CN109432123B - 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法。500ml该注射液包括：氯化钠0.8‑3.0g、氯化钾0.4‑1.2g、氯化镁0.1‑0.4g、氯化钙0.07‑0.34g、醋酸钠0.8‑2.5g、苹果酸0.2‑1.0g、葡萄糖15‑45g、碳酸氢钠0.5‑2.0g，pH调节至5.0‑6.0。该注射液的制备过程包括：配液、过滤、灌装、轧盖、灭菌、灯检；配液采用一步配制方式，且配制过程采用低温配制。采用该方法操作简单成本低，制备的电解质葡萄糖注射液药物稳定性好、副反应少，患者用药顺应性及安全性高，满足了患者在手术过程中补液和电解质紊乱的需求，可适用于肝功能障碍、重度休克和儿童患者。

Description

一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法。

背景技术

复方电解质葡萄糖注射液适用于不能进食、不该进食或进食严重不足的患者，胃肠道外瘘、胰腺外瘘或大部分胰腺切除术后、全肠或小肠大部分切除术后营养障碍、营养不良患者的术前准备；恶性肿瘤接受化疗而全身情况较差者；大手术后较长时期不能进食者，是胃肠外营养疗法的重要组成部分。

葡萄糖是生物体细胞中普遍存在的代谢天然底物。在生理条件下葡萄糖是最重要的能源供给的碳水化合物，其中神经组织、红细胞和肾髓质的能量供给依赖于葡萄糖。在血液中葡萄糖浓度的正常值为50～95mg/100ml和2.8～5.3mmol/L(禁食)。复方电解质葡萄糖注射液中葡萄糖作为碳水化合物应用于临床。但是含有葡萄糖的注射液中，葡萄糖会脱水形成5-羟甲基糠醛，当葡萄糖的分解产物5-羟甲基糠醛的量增加可引起动物横纹肌麻痹及内脏损害。

专利CN 201711044984.3公开了一种复方电解质药物组合物注射液，其注射液含氯化钠，葡萄糖酸钠，醋酸钠，氯化钾，氯化镁，葡萄糖，低聚果糖，pH值为7.0-7.8。其制备工艺为分为浓配和稀配，浓配工艺：向配制的容器内加入50％体积的50℃-70℃的新鲜注射用水，加入磷酸二氢钾、磷酸二氢钠搅拌溶解，加入氯化镁搅拌溶解，加入其他原料搅拌溶解，加入活性炭，保温搅拌；稀配工艺：浓配罐溶液经钛棒脱炭后进入稀配罐，分别用热、冷注射用水冲洗至总配液体积的90％，补加注射用水至处方量，用pH值调节剂调节溶液pH为7.4，药液温度保持40℃-50℃，除菌过滤，灌装，封口，121℃灭菌15分钟。

该专利中使用50-70℃注射用水进行配液，配液温度较高，葡萄糖易高温生成杂质5-羟甲基糠醛，该专利的制备工艺中含有活性炭，过滤后仍存在残留的风险以及引入重金属等其他杂质的风险，还有该专利采用浓配-稀配的工艺，多次打开配液罐投料及冲洗管道等，生产工艺复杂，同时容易引入细菌等污染，生产成本高，该专利采用了121℃湿热15分钟的灭菌方式，维持在高温的时间(15分钟)较长，葡萄糖易高温生成杂质5-羟甲基糠醛，影响产品的质量。

专利CN 201710776534.7中为了产品更加稳定，处方中加入抗氧剂，用以减少葡萄糖因高温灭菌过程中发生氧化分解成糠醛等有害杂质，但是抗氧剂的使用有临床副作用，临床用药风险性增加。

除配液温度外，溶液pH值过高或过低都是影响葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛产生的因素，同时含有磷酸盐的电解质注射液，在制备过程中会产生游离磷酸盐，而人体摄入离磷酸盐过多时，可与钙结合成难溶于水的磷酸钙，使体内的钙无法充分吸收、利用，容易引起骨折、牙齿脱落和骨骼变形，长期用药可引起血磷升高、血钙降低。且制备工艺中常采用活性炭来吸附热原，但是活性炭除细菌内毒素能力并不高，并且非常容易引入新的物质，比如杂质元素、颗粒物等。

目前方电解质葡萄糖注射液市场用药范围广，用药需求量大，因此有效的控制葡萄糖等的降解，降低有关物质，提高有效期内的产品质量，保证药物安全性是急需要解决的关键问题。国内已有的糖电解质注射液较多，组分各不相同，功能和电解质调节作用也各不相同。电解质注射液主要含有葡萄糖和氯化钠，成分比较单一，不能完全满足人体对水和电解质平衡的需求，与目前国内已有的电解质复方溶液相比较，本品含有人体体液组成所必须的各种电解质离子，如钠离子、镁离子、钙离子、有机酸根离子等等。本品中电解质的Na⁺，Mg²⁺，Ca²⁺，K⁺及Cl^-可用于保持或纠正水电解质平衡。

