CN103864760A - 一种盐酸法舒地尔化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供盐酸法舒地尔晶型化合物。它具有良好的溶解性和稳定性。本发明还提供所述盐酸法舒地尔晶型化合物的制备方法以及包含它的药物组合物。所述晶型化合物适合制备成药学可接受的任何剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液，特别是注射剂及冻干粉剂等。本发明还提供所述盐酸法舒地尔晶型化合物对缺血性脑血管病具有显著神经保护和治疗作用，在预防和改善多种原因引起的血管痉挛,选择性扩张痉挛的血管,改善心,脑缺血能力改善脑灌注,增强大脑抗缺氧能力，抑制脑神经细胞受损,促进神经元轴突生长，.减轻受累脑细胞组织的炎性反应方面有很好的临床应用。

Description

一种盐酸法舒地尔化合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及盐酸法舒地尔化合物。
背景技术
盐酸法舒地尔(Fasudil hydrochloride）化学名称为：六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐，分子结构式如下：
Figure BDA0000474775430000011
分子式：分子式：C14H17N3O2S·HCl，分子量：327.83。盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，它的分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，为RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。盐酸法舒地尔对促进神经功能的恢复，减轻临床症状，减少病残率有一定疗效。盐酸法舒地尔具有对缺血性脑血管病的显著神经保护和治疗作用，值得在临床尤其是基层的使用，减少致残率，提高生活质量。预防和改善多种原因引起的血管痉挛,选择性扩张痉挛的血管,改善心,脑缺血能力改善脑灌注,增强大脑抗缺氧能力，抑制脑神经细胞受损,促进神经元轴突生长，.减轻受累脑细胞组织的炎性反应。
在现有技术中，有众多专利对盐酸法舒地尔的合成工艺及制剂生产进行了深入的研究，CN101723934公开了一种盐酸法舒地尔的精制方法，最后在水相中加入正丁醇来析出结晶；CN101863880、CN101962379公开了盐酸法舒地尔的制备或精制，最后都是通过加入甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶；CN101973981公开了先将盐酸法舒地尔溶于甲醇、乙醇或水后，再加入甲基乙基酮或甲基叔丁基酮来结晶；CN101985444公开了一种盐酸法舒地尔新晶型，其是在正丁醇和水的混合液中结晶的；CN102002036公开了通过乙酸乙酯与正己烷重结晶的方法精制盐酸法舒地尔；CN102020636、CN102070612、CN102603715公开了用盐酸-乙醇溶液搅拌析晶；CN102020635公开了用醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃得到盐酸法舒地尔半水合物结晶；CN102060845、CN102060844分别公开了用正丁醇-水和异丙醇得到盐酸法舒地尔的两种结晶；CN02120739、CN103044403和CN103509002公开了在水、醇等中重结晶得到盐酸法舒地尔的制备方法；CN102199123A公开了盐酸法舒地尔在无水甲醇和无水乙醚中制得的新晶型；CN102225929公开了盐酸法舒地尔水合物的结晶；CN102241669公开了一种盐酸法舒地尔的制备，其通过加入甲醇来析出结晶；CN102775387公开了用甲醇、乙醇、水或它们的混合物制备盐酸法舒地尔结晶；CN103030629公开了用甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂制得盐酸法舒地尔结晶；以及CN103450157中通过沉淀剂四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚来析出盐酸法舒地尔结晶。从上述众多的文献可以看出，盐酸法舒地尔是一种晶型丰富的化合物。
本发明人在长期的科研实践中，深刻认识到，药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高盐酸法舒地尔药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。本发明人意外的发现了盐酸法舒地尔的新晶型，它具有很好的稳定性和生物利用度。
发明内容
本发明提供盐酸法舒地尔化合物，将盐酸法舒地尔或其晶型溶于水中，加异戊醇与乙腈的混合液（体积比v/v为3：2）使析晶得所述晶型，在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，其性质稳定，收率高，无毒性。本发明还具有生产周期短的优点，进而进一步提高了生产效率，药物安全性高。同时提供盐酸法舒地尔晶型的制备方法。
本发明提供盐酸法舒地尔化合物，为其新晶型，其X-射线粉末衍射图以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.40，10.65，11.32，12.46，14.88，17.16，18.47，18.69，19.24，22.08，22.74，25.40，25.54，26.57和28.40处具有特征峰。
在另一个优选的方面，本发明的盐酸法舒地尔化合物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
如上所述，在对现有技术进行研究后，本发明人发现现有技术中已经公开了种类众多的晶型，我们选取了其中的数种进行了测定，发现在制备盐酸法舒地尔时通过普通溶剂得到结晶与本发明的晶型是不同的。将它们以及现有技术中已经披露X-射线粉末衍射数据的晶型与上述特征峰比较，我们发现，本发明的盐酸法舒地尔晶型与它们完全不同，是一种全新的晶型。由此完成了本发明。
本发明还提供所述的盐酸法舒地尔晶型的制备方法：
(1)将盐酸法舒地尔溶解于80℃纯化水中（mg/ml1：2），搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；
(2)加入异戊醇与乙腈的混合液（体积比v/v为3：2），所述混合液与盐酸法舒地尔水溶液体积（v/v）比为1：1；
(3)搅拌3.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；
(4)收集获得的晶体颗粒，60℃以下真空干燥至恒重，即得本发明盐酸法舒地尔的晶型。本发明还进一步的提供了一种药物组合物，包含上述的盐酸法舒地尔晶型。
本发明盐酸法舒地尔晶型与药物载体可以制成药物制剂，片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液，特别是注射剂及冻干粉剂。
本发明的制剂，优选为注射剂。
其中每单位制剂中含有本发明盐酸法舒地尔晶型为0.30mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法，通常包括将本发明的盐酸法舒地尔晶型与药用辅料混合。
以下通过试验数据进一步说明本发明的优点。
用本发明实施例1的方法制备的晶型进行加速试验的稳定性考察，结果发明，本发明晶型的稳定性较好。
表2稳定性考察
Figure BDA0000474775430000031
Figure BDA0000474775430000041
由以上表2数据可以看出，在温度40℃±2℃、湿度RH75±5%的稳定性考察中，本发明从性状、有关杂质，异构体和含量上都没有明显的改变，显示出本发明的盐酸法舒地尔晶型具有良好的稳定性。这也是本发明的盐酸法舒地尔优于现有化合物的地方。
本发明的盐酸法舒地尔的晶型具有生物利用度高，药物显著，稳定性好，收率高。纯度高等特点。本发明的盐酸法舒地尔晶型有助于给药途径的选择和设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品的生产质量。
附图说明
图1为本发明的盐酸法舒地尔晶型的X-射线粉末衍射数据；
具体实施例
下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。
实施例1、盐酸法舒地尔晶型及其制备
将10g盐酸法舒地尔溶解于20mL的热水（80℃）中搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；加入异戊醇与乙腈的混合液（体积比v/v为3：2）20mL；搅拌3.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得本发明盐酸法舒地尔晶型9.51g，其X-射线粉末衍射数据见图1。
实施例2盐酸法舒地尔晶型及其制备
将20g盐酸法舒地尔溶解于40mL的热水（80℃）中搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；加入异戊醇与乙腈的混合液（体积比v/v为3：2）40mL；搅拌3.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，即得本发明盐酸法舒地尔晶型19.01g，其X-射线粉末衍射数据与图1相似。
实施例2、盐酸法舒地尔注射剂及其制备方法
【处方】     1000支
Figure BDA0000474775430000042
Figure BDA0000474775430000051
【制备工艺】
1、取三分之一量的注射用水，先加入枸橼酸及枸橼酸钠和亚硫酸氢钠，搅拌使溶解；
2、再加入本专利制的盐酸法舒地尔晶型搅拌溶解，加活性炭微沸30份钟，0.45μm钛棒过滤；
3、再加三分之二的注射用水，搅拌均匀，调节pH5.0-6.5，测含量及pH值；
4、用0.22μm滤芯滤过，灌装，121℃灭菌15min，即得。

