CN111366644B - 一种比阿培南侧链有关物质的hplc检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种比阿培南侧链有关物质的HPLC检测方法，包括以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，流动相为pH3.0～4.5的缓冲液与有机溶剂的混合液，进行线性梯度洗脱。本发明提供的检测方法比阿培南侧链有关物质检测灵敏度明显提高，各杂质与主峰分离度很好，可有效的控制水解杂质的增长。

Description

一种比阿培南侧链有关物质的HPLC检测方法
技术领域
本发明涉及抗生素技术领域，特别涉及一种比阿培南侧链有关物质HPLC检测方法。
背景技术
比阿培南侧链属于医药制药原料，可用于生产比阿培南抗生素药品。比阿培南(Biapenem，LJC 10627)是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉素烯类抗生素，目前已在日本完成Ⅲ期临床研究，等待批准上市。本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯。构效关系研究表明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南(Imipenem)强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌活性比美罗培南(Meropenem)强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌等比头孢他定有效。
比阿培南侧链，化学名称为6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三氮唑氯化物6,7-二氢-6-巯基-5h-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三氮唑氯化物，其结构式如下所示：
Figure BDA0001920202580000011
目前，没有比阿培南侧链有关物质检测的相关研究。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种检测比阿培南侧链有关物质的方法，通过该方法可以快速简便检测比阿培南侧链的有关物质，提高了样品的检测重现性耐用性灵敏度，从而可以简便、准确、稳定的检测比阿培南侧链的有关物质，以便有效地控制产品质量。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种比阿培南侧链有关物质的HPLC检测方法，包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，流动相为pH3.0～4.5的缓冲液与有机溶剂的混合液，进行线性梯度洗脱。
其中，十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱是Agilent Eclipse plus C18(150×4.6mm，3.5μm)或者Waters XBridge C18(150×4.6mm，3.5μm)，优选是Agilent Eclipseplus C18(150×4.6mm，3.5μm)。
其中，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种，优选为乙腈。
其中，流动相为pH3.0～4.0的缓冲液与有机溶剂的混合液，优选为pH3.3～3.7的缓冲液与有机溶剂的混合液。
优选地，所述磷酸盐缓冲液由磷酸二氢钾、水，以及C5～12烷基磺酸钠制成。
所述C5～12烷基磺酸钠是辛烷磺酸钠、己烷磺酸钠或癸烷磺酸钠。
磷酸二氢钾和水的比例为(1.2～1.6)g：1L，优选(1.36～1.56)g：1L。磷酸二氢钾和C5～12烷基磺酸钠的重量比为1：(0.5～4)，优选为1：(0.78～3.2)。
进一步优选地，所述磷酸盐缓冲液由以下方法配制而成：取磷酸二氢钾、辛烷磺酸钠，加水使溶解，磷酸二氢钾和辛烷磺酸钠的重量比为1：(3～4)，优选为1:3.2，磷酸二氢钾和水的比例为(1.2～1.5)g：1L，优选1.36g：1L。或者：
所述磷酸盐缓冲液由以下方法配制而成：取磷酸二氢钾，己烷磺酸钠，加水使溶解，磷酸二氢钾和己烷磺酸钠的重量比为1：(2～3)，优选为1:2.76，磷酸二氢钾和水的比例为(1.2～1.5)g：1L，优选1.36g：1L。或者：
所述磷酸盐缓冲液由以下方法配制而成：取磷酸二氢钠1.56g，癸烷磺酸钠1.22g，加水1000ml使溶解，磷酸二氢钾和癸烷磺酸钠的重量比为1：(0.5～1.0)，优选为1:0.78，磷酸二氢钾和水的比例为(1.5～1.6)g：1L，优选1.56g：1L。
其中，所述磷酸盐缓冲液用磷酸调节pH值。
其中，检测波长为212nm～214nm，优选210nm；流动相的流速为0.5～1.5ml/min，优选为0.9～1.1ml/min；色谱柱温度为15～45℃，优选为20～30℃。
其中，采用紫外检测器进行检测。
其中，流动相pH3.0～4.0的缓冲液与有机溶剂的起始比例为90：10，有机溶剂的浓度不变或增加。
其中，线性梯度洗脱条件为：
0到5分钟：(85～95)％流动相A，(15～5)％流动相B；
5到8分钟，(88～92)％→(78～82)％流动相A，(12～8)％→(22～18)％流动相B；
8到13分钟，(78～82)％→(68～72)％流动相A，(22～18)％→(32～28)％流动相B；
13到18分钟，(68～72)％流动相A，(32～28)％流动相B；
18到22分钟，(68～72)％→(52～48)％流动相A，(32～28)％→(52～48)％流动相B。
优选地，线性梯度洗脱条件为：
0到5分钟：(88～92)％流动相A，(12～8)％流动相B；
5到8分钟，90％→80％流动相A，10％→20％流动相B；
8到13分钟，80％→70％流动相A，20％→30％流动相B；
13到18分钟，70％流动相A，30％流动相B；
18到22分钟，70％→50％流动相A，30％→50％流动相B。
更优选地，线性梯度洗脱条件为：
Figure BDA0001920202580000031
所述的方法，包括将比阿培南侧链溶于溶媒中，得到待测溶液，比阿培南侧链在待测溶液中的浓度是6～10mg/ml，优选8mg/ml。
所述溶媒是水、磷酸水溶液或盐酸，优选是水、0.05～0.2wt％磷酸水溶液或者0.05～0.2wt％盐酸，进一步优选是水、0.1wt％磷酸水溶液或者0.1wt％盐酸。
所述方法能够准确测定比阿培南侧链水解杂质(结构如下杂质A所示)、已知杂质(结构如下杂质B所示)的含量：
Figure BDA0001920202580000032
取供试品溶液1μl～10μl，优选5μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行样品分析，按峰面归一化法计算，各已知杂质的含量、其他单个杂质的含量及总杂质的含量。
使用本发明的HPLC分析方法后，比阿培南侧链有关物质检测灵敏度明显提高，各杂质与主峰分离度很好，可有效的控制水解杂质的增长，使得分析比阿培南侧链有关物质的准确性得到提高。
有益效果：本发明提供的方法使比阿培南侧链中各杂质分离度良好，响应高，提高样品检测的灵敏度，抑制水解杂质的产生，从而可以简便、快速、稳定的控制比阿培南侧链有关物质，以便有效地控制产品质量。
附图说明
图1为本发明实施例1得到高效液相色谱图；
图2为本发明实施例2得到高效液相色谱图；
