CN113092635A - 注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，有关物质检测包括：取杂质A对照品适量，制备杂质A对照品溶液；另取包含杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L和克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯系统适用性标准品，以杂质A对照品溶液溶解，制备系统适用性溶液；以系统适用性溶液检测分离条件；以第一流动相溶解注射用克林霉素磷酸酯，制得供试品溶液，同时，将供试品溶液溶解100倍，制得对照溶液；将供试品溶液及对照溶液打入色谱柱，通过色谱图面积确定各杂质含量。本发明能够有效将克林霉素磷酸酯与其相关的杂质分离，能够有效进行有关物质的检测及含量检测。
Description
技术领域
本发明涉及药物质量控制技术领域，具体涉及注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯注射液为无色或微黄色的澄明液体。可经深部肌内注射或静脉滴注给药。本品和青霉素、头孢菌素类抗生素无交叉过敏反应，可用于对青霉素过敏者。本品为克林霉素磷酸酯加适宜辅料制成的无菌冻干品。含克林霉素磷酸酯按克林霉素(C18H33ClN2O5S)计，应为标示量的90.0％～110.0％。
发明内容
为了检测注射用克林霉素磷酸酯的质量，本发明提供了一种注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，包括有关物质检测及含量检测，其中，有关物质检测包括如下步骤：
步骤S1：取杂质A对照品适量，制备杂质A对照品溶液；
步骤S2：另取包含杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L和克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯系统适用性标准品，以杂质A对照品溶液溶解，制备系统适用性溶液；
步骤S3：以系统适用性溶液检测分离条件，其中，系统适用性溶液中杂质F与杂质G之间的分离度应不小于2.0，杂质J与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应不小于1.5；
步骤S4：以第一流动相溶解注射用克林霉素磷酸酯，制得供试品溶液，同时，将供试品溶液溶解100倍，制得对照溶液；
步骤S5：打入同体积供试品溶液及对照溶液，以合格的分离条件分离，通过下述公式获得各杂质含量：
杂质A含量＝校正因子*(供试品溶液杂质峰面积/对照溶液主峰面积*100)*100％；
杂质A以外的其它杂质含量＝(供试品溶液杂质峰面积/对照溶液主峰面积*100)*100％。
其中，分离条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
柱温：30摄氏度；
检测波长：210nm；
流速：1.1ml/min；
第一流动相及第二流动相均为磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的混合液，其中，磷酸二氢钾缓冲液的浓度介于12-14g/L，第一流动相及第二流动相中磷酸二氢钾缓冲液的酸碱度均为6。
其中，第一流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为79：21，第二流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为40：60。
其中，含量检测包括如下步骤：
步骤Sa：取若干支注射用克林霉素磷酸酯产品，以第一流动相溶解，制备对应数量的供试品溶液若干份；
步骤Sb：取克林霉素磷酸酯对照品，制备对照品溶液；
步骤Sc：以同体积的对照品溶液及供试品溶液进行分离，通过下述公式确定各支注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量；
每支注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量＝
(供试品溶液中样品峰面积*对照品溶液浓度*供试品溶液体积)/(对照品溶液中样品峰面积*每支注射用克林霉素磷酸酯产品总质量)；
其中，供试品溶液体积，为每支注射用克林霉素磷酸酯产品总质量所制备的供试品溶液的总体积；
步骤Sd：将各支注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量取平均值，即得注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量。
其中，含量检测的分离条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
柱温：30摄氏度；
检测波长：210nm；
流速：1.1ml/min；
第一流动相及第二流动相均为磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的混合液，其中，磷酸二氢钾缓冲液的浓度介于12-14g/L，第一流动相及第二流动相中磷酸二氢钾缓冲液的酸碱度均为6。
其中，含量检测中，第一流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为79：21，第二流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为40：60。
本发明提供的注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，能够有效将克林霉素磷酸酯与其相关的杂质分离，能够有效进行有关物质的检测及含量检测。
附图说明
图1：本发明有关物质检测中的溶剂谱图；
图2：本发明有关物质检测中的系统适用性溶液谱图；
图3：本发明有关物质检测中供试品溶液谱图；
图4：本发明有关物质检测中对照溶液谱图。
具体实施方式
为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面结合附图详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。
一、有关物质检测
临用新制，取本品适量，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含克林霉素3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密称取杂质A对照品适量，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液，作为杂质A对照品溶液。另取克林霉素磷酸酯系统适用性标准品(含杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L和克林霉素磷酸酯)3.0mg，加上述对照品溶液1.0ml使溶解，摇匀，作为系统适用性溶液。克林霉素磷酸酯系统适用性标准品为已配制好的成品，3mg为总质量。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18，4.6×150mm，5μm)；以13.6g/L磷酸二氢钾缓冲溶液(用450g/L的氢氧化钾溶液调节pH值至6.0)-乙腈(79:21)为流动相A，以13.6g/L磷酸二氢钾缓冲溶液(用450g/L的氢氧化钾溶液调节pH值至6.0)-乙腈(40:60)为流动相B，流速为每分钟1.1ml，检测波长为210nm；柱温30℃；按表1进行梯度洗脱。精密量取系统适用性溶液、对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
系统适用性溶液中杂质F与杂质G之间的分离度应不小于2.0，杂质J与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应不小于1.5。
考虑到杂质出峰响应百分比，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质A按加校正因子的自身对照法计算杂质含量，杂质A的相对校正因子经验证为0.6；其他杂质按不加校正因子的自身对照法计算杂质含量(各杂质峰的相对保留时间和限度见表2)；小于对照溶液主峰面积0.02倍的峰忽略不计。
表1梯度洗脱程序
表2杂质相对保留时间及限度
杂质A
