CN112842993A - 一种pH稳定型己酮可可碱注射液的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种pH稳定型己酮可可碱注射液的处方及制备方法，处方由己酮可可碱、氯化钠、L‑赖氨酸和注射用水组成，其中L‑赖氨酸用量为3‑7 mg/ml。L‑赖氨酸（pH 5.5‑6.0）加入后不仅使得己酮可可碱注射液的pH值更加稳定，而且L‑赖氨酸作为系统脑外伤、慢性的组织缺血以及缺血性疾病的脑保护剂，与己酮可可碱起到协同作用，可提高己酮可可碱用于改善脑部血流量，改善机体营养性微循环及缺血区的氧供应的药效。本发明公开的己酮可可碱注射液处方工艺简单高效，安全性良好。

Description

一种pH稳定型己酮可可碱注射液的制备
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种pH稳定型己酮可可碱注射液及其制备方法。
背景技术
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取的可可豆碱再引入已酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒；易溶于水、乙醇，微溶于乙醚。无臭，味苦。分子式为C13H18N4O3，分子量为278.31，化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如附图1所示。
己酮可可碱临床上作为血管扩张剂用于周围血管性疾病的治疗。它可以改善受损红细胞的变形能力，增加纤溶性，从而降低血粘度，抑制血小板聚集。己酮可可碱还可以增加脑、肌肉、肝脏、肾脏等器官的血流量，改善机体营养性微循环及缺血区的氧供应，特别是能使脑血管障碍患者的血浆纤维蛋白原降低至正常范围。由于其疗效好、副作用小，临床用药安全，使该药在国外备受青睐。其产品销售额连续多年在世界药品销售排行榜名列前茅。目前国内批准上市的有己酮可可碱肠溶片、缓释片和注射剂产品。
己酮可可碱注射液，最初由Sanofi公司1979年以商品名“Trental”批准上市，上市规格为：100mg/5mL。处方组成为己酮可可碱、氯化钠和注射用水，存在pH稳定性差的缺点，长期放置过程中容易出现pH值变化较大，有关物质含量增高的现象，导致产品稳定性差，患者使用后会产生不良反应，制约了该产品在临床的广泛应用。
发明内容
鉴于此，本发明的主要目的在于克服己酮可可碱注射液现有技术方案的不足，提供一种pH更加稳定、药效更好的己酮可可碱注射剂及其制备方法。本发明还提供该注射液的处方和具体工艺制备方法，该工艺简单高效，易于规模化生产。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种己酮可可碱注射液，其特征是每1L注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂1-9g，注射用水加至1L。
优选每1L注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂3-7g，注射用水加至1L。
最优选每1L注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂5g，注射用水加至1L。
上述pH调节剂是L-赖氨酸。
本发明己酮可可碱注射液的制备方法包括如下步骤：
将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。
本发明所述己酮可可碱注射液制作工艺简单、产品pH稳定性高、药效更好。pH稳定性试验结果表明：不同批次产品，加速试验条件下放置6个月后，pH值基本无变化，有关物质增加不明显，己酮可可碱含量降低不明显，产品的质量和稳定性明显优于对照产品。特别是在L-赖氨酸的含量为5mg/mL时，起到了意料不到的增强pH稳定性的作用，因此，本发明所制得的己酮可可碱注射剂的pH稳定性更高。
下面就本发明的思路简要进行描述：
本品的原研制剂处方中未使用pH调节剂，导致己酮可可碱注射液在长期放置过程中容易出现pH值变化较大，pH稳定性差，有关物质含量增高等现象。介于此，发明人考虑L-赖氨酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠四种pH调节剂，与比较所制得注射液的质量指标。
表1原研处方与四种pH调节剂制得注射液的质量考察结果
Figure BDA0002998033360000031
试验结果表明，pH调节剂的加入能起到调节己酮可可碱pH的作用。但是其中，使用无机碱氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸氢二钠的处方，在灭菌总杂水平偏高，不适用己酮可可碱注射液的处方。故优选出L-赖氨酸作为本方案的pH调节剂，对己酮可可碱产品的杂质水平和安全性有较好的提升。
赖氨酸(pH 5.5-6.0)是人体必需氨基酸之一，将赖氨酸添加到饮品、大米、面粉、罐头等食品中可以提高蛋白质的利用率，从而大大强化食品的营养，起到促进生长发育、增加食欲、减少疾病、增强体质的作用，用于罐头中有除臭保鲜的作用。用于医药工业，赖氨酸可用于配制复合氨基酸输液，它比水解蛋白输液效果好，副作用少。赖氨酸可与各种维生素、葡萄糖制成营养补剂，口服后易被胃肠吸收。赖氨酸还可改善某些药物的性能，提高药效。L-赖氨酸为白色或近白色自由流动的结晶性粉末，几乎无臭，易溶于水和甲酸，难溶于乙醇和乙醚，化学名称为左旋-2,6－二氨基己酸单盐酸盐，其结构式如附图2所示。
上述pH稳定剂L-赖氨酸应用于本发明产品中，不仅可以作为pH稳定剂，使得产品的稳定性提高，并且L-赖氨酸作为系统脑外伤、慢性的组织缺血以及缺血性疾病的脑保护剂，与己酮可可碱作用之后，可提高己酮可可碱用于改善脑部血流量，改善机体营养性微循环及缺血区的氧供应的药效。值得一提的是，目前临床上赖氨酸可与阿司匹林形成复盐，制得注射剂，此处的赖氨酸用于改善溶解性，与本发明应用点不同。为了得到L-赖氨酸最适合的用量，进一步试制多个方案进行筛选。
