CN109010291A - 一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，包括重量份数比为100：5~15：2~6：10~30的克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠。其制备方法包括备料、制备药液、过滤、无菌分装、真空冷冻干燥和包装，其中，真空冷冻干燥包括预冻、一段干燥、二段干燥、三段干燥、四段干燥。本发明通过对产品处方、工艺步骤、控制参数的调整和精确控制，进一步保证了产品的稳定性能，经过稳定性试验、加速试验、长期试验的充分验证，采用本发明方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂均无一例产生外观变化、有关物质显著增多、主含量明显降低的情况，最大限度保证了克林霉素磷酸酯冻干粉剂的存放稳定性和临床使用的安全性。

Description

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域的一种药品生产方法，具体的是一种克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯，其化学名称为(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，分子式为C18H34ClN2O8PS，克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，在体外无活性，注入体内后迅速水解成克林霉素发挥药理作用、抑制细菌蛋白质的合成，临床上多用来治疗革兰氏阳性球菌和厌氧菌的感染，对青霉素、四环素、红霉素耐药的细菌也有效，对各种厌氧菌的作用突出，也是金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选治疗药物，临床上广泛用于厌氧菌引起的腹腔、妇科感染、敏感的革兰阳性菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等疾病。
目前该品种上市销售的剂型有水针剂、输液剂、冻干粉针剂和无菌分装粉针剂。克林霉素磷酸酯稳定性较差，尤其对热非常敏感，而水针和输液剂都要进行高温灭菌，致使分解破坏，严重影响的本品的长期质量稳定性，即使加入各种附加剂，效果也不明显，而且副作用较大。与无菌分装粉针剂相比，冻干粉针剂由于具有含水量极低、起效快、生物利用度高等优点，逐渐成为研究重点。
本公司于2014.5.30日申请了专利《一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法》(中国专利CN105213326A)，公开了一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，规范了制备过程，提高了注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的稳定性、临床使用安全性高。
但是，经过几年的生产和检验发现，该方法制得的克林霉素磷酸酯冻干粉剂在长期放置后偶有出现外观改变、有关物质含量明显升高的情况。如何控制这种偶发概率，保证克林霉素磷酸酯冻干粉剂的稳定性，为本公司研究的重点。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法，控制克林霉素磷酸酯冻干粉剂的稳定性，将原有的低概率问题彻底消除。
而其解决问题的技术方案为，
一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠、甘露醇，溶剂为注射用水。
所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：5～15：2～6：10～30，优选为100：8～12：3～5：15～22，最优选为100：10：4：18，然后用注射用水补足至733重量份。
一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、备料：按配方称量克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠；
S2、制备药液：向配液罐中加入配方量50％的注射用水，加入氢氧化钠进行搅拌溶解，完全溶解后冷却至室温；然后向配液罐中加入克林霉素磷酸酯、氯化钠和甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.0～7.0；用注射用水补足至处方量；
S3、过滤：向配液罐中加入药用活性炭，搅拌吸附；所述药用活性炭的加入量为0.2％(w/w)，吸附时间不小于30min；吸附完成后将药液依次经0.45μm微孔滤芯和0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭，取样送检，检验合格后将药液输送到灌装车间药液储存罐中；
S4、无菌分装：调整分装机至规定刻度，将合格的药液无菌分装于经过清洗、干热灭菌、除热源的西林瓶中，半加塞；
S5、冷冻干燥：将分装好的西林瓶送入冻干机内，冷冻干燥得冻干粉剂；
S6、包装：灯检合格后包装入库。
其中，所述步骤S2中，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.4～6.5。
其中，所述步骤S3中，吸附完成后的药液依次经过两次0.45μm微孔滤芯和一次0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭。
进一步地，所述步骤S3中，送检合格后，再经两次0.22μm微孔滤芯过滤后送至灌装车间。
