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4- carbonil)-fenil] benzenossulfonamida. Uma modalidade da presente invenção está direcionada a uma forma cristalina do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-25 fenil]-benzenossulfonamida (daqui em diante "Composto A - forma triidrata cristalina I"), em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X compreendendo os ângulos de difração (°2?), quando medidos empregando a radiação por Cu Ka, de cerca de 4,5, 9,0, 13,6, 13,9, 15,8, 17,8, 18,2, 18,5, 19,1, 19,9, 20A, 21,2, 22,1, 22,7, 24,3, 25,0, 25,6, 26,2, 26,8, 27,3, 27,6, 28,0, 28,8, e 30,8.

Description

Antecedentes da Invenção

[0001] Na busca de uma forma desenvolvível de um composto farmacêutico oralmente administrado, sólido, um número de características específicas é procurado. Se bem que uma forma amorfa de um composto farmacêutico pode ser desenvolvida, os compostos tendo elevada cristalinidade são de modo geral preferidos. Muitas vezes tais compostos altamente cristalinos são sais.

[0002] Número de Publicação Internacional WO 2004/046092 descreve uma série dos compostos que é indicada como antagonistas do receptor CCR9, e que são indicados como sendo úteis no tratamento de distúrbios mediados por CCR9. Especificamente descritos nesta aplicação está o composto 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1- óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida. A identificação de uma forma cristalina, estável, de tal composto com as propriedades adequadas para administração oral seria altamente desejável para o tratamento de doenças mediadas por CCR9.

Sumário da Invenção

[0003] A presente invenção refere-se às novas formas triidratadas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina- 4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (daqui em diante "Composto A"). Os compostos da invenção são representados por meio da Estrutura (1):

[0004] Os compostos desta invenção são úteis para antagonizar o receptor CCR9, e para o tratamento de doenças, tais como, doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa. Breve Descrição dos Desenhos

[0005] A Figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raios X do Composto A - forma triidratada cristalina I.

[0006] A Figura 2 mostra um padrão de difração de pó de raios X do Composto A - forma triidratada cristalina II.

[0007] A Figura 3 mostra um espectro de Raman do Composto A - forma triidratada cristalina I.

[0008] A Figura 4 mostra um espectro de Raman do Composto A - forma triidratada cristalina II.

[0009] A Figura 5 mostra um traço de Calorímetro de Varredura Diferencial do Composto A - forma triidratada cristalina 1.

[00010] A Figura 6 mostra um traço de Calorímetro de Varredura Diferencial do Composto A - forma triidratada cristalina II.

[00011] A Figura 7 mostra um traço de análise termogravimétrica do Composto A - forma triidratada cristalina 1.

[00012] A Figura 8 mostra um traço de análise termogravimétrica do Composto A - forma triidratada cristalina II.

Descrição Detalhada da Invenção

[00013] A presente invenção está direcionada as novas formas triidratadas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1- óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida. Uma modalidade da presente invenção está direcionada a uma forma cristalina do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]- benzenossulfonamida (daqui em diante "Composto A - forma triidratada cristalina I"), em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X compreendendo os ângulos de difração (°2θ), quando medidos empregando radiação por Cu Kα, em cerca de 4,5, 9,0, 13,6, 13,9, 15,8, 17,8, 18,2, 18,5, 19,1, 19,9, 20,4, 21,2, 22,1, 22,7, 24,3, 25,0, 25,6, 26,2, 26,8, 27,3, 27,6, 28,0, 28,8, e 30,8. Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X compreendendo os ângulos de difração (°2θ), quando medidos empregando radiação por Cu Kα, em cerca de 4,5, 9,0, 13,6, 13,9, 15,8, 19,9, 20,4, e 28,0. Uma outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X compreendendo os ângulos de difração (°2θ), quando medidos empregando radiação por Cu Kα, em cerca de 4,5, 9,0, 13,6, 19,9, e 28,0.

[00014] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 1.

[00015] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos em cerca de 656, 688, 743, 803, 1125, 1154, 1162, 1286, 1469, 1544, 1587, 1596, 1656, 1672, 2904, 2964, e 3071 cm-1. Uma outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos em cerca de 688, 743, 803, 1125, 1154, 1162, 1286, 1587, 1596, 1656, e 1672 cm-1. Ainda uma outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos em cerca de 688, 743, 1154, 1596, 1656, e 1672 cm-1.