图3为本发明实施例3得到高效液相色谱图；
图4为本发明实施例4得到高效液相色谱图；
图5为本发明实施例5得到高效液相色谱图；
图6为本发明实施例6得到高效液相色谱图；
图7为本发明实施例7得到高效液相色谱图；
图8为本发明实施例8得到高效液相色谱图；
图9为本发明实施例9得到高效液相色谱图；
图10为本发明实施例10得到高效液相色谱图；
图11为本发明实施例11得到高效液相色谱图；
图12为本发明实施例12得到高效液相色谱图；
图13为本发明实施例13得到高效液相色谱图；
图14为本发明对比例1得到高效液相色谱图；
图15为本发明对比例2得到高效液相色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式对上述内容作进一步补充说明，但不应理解为对本发明保护范围的限定。以下实例中检测所用的比阿培南侧链由江苏宇田医药有限公司提供，批号为01502180203。
实施例1：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000041
Figure BDA0001920202580000051
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约40mg，置5ml量瓶，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图1，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好。
图1中水解杂质结构为：
Figure BDA0001920202580000052
已知杂质结构为：
Figure BDA0001920202580000053
实施例2：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，己烷磺酸钠3.76g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000061
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约40mg，置5ml量瓶，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图2，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好。
实施例3：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Waters XBridge C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000062
Figure BDA0001920202580000071
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约40mg，置5ml量瓶，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图3，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好。
实施例4：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000072
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图4，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例5：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000081
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图5，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制在较低的水平。
实施例6：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000091
柱温：25℃
流速：0.9ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图6，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例7：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000092
Figure BDA0001920202580000101
柱温：25℃
流速：1.1ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图7，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例8：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000102
柱温：20℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图8，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例9：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000111
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图9，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例10：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000121
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图10，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例11：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000122
Figure BDA0001920202580000131
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图11，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例12：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.3磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.3)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000132
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图12，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
实施例13：
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 3.7磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.7)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000141