其中，所述步骤S5具体包括：
S51、预冻：将分装好的西林瓶置于冻干机内的隔板层上，调节隔板温度，将克林霉素磷酸酯药液降至-20～-15℃，保温30min；然后继续降温至-30±2℃，保温2h；
S52、一段干燥：预冻保温结束后，开启真空泵抽真空，控制真空度为10～15Pa，以7℃～9℃/h的速度升温，待隔板达到-10℃时保温1h；
S53、二段干燥：以5.5℃～7℃/h的速度将隔板升温至2±1℃恒温，至冰晶消失后持续保温3h；
S54、三段干燥：以2.5℃～3.2℃/h的速度将搁板升温至8±1℃，保温1h；
S55：四段干燥：以8℃～9℃/h的速度将搁板升温至25±1℃，待制品温度达到22℃时保温3h后，压塞。
进一步地，所述一段干燥的升温速度为8℃/h，二段干燥的升温速度的为6.4℃/h，三段干燥的升温速度为3℃/h，四段干燥的升温速度为8.5℃/h。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种克林霉素磷酸酯冻干粉剂，通过对产品处方、工艺步骤、控制参数的调整和精确控制，进一步保证了产品的稳定性能，经过稳定性试验、加速试验、长期试验的充分验证，采用本发明方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂均无一例产生外观变化、有关物质显著增多、主含量明显降低的情况，将原本的偶发概率进一步进行了控制，最大限度保证了克林霉素磷酸酯冻干粉剂的存放稳定性和安全性以及临床使用的安全性。
采用本发明方法所制得的产品具有良好的外观、极优的稳定性，且复溶性良好，患者使用后对肌肉刺激小，药效起效快。
本发明的冷冻阶段采用两段式冷冻，保证药液充分冻实，药液冻块的中心和边缘均匀一致，进而提高升华过程中水分挥发所形成筛孔的均一性，为水分的充分蒸干提供了保证。在干燥阶段采用阶梯升温，控制升温速度，保证了水分彻底蒸发以及药物的稳定性；待冰晶消失后仍保温3h，充分保证药液中的冰晶完全消失，不仅避免了升温过程中药品萎缩问题，而且改善了药物的主含量和有关物质的稳定性。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
在下列实施例中，所使用的原料均为市售产品。
实施例1
一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其中主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠和甘露醇，溶剂为注射用水。所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠质量分别为300g、30g、12g、54g，用注射用水补足至2200g。使用上述材料制作1000支规格为0.3g的成品。
其制备过程包括：
S1、备料：按配方称量克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠；
S2、制备药液：向配液罐中加入1100g注射用水，加入54g氢氧化钠进行充分溶解，冷却至室温；然后向配液罐中加入300克林霉素磷酸酯、30g氯化钠和12g甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至6.5；然后用注射用水补足至2200g；
S3、过滤：向配液罐中加入4.4g药用活性炭，搅拌吸附30min；吸附完成后将药液依次经过第一0.45μm微孔滤芯、第二0.45μm微孔滤芯、第一0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭，取样送检；检验合格后再经第二0.22μm微孔滤芯、第三0.22μm微孔滤芯过滤后将药液输送到灌装车间药液储存罐中；
S4、无菌分装：调整分装机至规定刻度，将合格的药液无菌分装于经过清洗、干热灭菌、除热源的西林瓶中，半加塞；
S5、冷冻干燥：将分装好的西林瓶送入冻干机内，冷冻干燥得冻干粉剂。上述的具体冷冻干燥步骤包括：
S51、预冻：将分装好的克林霉素磷酸酯药液置于冻干机内的隔板层上，调节隔板温度，将克林霉素磷酸酯药液降至-20℃，保温30min；然后继续降温至-30±2℃，保温2h；
S52、一段干燥：预冻保温结束后，开启真空泵抽真空，控制真空度为12Pa，以8℃/h的速度升温，待隔板达到-10℃时保温1h；
S53、二段干燥：以6.4℃/h的速度将隔板升温至2±1℃恒温，至冰晶消失后再持续保温3h；
S54、三段干燥：以3℃/h的速度将隔板升温至8±1℃，保温1h；
S55：四段干燥：以8.5℃/h的速度将隔板升温至25±1℃，待制品温度达到22℃时保温3h后，压塞；
S7、包装：用铝塑扎紧盖口，灯检合格后包装入库。
实施例2
本实施例与实施例1的区别为：
在制备过程中，
S2、制备药液：向配液罐中加入1100g注射用水，加入54g氢氧化钠进行充分溶解，冷却至室温；然后向配液罐中加入300克林霉素磷酸酯、30g氯化钠和12g甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至6.0；然后用注射用水补足至2200g；
S5、冷冻干燥：将分装好的西林瓶送入冻干机内，冷冻干燥得冻干粉剂；具体干燥步骤包括：
S51、预冻：将分装好的克林霉素磷酸酯药液置于冻干机内的隔板层上，调节隔板温度，将克林霉素磷酸酯药液降至-20℃，保温30min；然后继续降温至-30±2℃，保温2h；
S52、一段干燥：预冻保温结束后，开启真空泵抽真空，控制真空度为12Pa，以8.8℃/h的速度升温，待隔板达到-10℃时保温1h；
S53、二段干燥：以6.1℃/h的速度将隔板升温至2±1℃恒温，至冰晶消失后再持续保温3h；
S54、三段干燥：以2.8℃/h的速度将隔板升温至8±1℃，保温1h；
