CN105213326A - 一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，使得到的注射用克林霉素磷酸酯冻干粉品质高稳定性高，临床使用安全性高，制备过程更加规范，适于推广。

Description

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是指一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法。

背景技术

克林霉素为林可霉素7位羟基被氯所取代的化合物，其制剂成品于70年代上市。克林霉素抗菌活性强，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌具有明显抗菌活性，用于治疗多种重症感染有效。克林霉素作用机制是与细菌核糖体50S亚基结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。目前临床应用的克林霉素有三种制剂，分别为其盐酸盐、软脂酸盐和磷酸酯。

克林霉素磷酸酯，为克林霉素的酯化物，体外无抗菌活性，给药后在体内经酯酶可以很快水解为克林霉素而发挥抗菌活性。水解后的克林霉素磷酸酯以克林霉素形式大部分被吸收，几乎很少从尿中排出，比克林霉素盐酸盐和软脂酸盐的生物利用度高。克林霉素磷酸酯具有脂溶性和渗透性，可通过胃肠外途径如肌肉注射、静脉注射给药，减少口服给药时对胃肠产生的副作用。克林霉素磷酸酯最早由普强公司研制发明。克林霉素磷酸酯依靠对厌氧菌和革兰氏阳性需氧菌有较强的抗菌活性以及组织分布广的特点，已成为治疗呼吸道感染、骨及关节感染、盆腔感染、腹腔感染等常用的抗生素。

目前，注射用克林霉素磷酸酯主要采用冻干粉的形式进行保存，由于注射用克林霉素磷酸酯冻干粉在制备过程中，存在的过程不是很规范，以及参数控制不够精确等问题，导致得到的注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的质量不稳定，保存期限因此具有较大波动范围，临床使用风险较大。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，制备过程更加规范，适于推广，得到的注射用克林霉素磷酸酯冻干粉品质高稳定性好，临床使用安全性高。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，其中步骤S4冷冻干燥包括：

对药液B进行第一次降温，第一次降温速度为0.3～0.5℃/min，使药液B从室温降至-32～-38℃，并保温2～4小时；

开启真空泵抽真空，真空度为10～15帕；

对药液B进行第一次升温，第一次升温速度为0.15～0.21℃/min，使药液B逐渐升温至0℃，并在0℃保温至冰晶消失后4～8小时；

对药液B进行第二次升温，第二次升温速度为0.25～0.5℃/min，使药液B逐渐升温至25～30℃，并保温2～5小时。

进一步的，所述S1配方准备中，每1000支所述注射用克林霉素磷酸酯冻干粉药物组成物，其配方组成为：

克林霉素磷酸酯750g

注射用水(65℃)5000g

药用活性炭10g

进一步的，步骤S2药液配制包括：

S2-1：称取适量注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温；

S2-2：加入配置量的克林霉素磷酸酯，搅拌至完全溶解得到药液A；

S2-3：用氢氧化钠溶液调节药液A的pH值，加入注射用水至全量，搅拌均匀；

S2-4：加入配置量的活性炭，搅拌均匀；

S2-5：过滤脱炭；

S2-6：检验合格后再次过滤得到合格药液B。

进一步的，所述步骤S2-1中，称取配置量的50～80％注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温。

进一步的，所述步骤S2-3中，用氢氧化钠溶液调节药液A的pH值至5.2～6.8。

进一步的，所述步骤S2-5中，先后依次经过0.45μm微孔滤芯进行过滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤脱炭。

进一步的，所述步骤S2-6中，检验合格后再经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到合格药液B。

进一步的，所述步骤S3灌装包括：调整分装机至规定刻度，将药液A灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。

进一步的，所述步骤S4冷冻干燥还包括对冷冻干燥机进行压力试验合格后压全胶塞出箱，冻干结束。

进一步的，所述步骤S5包装包括：扎铝盖、灯检、包装后入库。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，使得到的注射用克林霉素磷酸酯冻干粉品质高稳定性好，临床使用安全性高，制备过程更加规范，适于推广。本发明的配方简单，无辅料，避免了因辅料添加而导致的副作用，提高临床使用安全性。

附图说明

图1是本发明一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法流程图；

图2是本发明一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法实施例一步骤S2流程图；

图3是本发明一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法实施例一步骤S4流程图。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。

实施例一

如图1流程图所示，根据本发明提供的方法，一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，其中，

S1配方准备

每1000支所述注射用克林霉素磷酸酯冻干粉药物组成物，其配方组成为：

克林霉素磷酸酯750g

注射用水(65℃)5000g

药用活性炭10g

本发明的配方简单，无辅料，避免了因辅料添加而导致的副作用，提高临床使用安全性。

S2药液配制：

如图2流程图所示，包括以下步骤

S2-1、称取适量注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温，第一次加入的注射用水量为配置量的50％；

S2-2、加入配置量的乙二胺四乙酸二钠、克林霉素磷酸酯、甘露醇、枸橼酸，搅拌至完全溶解得到药液A；

S2-3、用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.2，加入注射用水至全量，搅拌均匀，有效抑制了配方的水解，提高药物的稳定性；