[00016] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 3.

[00017] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina I, em que a forma cristalina fornece um traço de Calorímetro de Varredura Diferencial substancialmente de acordo com a Figura 5 e/ou um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 7.

[00018] Outra modalidade da presente invenção está direcionada a uma forma cristalina do sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi- piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (daqui em diante "Composto A - forma triidratada cristalina II"), em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X compreendendo os ângulos de difração (°2θ), quando medidos empregando radiação por Cu Kα, em cerca de 4,5, 9,1, 13,6, 13,9, 15,8, 16,8, 17,8, 18,2, 18,5, 18,9, 19,3, 19,7, 19,9, 21,3, 22,1, 22,7, 22,9, 24,3, 25,6, 25,9, 26,8, 28,0, 28,8, e 31,3. Uma outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X compreendendo os ângulos de difração (°2θ), quando medidos empregando radiação por Cu Kα, em cerca de 4,5, 9,1, 13,6, 13,9, 18,2, 19,9, 22,7, 24,3, 26,8, e 28,0. Uma outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X compreendendo os ângulos de difração (°2θ), quando medidos empregando radiação por Cu Kα, em cerca de 4,5, 9,1, 18,2, 19,9, 24.3, e 28,0.

[00019] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina é caracterizada por meio de um padrão de difração de pó de raios X substancialmente de acordo com a Figura 2.

[00020] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos em cerca de 656, 668, 719, 743, 751, 803, 1125, 1154, 1162, 1173, 1286, 1469, 1544, 1587, 1596, 1612, 1656, e 1673 cm-1 Uma outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos em cerca de 668, 743, 1125, 1154, 1286, 1587, 1596, 1612, 1656, e 1673 cm-1. Ainda uma outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos em cerca de 668, 743, 1154, 1612,1656, e 1673 cm-1.

[00021] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina fornece um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 4.

[00022] Outra modalidade da presente invenção está direcionada ao Composto A - forma triidratada cristalina II, em que a forma cristalina fornece um traço de Calorímetro de Varredura Diferencial substancialmente de acordo com a Figura 6 e/ou um traço de análise termogravimétrica substancialmente de acordo com a Figura 8.

[00023] É bem conhecido e entendido por aqueles versados na técnica que o mecanismo empregado, umidade, temperatura, orientação dos cristais em pó, e outros parâmetros envolvidos na obtenção de um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) podem causar alguma variabilidade na aparência, intensidades, e posições das linhas no padrão de difração. Um padrão de difração de pó de raios X que está "substancialmente de acordo" com aquele das Figuras 1 ou 2 fornecido aqui é um padrão de XRPD que seria considerado por alguém versado na técnica para representar um composto possuindo a mesma forma de cristal como o composto que é fornecido no padrão de XRPD das Figuras 1 ou 2. Isto é, o padrão de XRPD pode ser idêntico àquele das Figuras 1 ou 2, ou mais provavelmente pode ser um pouco diferente. Um tal padrão de XRPD pode não necessariamente mostrar cada uma das linhas dos padrões de difração apresentada aqui, e/ou pode mostrar uma ligeira alteração na aparência, intensidade, ou um desvio na posição das referidas linhas resultantes das diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. Um indivíduo versado na técnica é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino tem a mesma forma como, ou uma diferente forma de, uma forma descrita aqui por meio da comparação de seus padrões de XRPD. Por exemplo, alguém versado na técnica pode sobrepor um padrão de XRPD de uma amostra de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina- 4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, com a Figura 1 e, empregando perícia e conhecimento na técnica, facilmente determinar se o padrão de XRPD da amostra está substancialmente de acordo com o padrão de XRPD do Composto A - forma triidratada cristalina 1. Se o padrão de XRPD está substancialmente de acordo com a Figura 1, a forma da amostra pode ser facilmente e precisamente identificada como tendo a mesma forma como o Composto A - forma triidratada cristalina 1. Semelhantemente, um indivíduo versado na técnica é capaz de determinar se um dado ângulo de difração (expresso em °2θ) obtido a partir de um padrão de XRPD está em cerca da mesma posição como um valor apresentado aqui.

[00024] "Um composto da invenção" significa um sal de sódio de 4- terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]- benzenossulfonamida, especificamente as formas cristalinas definidas aqui como o Composto A - forma triidratada cristalina I e o Composto A - forma triidratada cristalina II.

