CN112535725A - 一种注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，属于药物制剂领域。该注射用还原型谷胱甘肽处方包括：主药还原型谷胱甘肽、pH调节剂，其中还原型谷胱甘肽在处方中用量为0.2g/ml。本发明通过特定的制备方法，无需在氮气保护下，能够降低产品总杂质含量，并控制氧化物杂质的产生，所制备的产品稳定性好，保证了临床使用的有效性及安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法。
背景技术
还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(－SH)，广泛分布于机体各器官内，对维持细胞生物功能具有重要作用。它既是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。本品能激活多种酶(如巯基酶等)，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程。它可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，有助于减轻化疗、放疗的毒副作用，对化疗、放疗的疗效无明显影响，如保护肾小管免受顺铂损害的主要机制为肾小管细胞内含谷胱肽解毒时所需的谷酰氨转肽酶，而癌细胞却无此酶，故在不影响本品的细胞毒效作用下同时保护了正常组织和器官，并且对放射性肠炎治疗效果较明显。对于贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者应用，可减轻组织损伤，促进修复。通过转甲基及转丙氨基反应，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)。
还原型谷胱甘肽对热比较敏感，在水溶液中不稳定且粘度大，容易被氧化，产生杂质，因此，对现有技术工艺进行改进，提高产品的稳定性高，降低杂质含量，并有效控制杂质氧化型谷胱甘肽(如式I)的产生，具有重要的研究意义。
发明内容
通过对本发明的处方及制备方法进行改进，有效解决还原型谷胱甘肽稳定性，氧化杂质以及总杂质的含量高的技术难题，保证了产品有效性及安全性。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，所述的注射用还原型谷胱甘肽的处方包括主药还原型谷胱甘肽、pH调节剂，其中还原型谷胱甘肽在处方中用量为0.2g/ml。
优选地，所述的pH调节剂选自1mol/L氢氧化钠。
优选地，所述的注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，该工艺包括以下步骤：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解并调pH值，补加注射用水至全量，然后加入活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约2-4h，真空压塞、出箱。
优选地，所述的pH控制至5.0-5.5。
优选地，所述的活性炭用量为0.03％(g/ml)。
优选地，所制备的注射用还原型谷胱甘肽产品中杂质氧化型谷胱甘肽含量≤0.50％，总杂质含量≤0.80％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明采用氢氧化钠配制成固定浓度的溶液后加入，调节了样品溶液酸度使其适合注射给药，且改善了原料药的溶解性，1分钟中内实现完全溶解。
(2)采用本发明特定的处方及制备方法，特别在灌装步骤中灌装前和灌装过程对可见异物及装量进行阶段性检测，进行精确控制，所制备的产品总杂质含量≤ 0.80％，无需在氮气保护下就可控制产品氧化物杂质含量，即氧化型谷胱甘肽含量≤0.50％，所制备的产品稳定性好，保证了临床使用的有效性及安全性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1
处方(规格：0.3g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至5.0-5.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约2h，真空压塞、出箱。
实施例2
处方(规格：0.6g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至5.0-5.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约2h，真空压塞、出箱。
实施例3
处方(规格：0.9g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至5.0-5.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约4h，真空压塞、出箱。
实施例4
处方(规格：1.2g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至5.0-5.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约4h，真空压塞、出箱。
实施例5
处方(规格：1.8g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至5.0-5.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约4h，真空压塞、出箱。
对比例1
处方(规格：0.3g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至5.0-5.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约2h，真空压塞、出箱。
对比例2
处方(规格：0.3g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至4.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15 分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约2h，真空压塞、出箱。
对比例3
处方(规格：0.3g/瓶)：
制备方法：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um 滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解，调pH值至5.0-5.5，补加注射用水至全量，然后加入0.03％(g/ml)活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－30℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至25℃至干燥结束约2h，真空压塞、出箱。
试验结果对比：
1、本发明制备产品与现有技术、对比例对比：
表1中市售品购自意大利斯德大药厂，复溶是指注射用还原型谷胱甘肽分别与生理盐水、5％葡萄糖注射液配伍试验。
表1本发明产品与市售品、对比例结果对比
2、长期稳定性试验：
表2长期稳定试验结果考察条件：温度30±2℃RH65±2％
由表2中结果表明，本发明实施例1-5所制备的产品经12个月长期稳定性试验，与0月相比较，其稳定性优于现有技术(市售品)。
3、一般药理学试验研究
对杂种狗静脉注射300mg/kg还原型谷胱甘肽，动脉压、心脏动力学和呼吸频率均无明显影响。对大鼠腹腔注射80mg/kg还原型谷胱甘肽，胃肠道功能无明显影响。
Claims (6)
1.一种注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，所述的注射用还原型谷胱甘肽的处方包括主药还原型谷胱甘肽、pH调节剂，其中还原型谷胱甘肽在处方中用量为0.2g/ml。
2.如权利要求1所述的注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂选自1mol/L氢氧化钠。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)配液：配制前对过滤系统、配制罐用注射用水进行清洗，生产前对0.2um滤芯进行完整性检测，检测合格后进行纯蒸汽在线灭菌，灭菌时间30分钟；先加入约占处方全量约80％的注射用水，降温至20℃以下，称取处方量的谷胱甘肽加入搅拌至混悬液，在搅拌状态下加入pH调节剂搅拌溶解并调pH值，补加注射用水至全量，然后加入活性炭，搅拌10分钟，循环过滤脱炭15分钟，取样检测滤液的pH值及还原型谷胱甘肽的含量；
(2)灌装：在灌装前先对清洗后的西林瓶及胶塞，进行可见异物检测合格后，灌装过程中每隔30min对可见异物及装量进行检测，根据含量确定每瓶灌装量，灌装速度为240～300瓶/分钟，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱；
(3)预冻：预冻至－35℃以下保温2小时以上，开启真空泵抽真空；
(4)升华：将导热油温度设-15℃升华至冰线消失；
(5)解析干燥：逐渐升温至30℃至干燥结束约2-4h，真空压塞、出箱。
4.如权利要求3所述的注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，所述的pH控制至5.0-5.5。
5.如权利要求3所述的注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，所述的活性炭用量为0.03％(g/ml)。
6.如权利要求4所述的注射用还原型谷胱甘肽及其制备方法，其特征在于，所制备的注射用还原型谷胱甘肽产品中杂质氧化型谷胱甘肽含量≤0.50％，总杂质含量≤0.80％。
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| CN108567970A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-09-25 | 福安药业集团湖北人民制药有限公司 | 高稳定注射用还原型谷胱甘肽 |
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