CN114062569B - 一种注射用头孢米诺钠的有关物质ⅰ的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，该检测方法取头孢米诺钠待测品配制供试品溶液，然后以醋酸溶液‑羟丙基‑β‑环糊精溶液‑二氯甲烷为流动相A，枸橼酸溶液为流动相B进行HPLC检测。本发明方法采用羟丙基‑β‑环糊精作为流动相不仅可以提高杂质的水溶性，还可以提高杂质在溶剂中的稳定性，同时结合梯度洗脱程序的优化，可以有效地促进注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的充分洗脱。该检测方法具有操作简单，分离度高，灵敏度良好等优点，且专属性良好、精密度良好、准确度良好、重复性良好，实际检测效果良好。

Description

一种注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法。
背景技术
有关物质是指与药物化学结构类似或具渊源关系的杂质，有关物质的存在严重影响了人们的用药安全，因此，系统研究药物中的有关物质，并严格控制其含量，逐渐在新药研发、药品再评价的工作中得到越来越广泛的重视。
头孢米诺钠，化学名称为：(6R，7S)-7β-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-烯-2-甲酸钠，主要以七水合物结晶的形式存在，分子式为：C16H20N7NaO7S3·7H2O，属于β-内酰胺类头孢菌素。
头孢米诺钠对于治疗敏感细菌引起的呼吸系统感染、沁尿系统感染、腹腔感染、败血症等感染症有着很好的疗效，且头孢米诺钠比其他β-内酰胺类头孢菌素、庆大霉素和氟喹诺酮类有较高的体外抗菌活性，但头孢米诺钠与其它内酰胺类头孢菌素类似，均对环境因素较为敏感，在光和热作用下容易发生降解、氧化或聚合反应产生有关物质Ⅰ(主要为头孢米诺硫醚)等杂质，若其含量超过限量标准而导致注射用头孢米诺钠的药品含量减少时，其药效及用药安全会受到影响。因此，需要一种质量控制方法来检测注射用头孢米诺钠中有关物质Ⅰ的含量。关于注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ含量检测方法，《中国药典》2020年版四部中是以C18为填充剂，醋酸溶液-甲醇-四氢呋喃(990﹕5﹕5)为流动相，水或流动相为溶剂，检测波长为254nm，但使用其方法检测时，用相同溶剂溶解会出现部分杂质不稳定的情况，而用不同溶剂溶解其操作相对较复杂，且各杂质间的分离度低，灵敏度较差等。
文献(于涵光,徐亮.注射用头孢米诺钠中有关物质HPLC检测方法的建立与验证[J].天津医科大学学报,2021,27(5):5.)中记载了一种注射用头孢米诺钠中有关物质HPLC检测方法，检测条件为：流动相为冰乙酸水溶液(1→100)-甲醇-四氢呋喃(990:5:5)，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样量为10μL，检测波长为254nm，色谱柱型号：Agilent ZorbaxSB-Aq，250mm×4.6mm，5μm；稀释剂为水-甲醇-四氢呋喃(990:5:5)。该检测方法具有良好的专属性，准确度，重复性和线性范围。但该方法的灵敏度有待研究。
基于上述存在的不足，注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法仍有待进一步优化。
发明内容
本发明提供了一种注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，该方法具有操作简单，分离度高，灵敏度良好等优点，且专属性良好、精密度良好、准确度良好、重复性良好，实际检测效果良好。
具体采用的技术方案如下：
一种注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，取头孢米诺钠待测品配制供试品溶液，然后以醋酸溶液-羟丙基-β-环糊精溶液-二氯甲烷为流动相A，枸橼酸溶液为流动相B进行HPLC检测。
所述的有关物质Ⅰ包括杂质1、杂质2、杂质3、杂质4和杂质5，各杂质具体如下：
Figure BDA0003351605120000021
Figure BDA0003351605120000031
本发明采用羟丙基-β-环糊精作为流动相不仅可以提高杂质的水溶性，而且可以提高杂质在溶剂中的稳定性，同时结合梯度洗脱程序的优化，可以有效地促进注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的充分洗脱。
优选的，每1mL所述的供试品溶液中含0.8～1.2mg头孢米诺钠，溶剂为流动相A和流动相B的混合溶剂。
优选的，所述的流动相A和流动相B的混合溶剂中，流动相A与流动相B的体积比为8～9：1～2。