[00025] A invenção inclui um método terapêutico para o tratamento ou a melhora um distúrbio mediado por CCR9 em um sujeito com necessidade deste compreendendo a administração a um sujeito com necessidade deste de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.

[00026] Como empregada aqui, a frase "distúrbio mediado por CCR9" e os termos e as frases relacionados se referem a uma condição ou doença caracterizada pela inapropriada, isto é, menor do que ou maior do que a atividade funcional de CCR9, normal. A atividade funcional de CCR9 inapropriada pode surgir como o resultado da expressão de CCR9 nas células que normalmente não expressam CCR9, expressão aumentada de CCR9 (levando a, por exemplo, doenças e distúrbios inflamatórios e imunorreguladores) ou expressão diminuída de CCR9. A atividade funcional de CCR9 inapropriada também pode surgir como o resultado da secreção TECK por meio das células que normalmente não segregam TECK, expressão aumentada de TECK (levando a, por exemplo, doenças e distúrbios inflamatórios e imunorreguladores) ou expressão diminuída de TECK. Um distúrbio mediado por CCR9 pode ser completamente ou parcialmente mediado por meio de atividade funcional de CCR9 inapropriada. De qualquer modo, um distúrbio mediado por CCR9 é um em que a modulação de CCR9 resulta em algum efeito na condição fundamental ou doença (por exemplo, um antagonista de CCR9 resulta em alguma melhora no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes).

[00027] "Quantidade eficaz" significa aquela quantidade de substância de fármaco (isto é, um composto da presente invenção) que produz a resposta biológica desejada em um sujeito. Tal resposta inclui o alívio dos sintomas da doença ou do distúrbio a ser tratado. A quantidade eficaz de um composto da invenção em um tal método terapêutico é de cerca de 0,001 a 100 mg por kg do peso corporal do paciente por dia que pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas. De preferência, o nível de dosagem deve ser de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; mais de preferência de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, de cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5,0, ou de 5,0 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são de preferência fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente de 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência de uma ou duas vezes por dia.

[00028] É para ser entendido, de qualquer modo, que o nível específico de dose e a frequência de dosagem para qualquer paciente específico podem ser variados e dependerão uma variedade de fatores incluindo idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e a natureza e gravidade da condição específica a ser tratada.

[00029] Os métodos de administração incluem a administração de uma quantidade eficaz do composto ou composição da invenção em diferentes momentos durante o curso da terapia ou simultaneamente em uma forma de combinação. Os métodos da invenção incluem todos os regimes de tratamento terapêuticos conhecidos.

[00030] As doenças e as condições associadas com inflamação, distúrbios imunes, infecção e câncer podem ser tratados ou prevenidos com os presentes compostos, composições, e métodos. Em um grupo de modalidades, as doenças ou as condições, incluindo doenças crônicas, de humanos ou outras espécies podem ser tratados com um inibidor de função de CCR9. Estas doenças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas, tais como, anafilaxia sistêmica ou respostas hipersensibilidades, alergias aos medicamentos, alergias picadas de insetos e alergias alimentares, (2) doenças inflamatórias do intestino, tais como, doença de Crohn, colite ulcerativa, ileíte e enterite, (3) vaginite, (4) psoríase e dermatoses inflamatórias, tais como, dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária e prurido, (5) vasculite, (6) espondiloartropatias, (7) escleroderma, (8) asma e doenças alérgicas respiratórias, tais como, asma alérgica, rinite alérgica, doenças de hipersensibilidade pulmonar e assim por diante, (9) doenças autoimunes, tais como, fibromialgia, escleroderma, espondilite ancilosante, RA juvenil, doença de Still, RA juvenil poliarticular, RA juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefrite, e assim por diante, (10) rejeição ao enxerto (incluindo rejeição ao aloenxerto), (11) doença do enxerto versus hospedeiro (incluindo tanto aguda quanto crônica), (12) outras doenças em que as respostas inflamatórias indesejadas são para serem inibidas, tais como, aterosclerose, miosite, doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer), encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sepse, sarcoidose, conjuntivite alérgica, otite, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite, gota e síndrome de Behcet, (13) fibrose pulmonar e outras doenças fibróticas, e (14) síndrome do intestino irritável.