表2不同用量L-赖氨酸制备样品的质量考察结果
Figure BDA0002998033360000041
注：本发明“可见异物”、“不溶性微粒”、“溶液颜色”、“pH”、“内毒素”和“无菌”测定方法采用《中国药典》2020年版四部附录中方法测定，“含量”和“杂质”采用自拟己酮可可碱注射液质量标准相关项下测定。
试验结果表明，L-赖氨酸采用3-7mg/ml用于己酮可可碱注射液中，pH调节剂和活性成分含量均良好，总杂含量低。优选处方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂3-7g，注射用水加至1L。最优选每1L注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂5g，注射用水加至1L。
本发明涉及的制备工艺所需设备均为业内注射液生产常用设备，实用性高，本发明所述的百分含量均为重量百分含量，所用己酮可可碱、氯化钠和L-赖氨酸均市售可得。
附图说明
附图1为己酮可可碱结构式。
附图2为L-赖氨酸盐酸盐结构式。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。
实施例1
每1000mL己酮可可碱注射液：
己酮可可碱 20g
氯化钠 6.88g
L-赖氨酸 3g
注射用水加至 1000mL
将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。
实施例2
每1000mL己酮可可碱注射液：
己酮可可碱 20g
氯化钠 6.88g
L-赖氨酸 4g
注射用水加至 1000mL
将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。
实施例3
每1000mL己酮可可碱注射液：
己酮可可碱 20g
氯化钠 6.88g
L-赖氨酸 5g
注射用水加至 1000mL
将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。
实施例4
每1000mL己酮可可碱注射液：
己酮可可碱 20g
氯化钠 6.88g
L-赖氨酸 6g
注射用水加至 1000mL
将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。
实施例5
每1000mL己酮可可碱注射液：
己酮可可碱 20g
氯化钠 6.88g
L-赖氨酸 7g
注射用水加至 1000mL
将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。
采用本发明的技术方案实施例1-5的处方工艺，制备的产品，各项质量指标均符合规定，详细测定结果见表3。
表3各实施例制备样品的质量考察结果
Figure BDA0002998033360000071
注：本发明“可见异物”、“不溶性微粒”、“溶液颜色”、“pH”、“内毒素”和“无菌”测定方法采用《中国药典》2020年版四部附录中方法测定，“含量”和“杂质”采用自拟己酮可可碱注射液质量标准相关项下测定。
采用本发明的技术方案实施例1-5的处方工艺，制备的产品，各项质量指标均符合规定。
实施例6
根据《中国药典》2020年版四部附录9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，对最优组合的实施例3制得的3批样品进行稳定性试验考察：
加速试验：将样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。
长期试验：将样品，置于温度35℃、相对湿度60％的中间条件下放置，分别于第6、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表4。
稳定性试验结果表明，原研方案的己酮可可碱注射液加速试验6月与长期试验12月后可能出现pH值不稳定，低于参比pH值5.0的情况，加入L-赖氨酸的实施例的3个批号，长期试验12个月，pH值基本稳定在5.5左右，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的己酮可可碱注射液pH稳定。
表4己酮可可碱注射液pH稳定性考察试验结果
Figure BDA0002998033360000081

Claims (5)

1.一种pH稳定型己酮可可碱注射液及其制备方法，其特征是每1000mL注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂1-9g，注射用水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其特征是每1000mL注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂3-7g，注射用水加至1000ml。
3.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其特征是每1000mL注射液的组方为：己酮可可碱20g，氯化钠6.88g，pH调节剂5g，注射用水加至1000ml。
4.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其特征是所述pH调节剂是L-赖氨酸。
5.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其完整的制备过程包括以下步骤：将处方量的氯化钠、L-赖氨酸、己酮可可碱依次加入被氮气饱和的注射用水中溶解后，补加水至全量后再将药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm聚醚砜滤芯精滤过滤器过滤进入暂存罐，再由暂存罐经终端过滤器灌封，121℃终端灭菌15分钟，即得。
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