CN104644551A - 一种供注射用的含有盐酸法舒地尔的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种供注射用的含有盐酸法舒地尔的药物组合物的处方，该处方的特征在于由药物有效量的盐酸法舒地尔和适量的药用辅料组成，其中药物辅料为柠檬酸和柠檬酸钠，注射剂的pH值在5.0～7.0范围。本发明还公开了该注射剂处方的制备方法：在活性炭吸附过程中，先加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，降低温度到10～20度，加入活性炭吸附，再加入处方量的柠檬酸钠，升高温度到35～50度，活性炭继续吸附，过滤脱碳。本发明提供的盐酸法舒地尔注射剂处方简单，光稳定性强，质量稳定，且工艺流程简单，适用于工业化生产。

Description

一种供注射用的含有盐酸法舒地尔的药物组合物

技术领域

本发明属于药学制剂领域，特别涉及一种供注射用的含有盐酸法舒地尔药物组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸法舒地尔是一种新型的RhO激酶抑制剂，由日本旭化成制药株式会社和名古屋大学药理研究室合作开发，于1995年在日本被正式批准进入临床，用于防治慢性缺血性血管痉挛。该产品上市的十几年来，由于疗效显著，副作用小，已经成为临床上治疗此类疾病的首选药物。原研盐酸法舒地尔注射剂的处方含有盐酸法舒地尔30g，氯化钠16g，pH调节到5.9～6.1，注射用水加至2000ml。但是，原研公司的中国专利CN1929847A中报道盐酸法舒地尔注射剂在光照、和高热等条件下极其不稳定，其在光照下，容易发生降解生成杂质异喹啉-5-磺酸。因此现在已经上市的盐酸法舒地尔注射液对存储、避光的要求非常苛刻，必须低温、遮光，并采用棕色容器包装。中国专利CN104069063A说明书比较例1也公开了按照原研处方制备的盐酸法舒地尔注射液在加速试验6个月后有关物质增加近5倍，注射液稳定性不佳。

现有技术企图通过在注射剂处方中加入抗氧化剂、遮光剂等稳定剂，或者在注射剂制备过程中充氮气保护，或者使用特制容器贮存等方式来提高盐酸法舒地尔注射剂在长期贮存过程中的稳定性。如CN102266343A公开了一种供注射用的盐酸法舒地尔药物组合物，注射剂中含有盐酸法舒地尔、氯化钠，并加入抗氧化剂盐酸半胱氨酸，但申请人实验发现，按照该专利实施例1的处方制备的注射剂0天时总杂含量为0.07％，但在40℃、75％RH条件下加速试验6个月检测总杂含量为0.78％，杂质含量增加十倍以上；且在光照4500LX±500Lx条件下放置10天总杂含量高于1％，杂质含量超过了国家药品标准WS₁-(X-110)-2006Z对盐酸法舒地尔注射剂总杂含量不得超过1％的要求，注射液稳定性差；且专利CN 103222953 A背景技术中报道其处方中使用的盐酸半胱氨酸有异味，具有抗氧化作用，遇到氧化剂可被氧化破坏，而遇到强酸强碱均可成盐，均会对制剂的质量产生一定影响。中国专利CN103040738A公开了一种含有盐酸法舒地尔的药物组合物，其包括盐酸法舒地尔、磷酸二氢钠、右旋糖酐40、蛋氨酸和注射用水，我们按照其配方1制备注射剂并加速试验6月，发现总杂含量仍高于0.5％，虽然稳定性得到一定改善，但其处方复杂，且右旋糖酐是聚合物，容易发生聚合反应生成聚合物，造成溶液变色，给用药带来安全隐患。可见，现有技术通过在处方中加入上述稳定剂均不能解决盐酸法舒地尔注射剂贮存过程中容易降解从而导致杂质含量高的问题。