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图13，比阿培南侧链灵敏度高，主峰与各杂质峰分离度好，水解杂质可以有效控制不产生。
对比例1
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 6.3磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，辛烷磺酸钠4.33g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至6.3)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000151
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约80mg，置10ml量瓶，用0.1％磷酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图14，灵敏度低，主峰峰型差。
对比例2
1)色谱条件：
仪器：Agilent1260 HPLC，检测器为紫外检测器；
色谱柱：Agilent Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)；
流动相A：pH 6.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，癸烷磺酸钠1.22g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至6.5)；
流动相B：乙腈；
Figure BDA0001920202580000161
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
波长：210nm
2)样品配制：
供试品溶液：精密称取比阿培南侧链约18mg，置10ml量瓶，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
3)测定结果：供试品溶液的色谱图见图15，主峰灵敏度低、峰型差，杂质之间分离度差。

Claims (20)

1.一种比阿培南侧链有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，流动相为pH3.0～4.5的缓冲液与有机溶剂的混合液，流动相A是pH3.0～4.5的缓冲液，流动相B是有机溶剂，进行线性梯度洗脱，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液，所述有机溶剂为乙腈，所述磷酸盐缓冲液由磷酸二氢钾、水，以及C5～C12烷基磺酸钠制成，所述有关物质包括：
Figure FDA0003641253340000011
线性梯度洗脱条件为：
0到5分钟：(85～95)％流动相A，(15～5)％流动相B；
5到8分钟，(88～92)％→(78～82)％流动相A，(12～8)％→(22～18)％流动相B；
8到13分钟，(78～82)％→(68～72)％流动相A，(22～18)％→(32～28)％流动相B；
13到18分钟，(68～72)％流动相A，(32～28)％流动相B；
18到22分钟，(68～72)％→(52～48)％流动相A，(32～28)％→(52～48)％流动相B。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱是Agilent Eclipse plus C18或者Waters XBridge C18。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱是Agilent Eclipse plus C18。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，流动相为pH3.0～4.0的缓冲液与有机溶剂的混合液。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，流动相为pH3.3～3.7的缓冲液与有机溶剂的混合液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述C5～C12烷基磺酸钠是辛烷磺酸钠、己烷磺酸钠或癸烷磺酸钠。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢钾和水的比例为(1.2～1.6)g：1L；磷酸二氢钾和C5～12烷基磺酸钠的重量比为1：(0.5～4)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢钾和水的比例为(1.36～1.56)g：1L。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，磷酸二氢钾和C5～12烷基磺酸钠的重量比为1：(0.78～3.2)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液用磷酸调节pH值。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，检测波长为212nm～214nm；流动相的流速为0.5～1.5ml/min；色谱柱温度为15～45℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，检测波长为210nm。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，流动相的流速为0.9～1.1ml/min。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，色谱柱温度为20～30℃。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，线性梯度洗脱条件为：
0到5分钟：(88～92)％流动相A，(12～8)％流动相B；
5到8分钟，90％→80％流动相A，10％→20％流动相B；
8到13分钟，80％→70％流动相A，20％→30％流动相B；
13到18分钟，70％流动相A，30％流动相B；
18到22分钟，70％→50％流动相A，30％→50％流动相B。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括将比阿培南侧链溶于溶媒中，得到待测溶液，比阿培南侧链在待测溶液中的浓度是6～10mg/ml。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述溶媒是水、磷酸水溶液或盐酸水溶液。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述溶媒是水、0.05～0.2wt％磷酸水溶液或者0.05～0.2wt％盐酸水溶液。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述溶媒是水、0.1wt％磷酸水溶液或者0.1wt％盐酸水溶液。
20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，比阿培南侧链在待测溶液中的浓度是8mg/ml。
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