6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6,8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖甲苷
杂质B
甲基(5R)-5-[(1S,2S)-2-氯代-1-[[(4R)-4-乙基-1-甲基-L-脯氨酰基]氨基]丙烷基]-2-O-磷酰基-1-硫代-β-L-阿拉伯糖吡喃糖苷
杂质E
7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳辛糖甲苷
杂质F
6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6,8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖甲苷-2-二氢磷酸酯
杂质F′
甲基6,8-二脱氧-2,3-O-(羟基磷酰基)-6-[[[(2S,4R)-1-甲基-4-丙基-吡咯烷-2-基]甲酰基]氨基]-1-硫代-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷
杂质G
甲基6,8-二脱氧-2,4-O-(羟基磷酰基)-6-[[[(2S,4R)-1-甲基-4-丙基-吡咯烷-2-基]甲酰基]氨基]-1-硫代-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷
杂质I
7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2,4-双二氢磷酸酯
杂质J
7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4-亚丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2-二氢磷酸酯
杂质K
2,2’-氧双(羟基磷酰基)双[7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳辛糖甲苷]
杂质L
甲基(5R)-5-[(1S,2R)-2-氯代-1-[[(4R)-1-甲基-4-丙基-L-脯氨酰基]氨基]丙烷基]-2-O-磷酰基-1-硫代-β-L-阿拉伯糖吡喃糖苷
杂质M
7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-α-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2-焦磷酸酯
二、含量测定
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.61g，加水1000ml使溶解，用85％磷酸溶液调节pH值至2.5)-乙腈(80:20)为流动相；检测波长为210nm。取有关物质检查项下的系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质L峰(相对保留时间约为0.97)与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应不小于1.0。
测定法取本品5支，分别加流动相适量使克林霉素磷酸酯溶解后，分别置50ml量瓶中，用流动相分次洗涤容器，洗液并入量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含克林霉素0.3mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克林霉素磷酸酯对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算每瓶的含量(每1mg克林霉素磷酸酯相当于0.8416mg克林霉素)，并求出5瓶的平均含量，即得。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。
Claims (6)
1.注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，包括有关物质检测及含量检测，其中，有关物质检测包括如下步骤：
步骤S1：取杂质A对照品适量，制备杂质A对照品溶液；
步骤S2：另取包含杂质B、杂质E、杂质F、杂质G、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L和克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯系统适用性标准品，以杂质A对照品溶液溶解，制备系统适用性溶液；
步骤S3：以系统适用性溶液检测分离条件，其中，系统适用性溶液中杂质F与杂质G之间的分离度应不小于2.0，杂质J与克林霉素磷酸酯峰之间的分离度应不小于1.5；
步骤S4：以第一流动相溶解注射用克林霉素磷酸酯，制得供试品溶液，同时，将供试品溶液溶解100倍，制得对照溶液；
步骤S5：打入同体积供试品溶液及对照溶液，以合格的分离条件分离，通过下述公式获得各杂质含量：
杂质A含量=校正因子*（供试品溶液杂质峰面积/对照溶液主峰面积*100）*100%；
杂质A以外的其它杂质含量=（供试品溶液杂质峰面积/对照溶液主峰面积*100）*100%。
2.如权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，其特征在于，分离条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
柱温：30摄氏度；
检测波长：210nm；
流速：1.1ml/min；
第一流动相及第二流动相均为磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的混合液，其中，磷酸二氢钾缓冲液的浓度介于12-14g/L，第一流动相及第二流动相中磷酸二氢钾缓冲液的酸碱度均为6。
3.如权利要求2所述的注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，其特征在于，第一流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为79：21，第二流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为40：60。
4.如权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，其特征在于，含量检测包括如下步骤：
步骤Sa：取若干支注射用克林霉素磷酸酯产品，以第一流动相溶解，制备对应数量的供试品溶液若干份；
步骤Sb：取克林霉素磷酸酯对照品，制备对照品溶液；
步骤Sc：以同体积的对照品溶液及供试品溶液进行分离，通过下述公式确定各支注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量；
每支注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量=
（供试品溶液中样品峰面积*对照品溶液浓度*供试品溶液体积）/（对照品溶液中样品峰面积*每支注射用克林霉素磷酸酯产品总质量）；
其中，供试品溶液体积，为每支注射用克林霉素磷酸酯产品总质量所制备的供试品溶液的总体积；
步骤Sd：将各支注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量取平均值，即得注射用克林霉素磷酸酯产品中克林霉素磷酸酯的含量。
5.如权利要求4所述的注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，其特征在于，含量检测的分离条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
柱温：30摄氏度；
检测波长：210nm；
流速：1.1ml/min；
第一流动相及第二流动相均为磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的混合液，其中，磷酸二氢钾缓冲液的浓度介于12-14g/L，第一流动相及第二流动相中磷酸二氢钾缓冲液的酸碱度均为6。
6.如权利要求5所述的注射用克林霉素磷酸酯的质量检测方法，其特征在于，含量检测中，第一流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为79：21，第二流动相中，磷酸二氢钾缓冲液与乙腈的体积比为40：60。
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