原研日本旭化成制药株式会社专利CN1929847A说明书公开了法舒地尔制剂的光稳定性可以在溶液的pH维持在5.5以下时得到改善，优选pH在5.0以下，最优选为pH3.0以下；中国专利CN 102138894 A和CN103222953A说明书也都进一步报道了盐酸法舒地尔注射液容易由于光照而产生分解物，这种分解随着溶液pH升高而增加。尽管中国专利CN102068408A说明书记载的仅含有主药和注射用水的盐酸法舒地尔注射剂的pH可以维持在较宽的5.5～7.0范围，并且优选为更高的6.0～6.8之间，但这个更高的pH值选择完全是基于静脉注射剂对人体刺激性的考量，本发明申请人采用该专利实施条例1～3和实施条例4～5的处方制备的盐酸法舒地尔注射剂在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月的总杂含量全部高于1%，并且pH值更高的实施条例4～5总杂含量高于实施条例1～3达2倍。可见，现有技术通常认为相对更低的pH值有利于盐酸法舒地尔注射剂的稳定性。受此启发，专利CN 102138894 A报道了一种盐酸法舒地尔注射剂，含有盐酸法舒地尔、渗透压调节剂葡萄糖和/或氯化钠、以及注射用水，并降低注射剂的pH值到3.5～4.0范围。该处方制备的盐酸法舒地尔注射剂贮存过程中杂质含量确实有改善。但本领域技术人员公知，静脉注射液的pH值应尽可能与人体血液的pH值接近，原因在于注射液pH与人体血液pH越接近，对血管的刺激越小，用药顺应性更好，安全性更高；研究发现，pH的改变是诱发静脉炎的重要因素，据统计，pH值4.5左右，通常会诱发严重的外周静脉血管炎；pH值5.9，50%发生轻到中度的静脉炎，pH值达到6.5，基本没有静脉炎的发生。因此，现有技术急需注射溶液pH值接近血液pH，并且为了最大程度上保证用药安全，急需光稳定性强，杂质含量尽可能越低越好的盐酸法舒地尔注射剂。

然而，现有技术提供的盐酸法舒地尔注射剂普遍存在光稳定性差，杂质含量高，产品长期贮存稳定性差的问题；而通过降低注射剂pH值的方式来减少盐酸法舒地尔的降解又会导致注射剂对血管刺激增大，用药顺应性差，安全性差的缺陷。除此之外，目前市售盐酸法舒地尔注射剂均采用棕色容器作为内包材，虽然在一定程度上改善了注射剂的光稳定性，但是未从根本上解决盐酸法舒地尔注射剂光稳定性问题，且相对于普通的无色透明容器，棕色容器存在成本高、生产过程中质量可监控降低的问题（灯检困难）。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了如下技术方案：

本发明提供一种供注射用的含有盐酸法舒地尔药物组合物，含有以下成分：盐酸法舒地尔、药用辅料和注射用水，所述注射剂的pH在5.0～7.0范围。

本发明所述药用辅料选自氯化钠、葡萄糖、柠檬酸、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠中的一种或多种。

本发明所述药用辅料为柠檬酸和柠檬酸钠。

本发明进一步提供一种供注射用的含有盐酸法舒地尔药物组合物，由以下成分组成：

盐酸法舒地尔             25 g～35g，

柠檬酸                   0.5 g～2.0g，

柠檬酸钠                 2.0 g～9.0g，

注射用水加至         2000ml，

调节pH到5.0～7.0。

本发明提供一种供注射用的含有盐酸法舒地尔药物组合物，由以下成分组成：

盐酸法舒地尔               30g，

柠檬酸                    1.0 g～1.5g，

柠檬酸钠                  2.5 g～5.5g

注射用水加至            2000ml，

调节pH到5.0～7.0。

本发明还提供了一种制备供注射用的含有盐酸法舒地尔药物组合物的方法，包括以下步骤：

将处方量盐酸法舒地尔和柠檬酸溶解后，降低温度到10～20度，优选为12～15度，加入针用活性炭吸附，再加入处方量柠檬酸钠，升高温度到35～50度，优选为38～42度，继续吸附，过滤脱碳。

本发明进一步提供一种制备供注射用的含有盐酸法舒地尔药物组合物的方法，步骤如下：

在配液罐中加入处方全量70%～90% 的注射用水，称取处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸加入其中，搅拌使溶解，降低温度到10～20度，加入0.05%～0.5% 重量份针用活性炭，吸附10～15分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升高温度到35～50度，继续吸附5～10分钟，过滤脱碳冷却至室温，补充注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值到5.0～7.0范围；精滤；灌装；灭菌；灯检；得盐酸法舒地尔注射液。

