CN117598985A - 一种维生素b6注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维生素B₆注射液及其制备方法，该注射液包含维生素B₆、pH调节剂和注射用水；将维生素B₆注射液的pH控制在1.6‑2.0，并在制备过程中控制残氧量≤2.0％，所得注射液经终端灭菌后，可最大程度降低产品中的杂质含量以及维生素B₆的光敏性，提高药液在生产、运输、贮存过程中的安全性和便利性。

Description

一种维生素B6注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于化学药物制剂领域，具体涉及一种维生素B₆注射液及其制备方法。

背景技术

吡哆醇又名吡哆辛或抗糙皮病维生素，学名2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶，通常用其盐酸盐为药物制剂。

维生素B6即盐酸吡哆醇，白色结晶性粉末；无臭，味酸苦；酸度为pH2.4-3.0；遇光渐变质；在水中易溶，在乙醇中微溶，水溶液显酸性，pH约2.5。

盐酸吡哆醇在体内与ATP经酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，是某些氨基酸的氨基转移酶、脱羧酸及消旋酶的辅酶，参与许多代谢过程。

维生素B₆在酵母菌、肝脏、谷粒、肉、鱼、蛋、豆类及花生中含量较多，且为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。主要临床应用有：维生素B₆缺乏症、婴儿惊厥、血红蛋白缺陷所致的贫血、某些抗癌药物引起恶心、呕吐的治疗；防治异烟肼等药物引起的周围神经炎、失眠、不安。

美国费森尤斯卡比公司1972年首次开发上市维生素B₆产品(以下简称原研企业)，原研企业处方中包含原料维生素B₆、抑菌剂三氯叔丁醇、pH调节剂氢氧化钠、溶剂注射用水，pH控制在2.2-3.8。由于维生素B₆注射液对高温敏感，故原研产品对其采用除菌过滤工艺，同时处方中添加了抑菌剂三氯叔丁醇，但是三氯叔丁醇具有微毒，长期使用会对人体造成危害。

维生素B₆的一个最大缺点就是见光不稳定、易分解，因此在制备、贮存、运输和使用过程中均需避光。

现有维生素B₆处方可以概括为以下两类：

一种是和原研产品一样，为了控制产品较低的杂质水平，选择了安全保障较低的无菌过滤工艺，同时为了提高抑菌性能，须加入对人身体有一定危害的抑菌剂三氯叔丁醇。

另一种如CN111544377A所公开的一种塑料安瓿灌装的维生素B₆注射液及其制备方法，通过依地酸钙钠、磷酸二氢钠联合使用提高维生素B₆的稳定性，同时包装采用塑料安瓿瓶，以此达到降低不溶性微粒量的目的。该产品处方复杂，且并未解决维生素B₆遇光易分解的问题，使用透光的塑料安瓿瓶就更需要注意避光保存，这无疑增加了生产和存储过程中的安全风险及不便利性。

因此，如何降低维生素B₆注射液的光敏性是本领域亟待解决的问题，获得一种无菌保证水平高、质量稳定性好且可使用非避光保存的维生素B₆注射液无疑具有巨大的价值。

发明人在维生素B6注射液的长期研究中惊喜地发现，将本身呈酸性的维生素B6注射液的pH进一步调低至1.6-2.0，能大大改善维生素B6注射液的光敏性，使产品在制备、贮存、运输和使用中不用避光，具有极大的便利性，从而完成了本发明。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本申请提供一种维生素B₆注射液及其制备方法，通过将维生素B₆注射液的pH控制在1.6-2.0，并在制备过程中控制残氧量≤2.0％，所得注射液经终端灭菌后，可最大程度降低产品中的杂质含量以及维生素B₆的光敏性，提高药液在生产、运输、贮存过程中的安全性和便利性。

本发明的技术方案为：

一种维生素B₆注射液包括：维生素B₆、pH调节剂和注射用水；注射液的pH为1.6-2.0。

进一步地，维生素B₆的浓度为100mg/ml，pH调节剂为1M稀盐酸。

进一步地，注射液的残氧量≤2.0％。

进一步地，本发明的注射液的直接接触药品的内包材为满足药品管理要求的非避光材料。在一些具体实施例中，非避光材料包括但不限于透明玻璃安瓿瓶、透光塑料安瓿瓶(如聚丙烯安瓿瓶)。