优选的，所述的流动相A中，醋酸溶液、羟丙基-β-环糊精溶液、二氯甲烷的体积比为945～955：10～15：35～40。
进一步优选的，所述的流动相A中，醋酸溶液、羟丙基-β-环糊精溶液、二氯甲烷的体积比为948～952：12～14：36～38，选用上述流动相的配比，更有益于提高杂质的稳定性和水溶性，促进注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的充分洗脱，且灵敏度更高、系统适应性更好。
优选的，所述的醋酸溶液浓度为0.01～0.03mol/L，羟丙基-β-环糊精溶液浓度为0.20～0.30mol/L。
优选的，所述的流动相B中，枸橼酸溶液的浓度为0.05～0.10mol/L。
优选的，所述的HPLC检测的洗脱程序为：0～5.0min，流动相A与流动相B的体积比为90～95:5～10；5.01～13.0min，流动相A与流动相B的体积比为80～85:15～20；13.01～21.0min，流动相A与流动相B的体积比为70～75:25～30；21.01～30.0min，流动相A与流动相B的体积比为90～95:5～10。
优选的，所述的HPLC检测的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格为250mm*4.6mm*5μm。
进一步优选的，所述的HPLC检测的色谱柱为依利特Supersil AQ-C18。
优选的，所述的HPLC检测柱温为25～30℃，进样量为1～10μL，流速为1.0mL/min；检测波长为254nm。
优选的，将所述供试品溶液稀释100倍作为对照溶液，然后以检测所述供试品溶液的条件对所述对照溶液进行HPLC检测，再根据主成分自身对照法测得有关物质Ⅰ的含量。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用高效液相色谱法对注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ进行检测，利用羟丙基-β-环糊精作为流动相不仅提高杂质的水溶性，而且可以提高杂质在溶剂中的稳定性，同时结合梯度洗脱程序的优化，从而有效地促进药品中有关物质杂质的充分洗脱，且该方法操作简单，分离度高，灵敏度良好等。
(2)本发明检测方法的专属性良好、精密度良好、准确度良好、重复性良好，符合相关法规和指导原则的要求，实际检测效果良好。
附图说明
图1为本发明实施例1中的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ检测中的混合溶液色谱图。
图2为本发明实施例1中的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ检测中的供试品溶液色谱图。
图3为本发明对比例1中应用Thermo Hypersil GOLD色谱柱进行注射用头孢米诺钠有关物质Ⅰ检测的色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
在下面的实施例中，高效液相色谱仪选用Agilent 1260，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
1.供试品
Figure BDA0003351605120000051
2.对照品
Figure BDA0003351605120000052
3.杂质
Figure BDA0003351605120000053
/>
Figure BDA0003351605120000061
杂质1：起始原料1的杂质衍生物。
杂质2：工艺杂质，起始原料2。
杂质3：工艺杂质，降解杂质，双键异构杂质，六元环上的双键异构(头孢类一般易产生的杂质)。
杂质4：工艺杂质，中间体1残留的起始原料参与后续反应。
杂质5：工艺杂质，起始原料1中的去乙酰氧基杂质引入、衍生。
根据结构分析，头孢米诺结构中β-内酰胺结构开环，涉及到内酰胺4元环，两个化学键的断裂，会有次级降解杂质生成，但理论分析存在的可能性低，故暂不对其进行研究，而除杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5外，其他杂质尚未收载，因此将杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5作为已知杂质进行研究。
4.标准规定
(1)系统适用性
系统适用性溶液色谱图应与标准图谱一致；灵敏度溶液中主成分峰高的信噪比应大于10；混合溶液中杂质1、杂质2、杂质5、杂质4、头孢米诺钠、杂质3依次出峰，且各已知杂质峰与相邻峰的分离度应符合要求。(2)供试品溶液中有关物质Ⅰ杂质含量计算公式：
主成分自身对照法：
各杂质的量(％)＝Ai/At×1/100×100％