本发明进一步提供一种制备供注射用的盐酸法舒地尔药物组合物的方法，包括以下步骤：

在配液罐中加入处方全量70%～90% 的注射用水，称取处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸加入其中，搅拌使溶解，降低温度到12～15度，加入0.2%重量份针用活性炭，吸附10～15分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升高温度到38～42度，继续吸附5～10分钟，过滤脱碳冷却至室温，补充注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值到5.0～7.0范围；精滤；灌装；灭菌；灯检；即得盐酸法舒地尔注射液。

本发明提供的制备方法优选调节pH到6.5～7.0范围。

本发明所述盐酸法舒地尔注射剂的剂型优选为小水针，所述小水针的容量无特别限制，优选为2ml。

本发明所述盐酸法舒地尔注射剂的给药方式通常为静脉给药，优选静脉点滴。

本发明精滤通常使用微孔滤膜，微孔滤膜选自0.22μm微孔滤膜、0.45μm和0.22μm组合的过滤方式中一种；优选为0.22μm微孔滤膜。

本发明所述盐酸法舒地尔注射剂灭菌条件可以为115℃灭菌30min；或者121℃灭菌8min；或者121℃下灭菌12min；或者121℃灭菌15min。

本发明提供的盐酸法舒地尔注射剂处方及其制备工艺的优点在于：

（1）   本发明处方可以有效抑制法舒地尔注射剂在光照条件下和长期贮存过程中的分解降解，与现有技术相比，显著降低总杂含量，有效保证了产品的质量稳定；

（2）   本发明提供的特殊的制备工艺，能够使盐酸法舒地尔注射剂在以普通的无色透明玻璃安瓿瓶作为内包材时，长期贮存过程中杂质含量也非常低，稳定性好；同时大幅度降低了现有技术必须使用棕色玻璃安瓿瓶包装的生产成本，且生产过程中质量可监控提高，工业化应用价值更高。

 （3）   本发明处方和特殊的制备工艺令人惊讶地在pH值相对更高的6.5～7.0范围，更有利于抑制盐酸法舒地尔注射剂在长期贮存过程中降解杂质的生成，从根本上解决了现有技术产品因注射剂pH较低而存在的在静脉输注时可能对人体血管刺激的风险，用药顺应性更好，安全性更高。

对比例

对比例1

参照原研上市处方：

盐酸法舒地尔     30.0g

氯化钠           16.0g

注射用水       加至2000ml

制备工艺：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和氯化钠，搅拌溶解后，加入0.05％重量份的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，将滤液灌装于棕色玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例2

按照中国专利CN 104069063 A实施例3的处方：

盐酸法舒地尔        30g

氯化钠              16g

柠檬酸钠            2g

注射用水          加至2000ml

制备工艺：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸钠和氯化钠，搅拌溶解后，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，补加注射用水至近全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0，过滤除炭5～10 分钟，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，将滤液灌装于棕色玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例3

盐酸法舒地尔         30g

磷酸二氢钠           7g

磷酸氢二钠           1g

注射用水           加至2000ml

制备工艺：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，搅拌溶解后，加入0.05％重量份的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，将滤液灌装于棕色玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例4

盐酸法舒地尔      30g

氯化钠            16g

柠檬酸             1g

注射用水       加至2000ml

制备工艺：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、氯化钠和柠檬酸，搅拌溶解后，加入0.05％重量份的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，将滤液灌装于棕色玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例5

   按照本发明所述处方：

   盐酸法舒地尔      30g

   柠檬酸            0.5g

   柠檬酸钠          2.0g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，加入0.05％重量份的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，将滤液灌装于棕色玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15分钟，灯检。制成样品1000支。

按照《中国药典》(2010 版) 的要求进行外观、澄明度、pH、有关物质及含量等指标的检测及长期稳定性试验。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.08moL/L 磷酸二氢钾溶液- 乙腈-10％四丁基氢氧化铵- 三乙胺(88∶12∶0.5∶2.5)(用磷酸调节pH值7.0)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按法舒地尔峰计算应不低于3000。

测定方法：精密量取本品适量，用流动相稀释制成每1ml 中含盐酸法舒地尔20μg 的溶液，作为供试品溶液。精密吸取供试品溶液1mL，置100mL 量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图。总杂不得过1.0％。

（1）分别取对比例1～5制得的盐酸法舒地尔注射剂样品进行影响因素试验和加速试验。

影响因素试验条件为：4500lx±500lx光照；加速试验条件为：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，使用相同的市售外包装；分别检测样品在0天、光照10天和加速6个月时的总杂含量。试验结果如下表1所示：