进一步地，本发明的注射液可采用终端灭菌工艺。

本发明还公开了一种维生素B₆注射液的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：向配液罐以及管道内充氮，再向配液罐内加入注射用水；进一步地，注射用水温度为10-30℃，防止注射用水温度过高影响维生素B₆的稳定性。

步骤2：称取处方量的维生素B₆加入注射用水中搅拌溶解；

步骤3：在步骤2所得溶液中加入pH调节剂(优选1M稀盐酸)，调节pH至1.6-2.0；

步骤4：将步骤3所得溶液定容搅拌、采用0.22μm滤膜除菌过滤、充氮灌装，全程控制残氧量在2.0％；进一步地，充氮灌装的内包材为满足药品管理要求的非避光材料，非避光材料包括但不限于透明玻璃安瓿瓶、透光塑料安瓿瓶(如聚丙烯安瓿瓶)。

步骤5:将步骤4灌封后的药液进行终端灭菌，即得所述维生素B₆注射液产品。进一步地，终端灭菌参数为灭菌温度121℃，灭菌时间12min-15min。

本发明的有益效果为：

本发明维生素B₆注射液改善了维生素B₆的光敏性，使产品在制备、运输、贮存和使用中具有了极大的便利性；产品处方简单、工艺简便，大大降低了生产成本；本发明维生素B₆注射液产品杂质水平低、毒性低、稳定性好，同时无菌保证水平有了极大提高；此外，本发明产品使用非避光材料的内包材后易于灯检和保存，进一步提高了用药安全性及存储便利性。

具体实施方式

下面通过具体实施例来进一步说明本申请。应当理解为：本申请的实施例仅仅是用于说明本申请，而不是对本申请的限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下列实施例中未注明具体来源的原辅料，通常为市售常规产品。在本申请技术方案的基础上对本申请的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得到的技术方案均属于本申请的保护范围。

实施例1

维生素B₆注射液处方：

维生素B₆ 100g,

pH调节剂(1M稀盐酸) 12.2mL,

注射用水 加至1000mL；

制备方法包括以下步骤：

步骤1：向配液罐以及管道内充氮，再向配液罐内加入10-30℃注射用水；

步骤2：称取处方量的维生素B₆加入注射用水中搅拌溶解，检测ph值为2.5；

步骤3：在步骤2所得溶液中加入pH调节剂(1M稀盐酸)，调节pH至1.8；

步骤4：将步骤3所得溶液定容搅拌、采用0.22μm滤膜除菌过滤、充氮灌装，全程控制残氧量在2.0％；其中，充氮灌装的内包材为满足药品管理要求的非避光玻璃材料。

步骤5:将步骤4灌封后的药液进行终端灭菌，终端灭菌参数为灭菌温度121℃，灭菌时间15min，即得所述维生素B₆注射液产品。

实施例2

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入18.9ml的1M稀盐酸，调节pH至1.6。

实施例3

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入15.4ml的1M稀盐酸，调节pH至1.7。

实施例4

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入10.1ml的1M稀盐酸，调节pH至1.9。

实施例5

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入8.0ml的1M稀盐酸，调节pH至2.0。

实施例6

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤4中全程控制残氧量在1.0％。

实施例7

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤4中充氮灌装的包装材料为可透光的聚丙烯塑料安瓿瓶。

对比例1

本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入23.1ml的1M稀盐酸，调节pH至1.5。

对比例2

本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入28.2ml的1M稀盐酸，调节pH至1.4。

对比例3

本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入6.1ml的1M稀盐酸，调节pH至2.1。

对比例4

本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3加入4.5ml的1M稀盐酸，调节pH至2.2。

对比例5

本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤4中全程控制残氧量在3.0％。

对比例6

本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤4中充氮灌装的包装材料为可避光的棕色玻璃安瓿瓶。

对比例7

以原研制剂A作为对比例7，原研制剂A信息如表1所示：

表1原研制剂信息

名称	维生素B6注射液
		商品名	PyridoxineHydrochloride
持证商	FRESENIUSKABIUSALLC
		规格	1ml:100mg
成分	维生素B6、三氯叔丁醇、必要时使用氢氧化钠
		制备方法	配液→除菌过滤→灌封