总杂质(％)＝∑Ai/At×1/100×100％
式中：Ai—供试品中杂质峰面积；At—对照溶液峰面积。
实施例1
(1)溶液配制
供试品溶液：精密称取本品置于量瓶中，用体积比为9:1的流动相A与流动相B配制成1mL含1mg头孢米诺钠的供试品溶液；
对照溶液：精密量取供试品溶液置于量瓶中，用体积比为9:1的流动相A与流动相B配制成1mL含10μg头孢米诺钠的对照溶液；
系统适用性溶液：精密称取头孢米诺系统适用性对照品，加水配制成每1mL中含头孢米诺系统适用性对照品1mg的溶液作为系统适用性溶液；
灵敏度溶液：精密量取对照溶液置于量瓶中，用体积比为9:1的流动相A与流动相B配制成每1mL中含头孢米诺钠0.5μg的溶液作为灵敏度溶液；
混合溶液：精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5，用体积比为9:1的流动相A与流动相B配制成每1mL中含各杂质20μg的贮备液。精密称取头孢米诺钠，用体积比为9:1的流动相A与流动相B溶解并加入贮备液适量，并用体积比为9:1的流动相A与流动相B配制成每1mL中含头孢米诺钠1mg、各杂质2μg的混合溶液。
(2)色谱条件
色谱柱：依利特Supersil AQ-C18，250mm*4.6mm*5μm；
流动相：流动相A为0.01mol/L醋酸溶液-0.30mol/L羟丙基-β-环糊精溶液-二氯甲烷(950:12:38)；流动相B为0.05mol/L枸橼酸水溶液；
柱温：30℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
洗脱程序：
时间(min) 流动相A(v/v) 流动相B(v/v)
0～5.0 95 5
5.01～13.0 85 15
13.01～21.0 75 25
21.01～30.0 95 5
(3)样品测试
精密量取系统适用性溶液、灵敏度溶液、混合溶液各10μL注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件分别进行HPLC检测，记录色谱图；
精密量取供试品溶液及对照溶液各10μL注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件分别进行HPLC检测，再根据主成分自身对照法测得有关物质Ⅰ的含量。
(4)实验结果
(4.1)系统适用性溶液、灵敏度溶液、混合溶液的色谱图。
Figure BDA0003351605120000081
由上述结果可知，系统适用性溶液的色谱图与标准图谱一致，且灵敏度溶液中主成分峰高的信噪比为63.08，大于10，同时混合溶液中各杂质分离度最小为2.69，大于1.5，同样，如图1所示，混合溶液中，杂质1、杂质2、杂质5、杂质4、头孢米诺、杂质3依次出峰，说明本发明的方法可用于注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ检测。
(4.2)供试品溶液和对照溶液的色谱图
Figure BDA0003351605120000091
(4.3)供试品溶液中有关物质Ⅰ的含量
Figure BDA0003351605120000092
由上述数据及图2可知，供试品溶液中的杂质2和杂质3峰面积小于对照溶液主峰面积的0.1倍，含量均小于0.2％，而其他杂质未检出，同时各杂质峰面积的和小于对照溶液主峰面积的1.0倍，各杂质含量的和小于1.5％，此注射用头孢米诺钠所含的杂质符合企业内控标准。
实施例2
(1)溶液配制
供试品溶液：精密称取本品置于量瓶中，用体积比为8:2的流动相A与流动相B配制成1mL含0.8mg头孢米诺钠的供试品溶液；
对照溶液：精密量取供试品溶液置于量瓶中，用体积比为8:2的流动相A与流动相B配制成1mL含8μg头孢米诺钠的对照溶液。
(2)色谱条件
色谱柱：依利特Supersil AQ-C18，250mm*4.6mm*5μm；
流动相：流动相A为0.20mol/L醋酸溶液-0.20mol/L羟丙基-β-环糊精溶液-二氯甲烷(945:15:40)；流动相B为0.10mol/L枸橼酸水溶液；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
洗脱程序：
时间(min) 流动相A(v/v) 流动相B(v/v)
0～5.0 90 10
5.01～13.0 80 20
13.01～21.0 70 30
21.01～30.0 90 10
(3)样品测试
精密量取供试品溶液及对照溶液各5μL注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件分别进行HPLC检测，再根据主成分自身对照法测得有关物质Ⅰ的含量。
(4)实验结果
(4.1)供试品溶液和对照溶液的色谱图