对比例	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5
						0天	0.077％	0.07％	0.14%	0.09%	0.027%
光照10天	0.69％	1.03％	1.06％	1.11%	0.057%
						加速6个月	0.56％	0.53％	1.04％	0.69%	0.053%

上述对比例1～5制备的盐酸法舒地尔注射剂在0天、加速6个月和光照10天时的注射剂外观、澄明度、pH及含量等指标全部符合药典规定。

由上述试验结果可以看出，采用原研市售处方制备的盐酸法舒地尔注射剂（对比例1）0天杂质含量与本发明处方制备的盐酸法舒地尔注射剂差距不大，但在加速试验6个月和光照10天后原研处方的杂质含量增加较明显，总杂含量远远高于本发明处方制备的盐酸法舒地尔注射剂（对比例5）；在原研处方基础上加入柠檬酸钠（对比例2）或者加入柠檬酸（对比例4）制备的盐酸法舒地尔注射剂在加速试验6个月后的总杂含量与原研产品相比无明显改善，而在强光条件下放置10天后总杂含量全部超过药典规定的1.0％，说明其处方光稳定性差；由对比例3与对比例5看出，尽管对比例3中加入了pH缓冲对磷酸二氢钠/磷酸氢二钠，得到的盐酸法舒地尔注射剂在光照10天和加速试验6个月后的总杂含量也全部超过1.0％，不符合药典的规定；且本发明申请人在对处方进行大量筛选的实验中还发现，在原研处方基础上加入本领域常用的pH缓冲对醋酸/醋酸钠、磷酸/磷酸二氢钠、柠檬酸/磷酸氢二钠、柠檬酸氢二钠/柠檬酸三钠或柠檬酸/盐酸/氢氧化钠，并保持注射剂pH与本发明相同，得到的盐酸法舒地尔注射剂在光照条件下放置10天后的总杂含量全部在0.8％以上，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月的总杂含量也全部在0.7％以上，杂质增加显著，注射剂稳定性差。

相比而言，申请人创造性地将柠檬酸和柠檬酸钠按照本发明所述处方量加入注射剂中得到本发明特定的盐酸法舒地尔注射剂（对比例5），令人惊讶地在光照（4500lx±500lx）放置10天后的总杂含量低至0.053%，与0天的总杂含量相比几乎没有改变，加速试验6个月（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）后总杂含量也仅仅只有0.057%，说明本发明的盐酸法舒地尔注射剂光稳定性和长期贮存稳定性都非常好。此外，申请人在实验中还发现，如果处方中盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠的含量不在本发明所述的范围：盐酸法舒地尔25 g～35g，柠檬酸0.5 g～2.0g，柠檬酸钠2.0 g～9.0g，调节pH到5.0～7.0，制备的盐酸法舒地尔注射剂的光照10天和加速6个月的杂质含量也高于本发明。

（2）对本发明注射剂的制备工艺进行筛选实验：

由上述对比例5可以看出，虽然按照本发明所述处方以及注射剂通常的制备工艺，就能够使制备的盐酸法舒地尔注射剂在有关物质含量上的稳定性得到大幅度提高。但是现有技术制备的注射剂仍然需要使用棕色玻璃安瓿瓶作为内包材，成本较高，且不利于对注射剂内部的观察，给制备过程带来不便。因此，为了解决上述问题，申请人进一步对注射剂使用不同制备工艺对其稳定性的影响进行考察。

对比例6

处方和制备方法同对比例1，区别在于内包材使用无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶。

对比例7

处方和制备方法同对比例2，区别在于内包材使用无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶。

对比例8

处方和制备方法同对比例3，区别在于内包材使用无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶。

对比例9

处方和制备方法同对比例4，区别在于内包材使用无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶。

对比例10

处方和制备方法同对比例5，区别在于内包材使用无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶。

对比例11

   按照本发明所述处方：

   盐酸法舒地尔     30g

   柠檬酸           0.5g

   柠檬酸钠         2.0g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，调节温度到35度，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠调节pH 值为6.0，半成品检测合格后，经0.45μm过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例12

处方同对比例11。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，调节温度到10度，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠调节pH 值为6.0，半成品检测合格后，经0.45μm过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例13

处方同对比例11。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，调节温度到35度，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，吸附10分钟，降温到10度，继续吸附10分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠调节pH 值为6.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm的滤芯精滤，灌装于无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例14