Claims (8)

1.一种盐酸法舒地尔化合物。
2.权利要求的盐酸法舒地尔化合物，其特征在于为晶型，其X-射线粉末衍射图以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.40，10.65，11.32，12.46，14.88，17.16，18.47，18.69，19.24，22.08，22.74，25.40，25.54，26.57和28.40处具有特征峰。
3.权利要求1-2所述的盐酸法舒地尔化合物，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.权利要求1-3所述的盐酸法舒地尔化合物的制备方法，包括
(1)将盐酸法舒地尔溶解于80℃纯化水中（mg/ml1：2），搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；
(2)加入异戊醇与乙腈的混合液（体积比v/v为3：2），所述混合液与盐酸法舒地尔水溶液体积（v/v）比为1：1；
(3)搅拌3.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；
(4)收集获得的晶体颗粒，60℃以下真空干燥至恒重，即得盐酸法舒地尔的晶型。
5.一种药物组合物，包含权利要求1-4所述的盐酸法舒地尔晶型和药学上可接受的载体。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述组合物可以制备成药学可接受的任何剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液，特别是注射剂及冻干粉剂等。
7.权利要求5-6的药物组合物，其中所述组合物制备注射剂剂。
8.权利要求1-4所述的盐酸法舒地尔晶型化合物和权利要求5-7的药物组合物在治疗和改善缺血性脑血管病，预防和改善多种原因引起的血管痉挛，选择性扩张痉挛的血管，改善心、脑缺血能力，改善脑灌注，增强大脑抗缺氧能力，抑制脑神经细胞受损，促进神经元轴突生长，减轻受累脑细胞组织的炎性反应中的应用。
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