S55：四段干燥：以8.2℃/h的速度将隔板升温至25±1℃，待制品温度达到22℃时保温3h后，压塞5。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于：
一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量分别为300g、33g、10.5g、60g，用注射用水补足至2200g。
在制备过程中的区别在于，
S2、制备药液：向配液罐中加入1100g注射用水，加入60g氢氧化钠进行充分溶解，冷却至室温；然后向配液罐中加入300克林霉素磷酸酯、33g氯化钠和10.5g甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.8；然后用注射用水补足至2200g；
S3、过滤：向配液罐中加入4.4g药用活性炭，搅拌吸附35min；吸附完成后将药液依次经过第一0.45μm微孔滤芯、第二0.45μm微孔滤芯、第一0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭，取样送检；检验合格后再经第二0.22μm微孔滤芯、第三0.22μm微孔滤芯过滤后将药液输送到灌装车间药液储存罐中；
S52、一段干燥：预冻保温结束后，开启真空泵抽真空，控制真空度为12Pa，以7.5℃/h的速度升温，待隔板达到-10℃时保温1h；
S53、二段干燥：以6.0℃/h的速度将隔板升温至2±1℃恒温，至冰晶消失后再持续保温3h；
S54、三段干燥：以3.2℃/h的速度将搁板升温至8±1℃，保温1h；
S55：四段干燥：以9℃/h的速度将搁板升温至25±1℃，待制品温度达到22℃时保温3h后，压塞。
对比例1
以市售的克林霉素磷酸酯冻干粉剂为对比例1，生产厂家珠海亿邦制药有限公司，商品名福德。
对比例2
以本公司在先申请CN105213326A中实施例1的方法进行制备。
取实施例1～实施例3所制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂进行性能检测，其结果如下表1所示。
表1
取实施例1～3所制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂进行抗菌试验，具体包括：
(一)体外抗菌试验
试验方法：将Mueller-Hinton琼脂培养基溶化并冷却至55℃水浴中备用。分别将相同剂量的本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及和现有克林霉素磷酸酯加入上述琼脂中混匀，倾注平放。待凝固后置于干温箱中放置30min，使其表面干燥。取各种菌株的增菌液用0.5号麦氏管校正菌液浓度后再稀释10倍，此时菌数每为1.5×107cfu/mL，然后划线接种在含药琼脂平板上；同时接种在不含药的琼脂培养基，作为对照(白色念珠菌接种Sabouraud葡萄糖琼脂培养基；其他菌株接种MH琼脂培养基)。35℃培养18～24h，结果见表2。其中，不含药的琼脂培养基上长菌的试验结果有效。
表2
由表2内数据可以看出，本发明制备的注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂对革兰氏阳性需氧菌、阴性厌氧菌具有较强的抗菌活性，能够有效抗菌。
(二)临床抗菌试验
试验方法：将100例急性细菌性感染患者随机分为治疗A组、治疗B组、治疗C组，分别在常规治疗的基础上采用实施例1～实施例3所制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂，每日静脉点滴注射2次，每次300mg，疗程10天。统计各组细菌清除率，结果见表3。
表3
治疗组别 药品 细菌清除率 显效率 有效率
A组 实施例1 98.8％ 66.5％ 90.5％
B组 实施例2 96.5％ 58.2％ 89.3％
C组 实施例3 97.6％ 65.9％ 92.1％
由表3内数据可以看出，本发明制备的注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂在临床使用上杀菌效果良好，抗菌作用强。
取实施例1～3所制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂(标记为TM1～TM3)、以及对比例1～2所制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂(标记为D1～D2)，进行性能对比测试。
(一)稳定性试验
1、高温试验
将五个样品放置于密封结晶的容器中，于40℃下放置十天，于第五天和第十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天进行比较，结果见表4。
表4
由表4中数据可以看出，本发明方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂在高温条件下很稳定，各项指标无明显变化；同时，对比例1、对比例2的冻干粉剂也具有良好的耐高温性能，但对比例1的有关物质含量显著高于本发明产品和对比例2，容易在临床使用时对肌肉造成刺激。
2、高湿试验
将五个样品放置于密封结晶的容器中，于温度25±2℃、湿度90±5％条件下放置十天，于第五天和第十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天进行比较，结果见表5。
表5
由表5中数据可以看出，本发明方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂在高湿条件下很稳定，各项指标无明显变化。而对比例中，对比例1在放置十天后其澄清度发生变化，有关物质含量增加；对比例2的外观虽然没有发生变化，但其有关物质的增长远超本发明方法的三批产品。