处方同对比例11。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔，搅拌溶解后，调节温度到10度，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，吸附10分钟，再加入处方量的柠檬酸和柠檬酸钠，升温到35度，继续吸附10分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为6.0，半成品检测合格后，经0.45μm过滤，经0.22μm的滤芯精滤，灌装于无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例15

处方同对比例11。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，调节温度到10度，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，吸附10分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升温到35度，继续吸附10分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为6.0，半成品检测合格后，经0.45μm过滤，经0.22μm的滤芯精滤，灌装于无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

对比例16

处方和制备方法同对比例15，区别在于内包材使用棕色中硼硅玻璃安瓿瓶。

分别取对比例6～16制得的盐酸法舒地尔注射剂样品进行影响因素试验和加速试验。影响因素试验条件为：4500lx±500lx光照；加速试验条件为：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，并使用相同的市售外包装；分别检测样品在0天、光照10天和加速6个月时的总杂含量。试验结果如下表2所示：

对比例	0天	加速6个月	光照10天
				对比例6	0.077％	4.08％	4.19％
对比例7	0.07％	4.06％	4.61％
				对比例8	0.14%	5.38％	5.78％
对比例9	0.09%	4.32％	4.44％
				对比例10	0.027%	0.16%	0.27%
对比例11	0.022%	0.17%	0.29%
				对比例12	0.031%	0.15%	0.22%
对比例13	0.026%	0.16%	0.24％
				对比例14	0.024％	0.17％	0.23％
对比例15	0.011%	0.034％	0.028％
				对比例16	0.011％	0.027％	0.025％

上述对比例6～16制备的盐酸法舒地尔注射剂在0天、光照10天和加速6个月时的注射剂外观、澄明度、pH及含量等指标的符合药典规定。

由对比例6～9看出，将原研上市产品和现有技术提供的盐酸法舒地尔注射剂的内包材从棕色玻璃安瓿瓶替换为成本更低的无色透明玻璃安瓿瓶，加速6个月和光照10天后的杂质大幅度增加，杂质含量全部超过4％，稳定性极差，相比而言，使用棕色玻璃安瓿瓶的对比例1～4杂质含量要低得多，说明内包材是否遮光对现有技术盐酸法舒地尔注射剂稳定性影响很大。

从对比例10与对比例6～9比较可以看出，按照本发明特定处方，但同时也采用与对比例6～9相同的本领域普通制备工艺，也用无色透明玻璃安瓿瓶作为内包材时，注射剂加速6个月和光照10天后总杂含量与对比例6～9相比大幅度降低，总杂含量全部在0.3％以下，说明本发明特殊的处方，即使使用本领域通常的注射剂制备工艺，得到的盐酸法舒地尔注射剂的长期稳定性和和光稳定性也大大优于现有技术提供的处方。但是由对比例10与前述对比例5之间比较可以看出，都使用本发明所述特定处方，用无色透明玻璃安瓿瓶替换棕色玻璃安瓿瓶仍然会使注射剂在加速6个月和强光10天后杂质含量增加明显，说明内包材是否遮光对本发明处方，采用本领域通常的制备工艺制备的盐酸法舒地尔注射剂的稳定性影响仍然较大。

由对比例11～15的试验结果可知，采用本发明特定处方，但是不使用本发明特定的制备工艺得到的注射剂使用无色透明玻璃安瓿瓶包装后，加速6个月和光照10天后总杂含量增加幅度仍然较大。只有即采用本发明所述处方，又使用本发明特殊的制备方法（对比例15），即在活性炭吸附过程中，先加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，先将溶液的温度降低到到10～15度，加入活性炭吸附10～15分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，然后再升温到35～45度，继续吸附5～10分钟，过滤除碳。这种特殊的处方和特殊工艺制备的注射剂即使使用无色透明玻璃安瓿瓶作为内包材，强光10天后总杂为0.028％，加速6个月后其总杂含量仍然低至0.034％，与使用棕色玻璃安瓿瓶相比（对比例16），有关物质的稳定性几乎无明显差异。可见，本发明提供的特定处方和特殊的制备工艺制备的盐酸法舒地尔注射剂稳定性基本不受内包材遮光的影响，不仅完全解决了现有技术盐酸法舒地尔注射剂贮存不稳定的问题，而且使用无色透明的玻璃安瓿瓶作为内包装，大幅度降低了生产成本，同时更有利于在制备过程中对注射剂性状和可见异物等的考察。