[00031] De preferência, os atuais métodos são direcionados ao tratamento de doenças ou condições selecionadas a partir de doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa; doenças alérgicas, tais como, psoríase, dermatite atópica, e asma; e doenças autoimunes, tais como, artrite reumatóide.

[00032] Mais de preferência, os atuais métodos são direcionados ao tratamento de doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.

[00033] Os compostos e as composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições tendo as utilidades relacionadas a prevenção e ao tratamento da condição ou doença de interesse, tais como, doenças ou condições inflamatórias, incluindo doença inflamatória do intestino, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma, e aquelas patologias observadas acima. A seleção dos agentes apropriados para uso nas terapias de combinação pode ser feita por alguém de ordinária versatilidade na técnica. A combinação de agentes terapêuticos pode agir sinergicamente para realizar o tratamento ou a prevenção dos vários distúrbios. Empregando esta abordagem, alguém pode ser capaz de obter a eficácia terapêutica com baixas dosagens de cada agente, deste modo reduzindo o potencial para os efeitos colaterais adversos.

[00034] A relação em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. De modo geral, uma dose eficaz de cada será empregada. Deste modo, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um NSAID a relação em peso do composto da presente invenção para o NSAID variará de modo geral de cerca de 1000: 1 a cerca de 1: 1000, de preferência de cerca de 200: 1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos de modo geral também estarão dentro da faixa acima mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser empregada.

[00035] A terapia de combinação inclui a coadministração de um composto da invenção e o referido outro agente, a administração sequencial de um composto da invenção e o outro agente, a administração de uma composição contendo um composto da invenção e o outro agente, ou a administração simultânea das composições separadas contendo um composto da invenção e o outro agente.

[00036] A invenção também inclui o uso de um composto da invenção como uma substância terapêutica ativa, em particular no tratamento de distúrbios mediados por CCR9. Em particular, a invenção inclui o uso de um composto da invenção no tratamento de doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.

[00037] Em outro aspecto, a invenção inclui o uso dos compostos da invenção na produção de um medicamento para uso no tratamento dos distúrbios acima.

[00038] "Portador farmaceuticamente aceitável" significa qualquer um ou mais compostos e/ou composições que são de qualidade e pureza suficiente para uso na formação de um composto da invenção que, quando apropriadamente administrado a um humano, não produz uma reação adversa, e que são empregadas como um veículo para uma substância de fármaco (isto é, um composto da presente invenção).

[00039] A invenção também inclui o processo para a preparação da composição compreendendo a misturação de um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional; e inclui aquelas composições resultando de um tal processo, em que o processo inclui as técnicas convencionais farmacêuticas. Por exemplo, um composto da invenção pode ser nanomoído antes da formulação. Um composto da invenção também pode ser preparado por meio de moagem, micronização ou outros métodos de redução de tamanho de partícula conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.826.689, 5.145.684, 5.346.702, 5.352.459, 5.518.187, 5.518.738, 5.560.932, 5.565.188, 5.585.108, 5.587.143, 5.298.262, 5.302.401, 5.354.560, 5.384.124, 5.534.270, 5.536.508, 5.569.448, 5.571.536, 5.591.456, 5.622.938, 5.336.507, 5.340.564, 5.429.824, 5.503.723, 5.552.160, 5.560.931, 5.573.783, 5.580.579, 5.662.883, 5.665.331, 5.718.919, 5.747.001, os pedidos PCT WO 93/25190, WO 96/24336, e WO 98/35666, cada uma das quais é incorporada aqui por referência. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas empregando as técnicas e os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Alguns dos métodos geralmente empregados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), todos os ensinamentos os quais são incorporados aqui por referência.

[00040] As composições da invenção incluem ocular, oral, nasal, transdérmica, tópica com ou sem a oclusão, intravenosa (tanto bolo quanto infusão), e injeção (intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intratumoralmente, ou parenteralmente). A composição pode estar em uma unidade de dosagem tais como, um comprimido, pílula, cápsula, pó, grânulo, lipossoma, resina de permuta de íons, solução ocular estéril, ou dispositivo ocular para liberação (tal como, uma lente de contato e assim por diante facilitando a liberação imediata, liberação com o tempo, ou liberação prolongada), suspensão ou solução parenteral, aerossol com medidor ou pulverização líquida, gota, ampola, dispositivo autoinjetor, ou supositório; para administração ocularmente, oralmente, intranasalmente, sub lingualmente, parenteralmente, ou retalmente, ou por meio de inalação ou insuflação.