S2-4、加入配置量的活性炭，搅拌30分钟使其均匀分散；

S2-5、先后依次经过0.45μm微孔滤芯进行过滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，通过多层过滤可以提高制品的品质；

S2-6、取样送检，检验合格后再经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到合格药液B。

S3灌装：

调整分装机至规定刻度，将上述合格药液B灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。

S4冷冻干燥：

如图3流程图所示，包括以下步骤

S4-1、将装有合格药液B的玻璃瓶置于冷冻干燥机制品室层板上，开启干燥箱制冷机，对药液B进行第一次降温，第一次降温速度为0.3℃/min，使药液B从室温降至-32℃，并保温2小时，待药液B完全冻结实，预冻干过程结束，改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；

S4-2、开启真空泵抽真空进行冻干，真空度为15帕；

S4-3、对药液B进行第一升温，第一次升温速度为0.15℃/min，使药液B逐渐升温至0℃，并在0℃保持至冰晶消失后4小时，使药液B中的水分完全冻干，不仅避免了直接出箱时因温度骤变而导致的玻璃瓶膨胀破裂和产品破坏，而且进一步改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；

S4-4、对药液B进行第二升温，第二次升温速度为0.25℃/min，使药液B逐渐升温至25℃，保温2小时，保证药物出箱前的稳定性和出箱后的适应性；

S4-5、对冷冻干燥机进行压力试验合格后压全胶塞出箱，冻干结束。

在冻干过程中，对每个温度的精确控制，以及保温时长的控制，可以保证过程中药物的稳定性，提高成品的品质。

S5包装：

扎铝盖、灯检、包装后入库。

此外，注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备过程中用到的内包材采用以下工艺参数灭菌：

胶塞：于121℃湿热灭菌40分钟；玻璃瓶：于350℃保温不少于6分钟；铝盖：于110℃保温120分钟。

实施例二和三

将步骤S2-1中第一次注射用水量、S2-3中pH值、S4-1至S4-4步骤中的第一次降温、第一次升温、第二次升温的升温速度、保温温度、保温时间以及真空度替换为如表1所示中的数值，对所得成品在室温条件下继续进行稳定性研究。

结果如表1中所示，与现有技术相比，本发明方法采用真空低温冷冻干燥工艺，在密闭容器制取药品，保证药物不易氧化变质，克服生产过程中因高温而导致药物分解的问题，所得注射用克林霉素磷酸酯冻干粉品质高，稳定性好，成品含水量低，延长了保存期限。

表1不同条件制得注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的保存期限

应该理解以上的叙述对于如权利要求所阐述的本发明仅仅是示例和说明性的，并非对其加以限制。根据本文所披露的本发明内容，本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。应该指出的是本发明和实施例仅应被看作为示例，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，其中步骤S4冷冻干燥包括：

对药液B进行第一次降温，第一次降温速度为0.3～0.5℃/min，使药液B从室温降至-32～-38℃，并保温2～4小时；

开启真空泵抽真空，真空度为10～15帕；

对药液B进行第一次升温，第一次升温速度为0.15～0.21℃/min，使药液B逐渐升温至0℃，并在0℃保温至冰晶消失后4～8小时；

对药液B进行第二次升温，第二次升温速度为0.25～0.5℃/min，使药液B逐渐升温至25～30℃，并保温2～5小时。

2.如权利要求1中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述S1配方准备中，每1000支所述注射用克林霉素磷酸酯冻干粉药物组成物，其配方组成为：

克林霉素磷酸酯750g

注射用水(65℃)5000g

药用活性炭10g。

3.如权利要求1中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，步骤S2药液配制包括：

S2-1：称取适量注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温；

S2-2：加入配置量的克林霉素磷酸酯，搅拌至完全溶解得到药液A；

S2-3：用氢氧化钠溶液调节药液A的pH值，加入注射用水至全量，搅拌均匀；

S2-4：加入配置量的活性炭，搅拌均匀；

S2-5：过滤脱炭；

S2-6：检验合格后再次过滤得到合格药液B。

4.如权利要求3中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-1中，称取配置量的50～80％注射用水加入配液罐中并将其冷却至室温。

5.如权利要求3中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-3中，用氢氧化钠溶液调节药液A的pH值至5.2～6.8。

6.如权利要求3中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-5中，先后依次经过0.45μm微孔滤芯进行过滤脱炭，和经过0.22μm微孔滤膜进行精滤脱炭。

7.如权利要求3中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S2-6中，检验合格后再经过0.22μm微孔滤膜进行精滤，得到合格药液B。

8.如权利要求1中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S3灌装包括：调整分装机至规定刻度，将药液A灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。

9.如权利要求1中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S4冷冻干燥还包括对冷冻干燥机进行压力试验合格后压全胶塞出箱，冻干结束。

10.如权利要求1中所述一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S5包装包括：扎铝盖、灯检、包装后入库。