（3）对本发明处方和制备方法提供注射剂的pH值进行筛选实验：

   按照本发明所述处方：

   盐酸法舒地尔     30g

   柠檬酸           0.5g

   柠檬酸钠         2.0g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，调节温度到10度，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，吸附10分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升温到35度，继续吸附10分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值pH 值分别为5.0、5.5、6.0、6.5和7.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于无色透明玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。得到5批次样品。

分别取上述样品进行影响因素试验和加速试验。影响因素试验条件为：4500lx±500lx光照；加速试验条件为：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，并使用相同的市售外包装；分别检测样品在0天、光照10天和加速6个月时的总杂含量。试验结果如下表3所示：

pH值	pH=5.0	pH=5.5	pH=6.0	pH=6.5	pH=7.0
						0天	0.012％	0.013％	0.011%	0.010%	0.011%
加速6个月	0.069％	0.059％	0.034％	0.015%	0.013%
						光照10天	0.077％	0.066％	0.028％	0.016%	0.013%

上述5批次样品在0天、加速6个月和光照10天时的注射剂外观、澄明度、pH及含量等指标的全部符合药典规定。

由表3可以看出，本发明特定处方和特殊的制备方法制备的盐酸法舒地尔注射剂在5.0～7.0之间的不同pH值内，在0天时其总杂含量无差别；但光照10天或者加速试验6个月后，pH值更低的注射剂杂质含量增加更大。可见，本发明特定处方和制备方法的盐酸法舒地尔注射剂在pH值相对更高的6.5～7.0时注射剂相对稳定。因此，本发明不仅从根本上解决了盐酸法舒地尔注射剂光不稳定的问题，同时由于注射剂的最佳pH值在6.5～7.0之间，也克服了现有技术中盐酸法舒地尔注射剂因pH值太低而导致静脉输注时可能对人体造成刺激的缺陷。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。

实施例1

处方：

   盐酸法舒地尔       25g

   柠檬酸             0.5g

   柠檬酸钠           2.0g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至5.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品500支。

实施例2

处方：

   盐酸法舒地尔       35g

   柠檬酸             2.0g

   柠檬酸钠           9.0g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至7.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于棕色中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15分钟，灯检。制成样品1000支。

实施例3

处方：

   盐酸法舒地尔       25g

   柠檬酸             2.0g

   柠檬酸钠           2.0g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至5.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15分钟，灯检。制成样品1000支。

实施例4

处方：

   盐酸法舒地尔       35g

   柠檬酸             0.5g

   柠檬酸钠           9.0g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至7.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于棕色中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15分钟，灯检。制成样品500支。

实施例5

处方：

   盐酸法舒地尔       30g

   柠檬酸             1.0g

   柠檬酸钠           2.5g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至5.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检。制成样品1000支。

实施例6

处方：

   盐酸法舒地尔       30g

   柠檬酸             1.5g

   柠檬酸钠           5.5g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸和柠檬酸钠，搅拌溶解后，加入0.05％的针用活性炭，搅拌均匀，室温吸附10 分钟，过滤除炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌装于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15分钟，灯检。制成样品1000支。

实施例7

处方：

   盐酸法舒地尔       30g

   柠檬酸             1.0g

   柠檬酸钠           2.5g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量70％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，调节温度到10度，加入0.05％重量份的针用活性炭，吸附10分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升温到35度，继续吸附5分钟，过滤除炭冷却到室温，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为5.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌封于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检，包装。制成样品1000支。

实施例8

处方和制备方法同实施例7，区别在于注射剂灌封于无色透明低硼硅玻璃安瓿瓶。

实施例9

处方：

   盐酸法舒地尔       30g

   柠檬酸             1.5g

   柠檬酸钠           5.5g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量90％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，调节温度到20度，加入0.5％重量份的针用活性炭，吸附15分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升温到50度，继续吸附10分钟，过滤除炭冷却到室温，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为6.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌封于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检，包装。制成样品1000支。

实施例10

处方和制备方法同实施例9，区别在于注射剂灌封于无色透明低硼硅玻璃安瓿瓶。

实施例11

处方：

   盐酸法舒地尔       30g

   柠檬酸             1.5g

   柠檬酸钠           2.5g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量70％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，调节温度到20度，加入0.05％重量份的针用活性炭，吸附15分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升温到35度，继续吸附5分钟，过滤除炭冷却到室温，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为5.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌封于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15分钟，灯检，包装。制成样品1000支。