[00041] As composições da invenção adequadas para administração oral incluem as formas sólidas, tais como, pílulas, comprimidos, capselas, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, de liberação com o tempo, e de liberação prolongada), grânulos e pós.

[00042] A composição oral é de preferência formulada como uma composição homogênea, em que a substância de fármaco (isto é, um composto da presente invenção) é dispersa igualmente por toda a mistura, que pode ser facilmente subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades iguais de um composto da invenção. De preferência, as composições são preparadas por meio da misturação um composto da invenção com um ou mais veículoveículos farmacêuticos opcionalmente presentes (tais como, um amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante, agente de ligação, e agente de desintegração), um ou mais excipientes farmacêuticos inertes opcionalmente presentes (tais como, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes corantes, e xarope), um ou mais ingredientes de tabletagem convencionais opcionalmente presentes (tais como, amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, e qualquer um de uma variedade de gomas), e um diluente opcional (tal como, água).

[00043] Os agentes de ligação incluem amido, gelatina, açúcares naturais (por exemplo, glicose e beta-lactose), adoçantes de milho e gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia e tragacanto). Os agentes de desintegração incluem amido, metil celulose, ágar, e bentonita.

[00044] Um composto da invenção também pode ser administrado via uma composição de liberação retardada, em que a composição inclui um composto da invenção e um veículo biodegradável de liberação lenta (por exemplo, um veículo polimérico) ou um veículo não biodegradável de liberação lenta farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo de permuta de íons).

[00045] Os veículoveículos biodegradáveis e não biodegradáveis de liberação retardada são bem conhecidos na técnica. Os veículoveículos biodegradáveis são empregados para formar as partículas ou matrizes que retêm uma substância (s) de fármaco (isto é, um composto da presente invenção) e que lentamente se degradam/se dissolvem em um ambiente apropriado (por exemplo, aquoso, acídico, básico e similar) para liberar a(s) substância (s) de fármaco. Tais partículas se degradam/se dissolvem nos fluidos corporais para liberar a substância (s) de fármaco (isto é, os compostos da presente invenção) neste. As partículas são de preferência nanopartículas (por exemplo, na faixa de cerca de 1 a 500 nm no diâmetro, de preferência de cerca de 50 a 200 nm no diâmetro, e mais de preferência de cerca de 100 nm no diâmetro). Em um processo para a preparação de uma composição de liberação lenta, um veículo de liberação lenta e um composto da invenção são primeiro dissolvidos ou dispersos em um solvente orgânico. A mistura resultante é adicionada em uma solução aquosa contendo um agente (s) tensoativo opcional para produzir uma emulsão. O solvente orgânico é em seguida evaporado da emulsão para fornecer uma suspensão coloidal das partículas contendo o veículo de liberação lenta e o composto da invenção.

[00046] Os comprimidos e as cápsulas representam uma forma de unidade de dosagem oral vantajosa. Os comprimidos podem ser revestimentos com açúcar ou revestimentos por película empregando as técnicas padrões. Os comprimidos também podem ser revestidos ou de outra forma composto para fornecer um efeito terapêutico de liberação controlada, prolongada. A forma de dosagem pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, em que o componente externo está na forma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentes também podem ser separados por uma camada que resiste a desintegração no estômago (tal como, uma camada entérica) e permite ao componente interno passar intacto no duodeno ou uma camada que retarda ou sustenta a libertação. Uma variedade de camada entérica e não entérica ou os materiais de revestimento (tais como, ácidos poliméricos, gomas- lacas, álcool de acetila, e acetato de celulose ou suas combinações) podem ser empregados.

[00047] Sem mais elaboração, é acreditado que alguém versado na técnica pode, empregando a descrição precedente, utilizar a presente invenção em sua extensão máxima. Os Exemplos que seguem são, por esse motivo, para serem interpretados como meramente ilustrativos e não uma limitação do escopo da presente invenção e qualquer modo.