发明内容：

针对现有技术的不足，本发明提供了一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法。该注射液无色澄清，副反应少，药品稳定性好，患者的用药顺应性及安全性高，适用于手术期不能进食、不该进食或进食严重不足的患者，满足患者对水和电解质和葡萄糖的需求，避免低血糖，还可用于电解质浓缩液和兼容药物的载体溶液。

本发明所采用的技术方案为：

一种复方电解质葡萄糖注射液是以氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、苹果酸、葡萄糖、氢氧化钠为活性成分，以药学上可接受的pH调节剂和注射用水组成的灭菌注射液，其由以下组分组成：

pH调节剂pH调节至5.0-6.0

注射用水加至500ml。

上述pH调节剂为醋酸、枸橼酸或者稀盐酸中的一种或者两种。

优选的，苹果酸为L-苹果酸。

制备方法包括以下步骤：

(1)称取90％处方量注射用水，保温20-30℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入pH调节剂将上述溶液调节pH至5.5；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6-10分钟即得成品。

步骤(1)中先加入碳酸氢钠，再加入苹果酸，之后，才进行步骤(2)加入葡萄糖。

优选的，该注射液是由如下重量配比的组分组成：

醋酸调节pH至5.0-6.0

注射用水加至500ml。

该注射液制备方法包括以下步骤：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入醋酸将上述溶液调节pH至5.5；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

本发明产生的有益效果：

1)本申请复方电解质注射液含有人体体液组成所必须的各种电解质离子，如钠离子、镁离子、钾离子、钙离子、有机酸根离子等。

2)本申请注射液中苹果酸为L-苹果酸。L-苹果酸和D-苹果酸在机体内的吸收利用有显著的差异，D-苹果酸在体内不被吸收，人体内可以有效利用的苹果酸仅为L-苹果酸。L-苹果酸是生物体可以利用的形式，它常配以复合氨基酸注射液(手术后重要的营养药品)中，以提高氨基酸的利用率，这对手术后虚弱和肝功能障碍病人尤其重要。L-苹果酸是治疗肝病，尤其是肝功能障碍导致的高血氨症的良好药物。

3)本发明在制备时首先加入碳酸氢钠，碳酸氢钠与苹果酸作用能产生CO₂，能有效的排出水中的氧气，之后再加入葡萄糖能起到有效的降低溶液中的氧含量，减少药物与氧气的接触，提高配制过程的稳定性，保证本品的质量，同时避免了其它专利中的加入抗氧剂带来的临床应用的毒副作用。

4)本发明在葡萄糖加入之前，先加入了碳酸氢钠、醋酸钠、苹果酸，该投料顺序能产生弱酸弱碱的离子缓冲对，能维持溶液pH值的稳定性，可避免由于pH值过高和过低导致葡萄糖的有关物质5-羟甲基糠醛含量升高，患者用药顺应性及安全性高。

5)本发明在灌装时充氮气，结合了配液时的碳酸氢钠与苹果酸的产生CO₂气体排氧气的作用，能有效的降低药液中的溶解氧及灌装后上部空气中的残留氧，保证配制及长期的贮藏过程中葡萄糖氧化分解成糠醛等有害杂质，提高本品在效期内的稳定性，保证用药的安全性。

6)本发明采用低温配液，配液温度为20-30℃，可有效防止葡萄糖因高温配液过程受热分解出5-羟甲基糠醛等有害杂质。

7)本发明采用126℃湿热灭菌6-10分钟的灭菌方式，不仅能达到过度杀灭121℃湿热灭菌15分钟的杀菌效果，同时对比其他专利的121℃湿热灭菌15分钟的灭菌方式，在高温下持续的时间短，能有效的减少葡萄糖在高温下的暴漏时间，明显的降低了葡萄糖高温分解产生5-羟甲基糠醛等有害杂质，保证用药的安全性。

8)本发明制备工艺中通过过程控制，从生产源头控制原辅料，包材、生产设备等来控制热原，而不采用活性炭吸附，避免了引入新的杂质和活性炭残留的风险。

具体实施方式：

以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入醋酸将上述溶液调节pH至5.0；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6分钟即得成品。

实施例2：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温30℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入稀盐酸将上述溶液调节pH至6.0；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，126℃湿热灭菌10分钟即得成品。

实施例3：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入醋酸将上述溶液调节pH至5.5；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

实施例4：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入枸橼酸将上述溶液调节pH至5.3；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

实施例5：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入醋酸和醋酸将上述溶液调节pH至5.7；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

实施例6：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温30℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入稀盐酸和醋酸将上述溶液调节pH至5.5；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

实施例7：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入枸橼酸和稀盐酸将上述溶液调节pH至5.5；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

对比例1：

制备方法：

(1)称取50％处方量注射用水，保温70℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)将处方量葡萄糖投入上述步骤(2)的溶液中，搅拌溶解；

(3)加入pH调节剂将上述溶液调节pH至5.5；

(4)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(5)将所得药液分装(500ml/瓶)，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。全过程保温70℃。

对比例2：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入pH调节剂将上述溶液调节pH至5.0；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15分钟即得成品。

对比例3：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；

(3)pH调节剂将上述溶液调节pH至5.5；

(4)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(5)将所得药液分装，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