实施例12

处方和制备方法同实施例11，区别在于注射剂灌封于无色透明低硼硅玻璃安瓿瓶。

实施例13

处方：

   盐酸法舒地尔       30g

   柠檬酸             1.5g

   柠檬酸钠           2.5g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，调节温度到12度，加入0.2％重量份的针用活性炭，吸附10分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升温到38度，继续吸附5分钟，过滤除炭冷却到室温，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为6.5，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌封于棕色中硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15 分钟，灯检，包装。制成样品1000支。

实施例14

处方和制备方法同实施例13，区别在于注射剂灌封于无色透明中硼硅玻璃安瓿瓶。

实施例15

处方：

   盐酸法舒地尔       30g

   柠檬酸             1.0g

   柠檬酸钠           5.5g

   注射用水         加至2000ml。

制备方法：在配液罐中加入处方量80％的注射用水，然后加入处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸，搅拌溶解后，调节温度到15度，加入0.2％重量份的针用活性炭，吸附15分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升温到42度，继续吸附10分钟，过滤除炭冷却到室温，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值为7.0，半成品检测合格后，经0.45μm 过滤，经0.22μm 的滤芯精滤，灌封于棕色低硼硅玻璃安瓿瓶，121℃水浴灭菌15分钟，灯检，包装。制成样品1000支。

实施例16

处方和制备方法同实施例15，区别在于注射剂灌封于无色透明低硼硅玻璃安瓿瓶。

对实施例1～16制备的16批盐酸法舒地尔注射剂样品进行长期稳定性试验考察。

放置条件：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％，使用相同的市售包装。分别检测样品在长期放置0天、12个月、24个月和36个月的总杂含量、性状、可见异物、pH值以及含量（0 天含量以100％计），试验结果如下表4：

  

Claims (9)

1.一种供注射用的含有盐酸法舒地尔的药物组合物，其特征在于含有以下成分：盐酸法舒地尔、药用辅料和注射用水，所述药物组合物的pH在5.0～7.0范围。

2.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述药用辅料选自氯化钠、葡萄糖、柠檬酸、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠中的一种或多种。

3. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述药用辅料为柠檬酸和柠檬酸钠。

4. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述药物组合物由以下成分组成：

盐酸法舒地尔             25～35g，

柠檬酸                   0.5～2.0g，

柠檬酸钠                 2.0～9.0g，

注射用水加至             2000ml，

调节pH到5.0～7.0。

5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物由以下成分组成：

盐酸法舒地尔               30g，

柠檬酸                    1.0～1.5g，

柠檬酸钠                  2.5～5.5g，

注射用水加至              2000ml，

调节pH到5.0～7.0。

6. 如权利要求1～5任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将处方量盐酸法舒地尔和柠檬酸溶解后，降低温度到10～20度，优选为12～15度，加入针用活性炭吸附，再加入处方量柠檬酸钠，升高温度到35～50度，优选为38～42度，继续吸附，过滤脱碳。

7. 如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤如下：

在配液罐中加入处方全量70%～90% 的注射用水，称取处方量盐酸法舒地尔和柠檬酸加入其中，搅拌使溶解，降低温度到10～20度，加入0.05%～0.5% 重量份针用活性炭，吸附10～15分钟，再加入处方量柠檬酸钠，升高温度到35～50度，继续吸附5～10分钟，过滤脱碳冷却至室温，补充注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值到5.0～7.0范围；精滤；灌装；灭菌；灯检；即得盐酸法舒地尔注射液。

8. 如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤如下：

在配液罐中加入处方全量70%～90% 的注射用水，称取处方量的盐酸法舒地尔和柠檬酸加入其中，搅拌使溶解，降低温度到12～15度，加入0.2%重量份针用活性炭，吸附10～15分钟，再加入处方量的柠檬酸钠，升高温度到38～42度，继续吸附5～10分钟，过滤脱碳冷却至室温，补充注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L 盐酸溶液或0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值到5.0～7.0范围；精滤；灌装；灭菌；灯检；即得盐酸法舒地尔注射液。

9. 如权利要求7或8任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于调节pH到6.5～7.0范围。