3、强光照射试验
将五个样品放置于密封结晶的容器中，于照度45001x的条件下放置十天，于第五天和第十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。试验结果见表6。
表6
由表6中数据可以看出，本发明方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂在强光照射条件下很稳定，各项指标无明显变化。对比例1、对比例2在强光照射后，其外观、澄清度先后出现变化，有关物质含量也大大提高。
(二)加速试验
将五个样品放置于密封结晶的容器中，于40℃±2℃、75％±5％RH条件下放置六个月，每个月末取样一次；按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。试验结果见表7。
表7
由表7中数据可以看出，本发明方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂在强光照射条件下很稳定，各项指标无明显变化。对比例1、对比例2在强光照射后，其外观均先后出现变化，有关物质含量也大大提高。
(三)长期试验
将五个样品放置于密封结晶的容器中，于30±2℃、60％±5％RH条件下放置24个月，在第3、6、9、12、18、24月取样；按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。试验结果见表8。
表8
由表8中数据可以看出，在长期试验下，本发明产品稳定性明显高于对比例产品。
以上说明内容仅为本发明较佳实施例，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠和甘露醇，溶剂为注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：5~15：2~6：10~30，然后用注射用水补足至733重量份。
3.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：8~12：3~5：15~22，然后用注射用水补足至733重量份。
4.根据权利要求3所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：10：4：18，然后用注射用水补足至733重量份。
5.一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、备料：按配方称量克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠；
S2、制备药液：向配液罐中加入配方量50%的注射用水，加入氢氧化钠进行搅拌溶解，完全溶解后冷却至室温；然后向配液罐中加入克林霉素磷酸酯、氯化钠和甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.0~7.0；用注射用水补足至处方量；
S3、过滤：向配液罐中加入药用活性炭，搅拌吸附；所述药用活性炭的加入量为0.2%（w/w），吸附时间不小于30min；吸附完成后将药液依次经0.45μm微孔滤芯和0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭，取样送检，检验合格后将药液输送到灌装车间药液储存罐中；
S4、无菌分装：调整分装机至规定刻度，将合格的药液无菌分装于经过清洗、干热灭菌、除热源的西林瓶中，半加塞；
S5、冷冻干燥：将分装好的西林瓶送入冻干机内，冷冻干燥得冻干粉剂；
S6、包装：灯检合格后包装入库。
6.根据权利要求5所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.4~6.5。
7.根据权利要求5所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，吸附完成后的药液依次经过两次0.45μm微孔滤芯和一次0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭。
8.根据权利要求7所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，送检合格后，再经两次0.22μm微孔滤芯过滤后送至灌装车间。
9.根据权利要求5所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S5具体包括：
S51、预冻：将分装好的西林瓶置于冻干机内的隔板层上，调节隔板温度，将克林霉素磷酸酯药液降至-20~-15℃，保温30min；然后继续降温至-30±2℃，保温2h；
S52、一段干燥：预冻保温结束后，开启真空泵抽真空，控制真空度为10~15Pa，以7℃~9℃/h的速度升温，待隔板达到-10℃时保温1h；
S53、二段干燥：以5.5℃~7℃/h的速度将隔板升温至2±1℃恒温，至冰晶消失后持续保温3h；
S54、三段干燥：以2.5℃~3.2℃/h的速度将搁板升温至8±1℃，保温1h；
S55：四段干燥：以8℃~9℃/h的速度将搁板升温至25±1℃，待制品温度达到22℃时保温3h后，压塞。
10.根据权利要求9所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，其特征在于，所述一段干燥的升温速度为8℃/h，二段干燥的升温速度的为6.4℃/h，三段干燥的升温速度为3℃/h，四段干燥的升温速度为8.5℃/h。
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