对比例8

按照公开号为CN111544377A中实施例1公开的维生素B₆注射液处方及其方法制备对比制剂B，对比制剂B采用聚丙烯安瓿包装。

试验例1：考察pH对光敏性及血管刺激性的影响

为了验证pH范围对注射液光敏性及皮肤刺激性的影响，本试验例分别设置了实施例1-5、对比例1-4，研究结果如表2及表3所示。

其中光敏性研究考察方法为：将各实施例及对比例的样品于光照箱(放置条件：4500lx)中放置10天，检测各批样品有关物质。

血管性刺激实验：取家兔40只，随机分成10组，每组雌雄各半。试验组：家兔左耳缘静脉分别注射实施例1-5药物；对照组：家兔左耳缘静脉注射对比例1-4药物；空白组：家兔左耳缘静脉注射等体积生理盐水。各组每天给药1次，连续给药5天，肉眼观察注射部位及周围组织是否有红肿、充血等刺激现象。

表2pH对光敏性影响的考察结果

表3pH对刺激性影响的考察结果

从表2可以看出，不同pH对维生素B₆注射液的光敏性有较大影响，当pH值越小时产品的光敏感性越低，相应的产品有关物质越少，但是通过表3刺激性试验发现当pH进一步小于1.6时会出现较为严重的局部刺激反应。故产品pH范围拟定1.6-2.0，最优选为1.8。

试验例2：考察残氧量对稳定性的影响

为了验证残氧量对产品稳定性的影响，本试验分别设置了实施例1(残氧量2％)、实施例6(残氧量1％)、对比例5(残氧量3％)进行稳定性测试,考察产品灭菌后0天及加速3月(放置条件：40℃、75％RH)有关物质的变化，结果如表4所示。

表4残氧量对稳定性影响的考察结果

从表4可以看出，残氧量较低时产品的有关物质较小，但当残氧量≤2.0％时产品的有关物质无显著差异，故本产品残氧量宜控制在≤2.0％。

试验例3：产品光照及加速条件下的稳定性对比考察

为了考察本发明在光照及加速条件下的稳定性，本试验选取5个样品进行光照(放置条件：4500lx)及加速稳定性试验(放置条件：40℃、75％RH)，结果如表5所示。

样品1为本实施例1制备的维生素B₆注射液，透明玻璃安瓿瓶；

样品2为本实施例7制备的维生素B₆注射液，可透光的聚丙烯塑料安瓿瓶；

样品3为本对比例6制备的维生素B₆注射液，棕色玻璃安瓿瓶；

样品4为本对比例7的原研制剂A，棕色玻璃安瓿瓶；

样品5为本对比例8的对比制剂B，可透光的聚丙烯塑料安瓿瓶。

表5光照及加速试验稳定性考察结果

从表5可知，样品1和样品3的稳定性结果几乎相同，且稳定性效果最优，样品2的效果略差于样品1但是明显优于样品5，样品4的稳定性效果最差。通过以上数据表明，采用本发明的处方及工艺不需要特殊避光的包装就可以在存储过程中保持良好的产品稳定性，样品2效果略差于样品1的原因在于包装材质的差异，塑料安瓿瓶的隔氧效果不如玻璃安瓿瓶，因此在稳定性考察过程中效果会略差。

以上具体实施方式仅用以说明本申请的技术方案而非限制，尽管参照实例对本申请进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本申请的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本申请技术方案的范围，其均应涵盖在本申请的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种维生素B₆注射液，其特征在于，所述注射液包括：维生素B₆、pH调节剂和注射用水；所述注射液的pH为1.6-2.0。

2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述维生素B₆为100mg/ml。

3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述pH调节剂为1M稀盐酸。

4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液的残氧量≤2.0％。

5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液的内包材为满足药品管理要求的非避光材料。

6.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液采用终端灭菌工艺。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：向配液罐以及管道内充氮，再向所述配液罐内加入所述注射用水；

步骤2：称取处方量的维生素B₆加入注射用水中搅拌溶解；

步骤3：在步骤2所得溶液中加入所述pH调节剂，调节pH至1.6-2.0；

步骤4：将步骤3所得溶液定容搅拌、除菌过滤、充氮灌装，全程控制残氧量≤2.0％；

步骤5:将步骤4灌封后的药液进行终端灭菌，即得所述维生素B₆注射液产品。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的注射用水温度为10-30℃。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的充氮灌装的内包材为满足药品管理要求的非避光材料。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤5中的所述终端灭菌参数为灭菌温度121℃，灭菌时间12min-15min。