Exemplo 1

[00048] Preparação de:

[00049] Um sal de sódio cristalino anidro de 4-terc-butil-N-[4-cloro- 2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzeno sulfonamida

[00050] Um vaso de reação foi carregado com 300 g de 4-terc-butil- N-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, 4,737 mL de Álcoois Metilados Industriais (IMS), e 302,4 mL de água. 27,245 g de péletes de hidróxido de sódio foram adicionados à suspensão a 25°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos, seguida pelo aquecendo a ~ 78°C para dissolver todos os sólidos. A solução clara foi em seguida filtrada ao mesmo tempo que mantendo a temperatura acima de 55°C durante todo o processo de filtragem. Após a filtragem, a solução filtrada foi reaquecida a 75°C e em seguida resfriada a 55°C e semeada com 3,0 g do Composto B - forma cristalina anidra (preparada por meio de um procedimento análogo) como uma suspensão em 15 mL de IMS em temperatura ambiente. A suspensão foi mantida a 55°C durante a noite e em seguida resfriada a 45°C. A destilação a vácuo foi empregada ao mesmo tempo que aquecendo a jaqueta do reator a 65°C e não permitindo a temperatura da suspensão exceder 55°C, deixada a ~ 1.500 mL de suspensão no reator. A suspensão foi resfriada para - 10°C, mantida nesta temperatura durante a noite, e em seguida transferida para um secador de filtro e depositada durante 10 minutos. A temperatura da jaqueta do filtro foi pré-resfriada a -10°C. Os licores mãe foram removidos para a decomposição empregando de 0,5 a 1 bar de pressão de nitrogênio. O cristalizador foi carregado com uma primeira lavagem pré-resfriada de 1.200 mL de IMS, resfriada a -10°C. A lavagem foi transferida para a massa do filtro, agitada durante 10 minutos, depositada durante 10 minutos, e removida sob 0,5 a 1 bar de pressão de nitrogênio. A lavagem da massa filtrada foi repetida duas vezes adicionais sob as mesmas condições. A temperatura da jaqueta do filtro foi aumentada para 20°C e a massa foi soprada para baixo sob 0,5 a 1 bar de pressão de nitrogênio até que o solvente a ser removido foi reduzido a um d'água. A massa molhada foi seca a 70°C com agitação sob vácuo para fornecer 258,3 g do composto do título como um sólido cristalino amarelo.

Exemplo 2

[00051] Preparação de:

[00052] Um sal de sódio cristalino de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1- oxy-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (Composto A - forma triidratada cristalina I)

[00053] 200 mg de sal de sódio cristalino anidro de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1- óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida foram pesados em um frasco de 20 mL contendo uma barra de agitação. A água (1,0 mL) e 1 M de hidróxido de sódio (21m0 μL) foram adicionados, o frasco foi hermeticamente tapado, e a solução foi agitada durante 3 horas a 25°C. O sólido resultante foi isolado empregando um funil de Buchner, e a massa filtrada foi secada a ar durante 2 horas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo.

[00054] O padrão de difração de pó de raios X (XRPD) deste material é mostrado na Figura 1 e um sumário dos ângulos de difração e espaçamentos d é dado na Tabela 1. A análise da XRPD foi conduzida em um Difratômetro X'Pert Pro analítico PAN, modelo PW3040/60, número de série DY2407 empregando um detector X'Celerator. As condições de aquisição incluídas: radiação por Cu Kα (À = 1,54059 A), tensão do gerador: 45kV, corrente do gerador: 40 mA, ângulo inicial: 2,0°2θ, ângulo final: 50,0°2θ, tamanho da etapa: 0,0167°2θ, tempo por etapa: 40,005 segundos. A amostra foi preparada empregando técnica de fundo zero (preenchimento frontal). Tabela I

[00055] O espectro de. Raman do composto do título foi registrado em um Espectrômetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, em resolução a 4 cm-1 com a excitação de um laser Nd:YV04 (X= 1064 nm). O espectro de Raman deste material é mostrado na Figura 3 com picos principais observados a 656, 688, 743, 803, 1125, 1154, 1162, 1286, 1469, 1544, 1587, 1596, 1656, 1672, 2904, 2964, e 3071 cm-1.

[00056] O termograma do traço de Calorímetro de Varredura Diferencial (DSC) do composto do título foi registrado em um Calorímetro de Varredura Diferencial TA Instruments Q 1000 e é mostrado na Figura 5. A amostra foi pesada em uma panela de alumínio, uma tampa de panela colocada na parte de cima e ligeiramente fechada sem selar a panela. Os experimentos foram conduzidos empregando uma taxa de aquecimento de 15 °/min.

[00057] O termograma da análise termogravimétrica (TGA) do composto do título foi registrado em um Analisador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 e é mostrado na Figura 7. Os experimentos foram conduzidos empregando uma taxa de aquecimento de 15 °/min.