对比例4：

制备方法：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；

(3)加入处方量的碳酸氢钠，加入pH调节剂将上述溶液调节pH至5.5；

(4)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(5)将所得药液分装，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。

为检验本发明的复方电解质葡萄糖注射液具有的特性和实际效果，我们对该制剂做了长期稳定性考察。将对比例1-4和实施例1-4注射液样品置25±2℃，60％±10％RH条件下放置12个月，分别于3月、6月、9月、12月取样测定相关考察指标，数据如下表所示：

表1：对比例1-4和实施例1-4复方电解质葡萄糖注射液12个月长期稳定性实验结果

结论：

1.由以上稳定性数据可以看出，实施例1～4采用低温配液，采用加入碳酸氢钠(制备过程中与苹果酸作用产生CO₂，排出氧气)，灌装时充氮气以及126℃湿热灭菌6-10分钟的工艺制备复方电解质葡萄糖注射液，放置长期试验(25±2℃，60％±10％RH)12个月，样品性状均为无色澄明液体，无菌及细菌内毒素检验合格，有关物质5-羟甲基糠醛含量较低，放置稳定性12个月，5-羟甲基糠醛变化很小。即本发明不使用抗氧剂，通过低温配制，采用碳酸氢钠以及灌装充氮气的方式，同时缩短灭菌的高温维持时间(126℃湿热灭菌6-10分钟)，来保护原料不易被氧化明显减少了5-羟甲基糠醛有害杂质的产生，同时结合一步配制不但降低了制剂成本，还降低了抗氧剂可能带来的临床副作用，增加了临床用药安全性。

此外，实施例1～4制备的复方电解质葡萄糖注射液，在配置过程未通过活性炭除热原，而是使用细菌内毒素合格的原辅料以及通过控制生产设备来控制热原，并通过一步配制的工艺，优化了配制方法，不适用浓配及稀配，减少了不断打开配液罐加入原辅料的过程以及避免多个配液设备的使用，降低了细菌等污染的风险，制得的电解质葡萄糖注射液细菌内毒素、无菌等均符合规定。

2.对比例1复方电解质葡萄糖注射液配制过程中采用高温配液，得到的成品放置12个月后，性状逐渐由无色澄明液体变成黄色液体，且有关物质由0.092％增长到0.634％，比实施例1～4均高。

3.对比例2制备的复方电解质葡萄糖注射液，采用121℃湿热灭菌15分钟，制得的成品放置12个月后，性状逐渐由无色澄明液体变成黄色液体，且有关物质由0.095％增长到0.890％，比实施例1～4均高。

4.对比例3制备的复方电解质葡萄糖注射液，配制过程中未采用碳酸氢钠，同时灌装时未充氮气保护，制得的成品放置12个月后，性状逐渐由无色澄明液体变成黄色液体，且有关物质由0.098％增长到0.920％，比实施例1～4明显增大。

5.对比例4制备的复方电解质葡萄糖注射液，配制过程中加入葡萄糖之前，未先加入碳酸氢钠，制得的成品放置12个月后，性状逐渐由无色澄明液体变成黄色液体，且有关物质由0.062％增长到0.407％，比实施例1～4明显增大。

由此可见，实施例1～4在25±2℃，60％±10％RH条件下放置12个月后质量优于对比例1～4，配液过程中低温配液，采用加入碳酸氢钠(制备过程中与苹果酸作用产生CO₂，排出氧气)，灌装时充氮以及126℃湿热灭菌6-10分钟的工艺制备均可以提高复方电解质葡萄糖注射液的稳定性。此外，采用一步配制的工艺，不仅优化配液工艺，避免浓配稀配等使用多个配液设备，同时多次打开配制罐加入原辅料等，增加细菌等的污染风险，同时一步配制降低生产成本，此外通过强对原辅包、生产设备等的控制也可得到细菌内毒合格的制剂。

Claims (5)

1.一种复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于，由以下重量配比的组分组成：

pH调节剂pH调节至5.0-6.0

注射用水加至500ml；

该注射液的制备方法包括以下步骤：

(1)称取90％处方量注射用水，保温20-30℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、苹果酸依次加入注射用水中，先加入碳酸氢钠，再加入苹果酸，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入pH调节剂将上述溶液调节pH至5.0-6.0；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6-10分钟即得成品。

2.根据权利要求1所述的复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于，所述苹果酸为L-苹果酸。

3.根据权利要求1所述的复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于，所述pH调节剂为醋酸、枸橼酸或者稀盐酸中的一种或者两种。

4.根据权利要求1所述的复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于，所述pH调节剂为醋酸。

5.根据权利要求1所述的复方电解质葡萄糖注射液，其特征在于，该注射液由以下重量配比的组分组成：

醋酸调节pH至5.5

注射用水加至500ml；

该注射液的制备方法包括以下步骤：

(1)称取90％处方量注射用水，保温25℃，将处方量碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、醋酸钠、L-苹果酸依次加入注射用水中，搅拌溶解；

(2)加入处方量葡萄糖搅拌溶解；加入醋酸将上述溶液调节pH至5.5；

(3)定容，经过0.22μm滤膜精滤；

(4)将所得药液分装，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。