Exemplo 3

[00058] Preparação de:

[00059] Um sal de sódio cristalino de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(1-óxi- piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (Composto A - forma triidratada cristalina II)

[00060] 400 mg de sal de sódio cristalino anidro de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1- óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida foram pesados em um frasco de 20 mL contendo uma barra de agitação. O acetonitrilo (1,1 mL), a água (107 μL) e 1 M de hidróxido de sódio (43,0 μL) foram adicionados, o frasco foi hermeticamente tapado, e a solução foi agitada durante 24 horas a 25°C. O sólido resultante foi isolado empregando um funil de Buchner, e a massa filtrada foi secada a ar durante 2 horas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo.

[00061] O padrão de difração de pó de raios X (XRPD) deste material é mostrado na Figura 2 e um sumário dos ângulos de difração e os espaçamentos d são dados na Tabela II. A análise da XRPD foi conduzida em um Difratômetro X'Pert Pro analítico PAN, modeloPW3040/60, número de série DY2407 empregando um detector X'Celerator. As condições de aquisição incluídas: radiação por Cu Kα (À = 1,54059 A), tensão do gerador: 45 kV, corrente do gerador: 40 mA, ângulo inicial: 2,0°2θ, ângulo final: 50,0°2θ, tamanho da etapa: 0,0167°2θ, tempo por etapa: 40,005 segundos. A amostra foi preparada empregando técnica de fundo zero (preenchimento frontal). Tabela II

[00062] O espectro de Raman do composto do título foi registrado em um Espectrômetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, na resolução de 4 cm-1 com a excitação de um laser Nd:YV04 (X = 1064 nm). O espectro de Raman deste material é mostrado na Figura 4 com picos principais observados a 656, 668, 719, 743, 751, 803, 1125, 1154, 1162, 1173, 1286, 1469, 1544, 1587, 1596, 1612, 1656, e 1673 cm-1.

[00063] O termograma do traço de Calorímetro de Varredura Diferencial (DSC) do composto do título foi registrado em um Calorímetro de Varredura Diferencial TA Instruments Q 1000 e é mostrado na Figura 6. A amostra foi pesada em uma panela de alumínio, uma tampa de panela colocada na parte de cima e ligeiramente fechada sem selar a panela. Os experimentos foram conduzidos empregando uma taxa de aquecimento de 15°C/min.

[00064] O termograma da análise termogravimétrica (TGA) do composto do título foi registrado em um Analisador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 e é mostrado na Figura 8. Os experimentos foram conduzidos empregando uma taxa de aquecimento de 15°C/min.

Claims

1. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que é por meio de um padrão de difração de pó de raios X que compreende os ângulos de difração, quando medidos empregando radiação por Cu Kα, de 4,5; 9,0; 13,6; 13,9; 15,8; 19,9; 20,4; e 28,0 °2θ.

2. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que é por meio de um padrão de difração de pó de raios X de acordo com a Figura 1.

3. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos de 688, 743, 803, 1125, 1154, 1162, 1286, 1587, 1596, 1656 e 1672 cm-1.

4. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina fornece um espectro de Raman de acordo com a Figura 3.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um veículo farmaceuticamente aceitável; sendo que a referida composição farmacêutica é para uso no tratamento doença inflamatória do intestino.

6. Método de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a mistura da forma cristalina, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que é por meio de um padrão de difração de pó de raios X que compreende os ângulos de difração, quando medidos empregando a radiação por Cu Kα, de 4,5; 9,1; 13,6; 13,9; 18,2; 19,9; 22,7; 24,3; 26,8; e 28,0 °2θ.

8. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que é por meio de um padrão de difração de pó de raios X acordo com a Figura 2.

9. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina fornece um espectro de Raman contendo picos de 668, 743, 1125, 1154, 1286, 1587, 1596, 1612, 1656 e 1673 cm-1.

10. Forma cristalina de um sal de sódio de 4-terc-butil-N-[4- cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina fornece um espectro de Raman de acordo com a Figura 4.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina, como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 10, e um veículo farmaceuticamente aceitável; sendo que a referida composição farmacêutica é para uso no tratamento doença inflamatória do intestino.

12. Método de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a mistura da forma cristalina, como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 10, e um veículo farmaceuticamente aceitável.