Figure BDA0003351605120000101
(4.2)供试品溶液中有关物质Ⅰ的含量
Figure BDA0003351605120000102
由上述数据可知，本实施例供试品溶液中的杂质符合企业内控标准。
实施例3
(1)溶液配制
供试品溶液：精密称取本品置于量瓶中，用体积比为8:1的流动相A与流动相B配制成1mL含1.2mg头孢米诺钠的供试品溶液；
对照溶液：精密量取供试品溶液置于量瓶中，用体积比为8:1的流动相A与流动相B配制成1mL含12μg头孢米诺钠的对照溶液。
(2)色谱条件
色谱柱：依利特Supersil AQ-C18，250mm*4.6mm*5μm；
流动相：流动相A为0.30mol/L醋酸溶液-0.25mol/L羟丙基-β-环糊精-二氯甲烷(955:10:35)；流动相B为0.08mol/L枸橼酸水溶液；
柱温：30℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
洗脱程序：
时间(min) 流动相A(v/v) 流动相B(v/v)
0～5.0 92 8
5.01～13.0 82 18
13.01～21.0 72 28
21.01～30.0 92 8
(3)样品测试
精密量取供试品溶液及对照溶液各1μL注入高效液相色谱仪，按照上述色谱条件分别进行HPLC检测，再根据主成分自身对照法测得有关物质Ⅰ的含量。
(4)实验结果
(4.1)供试品溶液和对照溶液的色谱图
Figure BDA0003351605120000111
(4.2)供试品溶液中有关物质Ⅰ的含量
Figure BDA0003351605120000112
由上述数据可知，本实施例供试品溶液中的杂质符合企业内控标准。
对比例1
(1)溶液配制
杂质定位溶液：精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5并分别置于量瓶中，用体积比为9:1的流动相A与流动相B配制成1mL中含杂质20μg的贮备液作为各杂质定位溶液；
混合溶液：精密称取头孢米诺钠置于量瓶中，并加入贮备液适量，加体积比为9:1的流动相A与流动相B溶解配制成每1mL中含头孢米诺钠1mg、各杂质2μg的混合溶液。
(2)色谱条件
色谱柱：①依利特Supersil AQ-C18，250mm*4.6mm*5μm；②Thermo HypersilGOLD，250mm*4.6mm 3μm；
流动相：流动相A为0.10mol/L醋酸溶液-0.30mol/L羟丙基-β-环糊精溶液-二氯甲烷(950:12:38)；流动相B为0.05mol/L枸橼酸水溶液；
柱温：30℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：254nm；
洗脱程序：
时间(min) 流动相A(v/v) 流动相B(v/v)
0～5.0 95 5
5.01～13.0 85 15
13.01～21.0 75 25
21.01～30.0 95 5
(3)样品测试
精密量取供各杂质定位溶液及混合溶液各10μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
(4)实验结果
(4.1)依利特Supersil AQ-C18
Figure BDA0003351605120000121
(4.2)Thermo Hypersil GOLD
Figure BDA0003351605120000131
由上述结果及图3可知，采用依利特Supersil AQ-C18色谱柱时，混合溶液中杂质1、杂质2、杂质5、杂质4、头孢米诺、杂质3依次出峰，且各杂质分离度均大于1.5，而采用Thermo Hypersil GOLD色谱柱时，混合溶液中杂质1、杂质2、杂质5、杂质4、头孢米诺、杂质3依次出峰，但杂质5与杂质4未达到分离度要求，说明依利特Supersil AQ-C18色谱柱适用于注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ含量检测，因此本发明优选的技术方案(实施例1～3)中选用依利特Supersil AQ-C18色谱柱用于注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ含量检测。
方法分析：
为了验证本发明的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ检测方法，进行系统的方法验证，包含专属性、精密度、准确度、重复性等，其验证结果如下：
(1)专属性：注射用头孢米诺钠在光照条件下比较稳定，在酸、碱、高温条件下的主要杂质为杂质2和杂质3，在氧化条件下的主要杂质为杂质5，且在酸、碱、高温和氧化条件下均会破坏出未知杂质。各破坏条件下，空白溶剂均不干扰主峰测定，且主峰与相邻峰间的分离度符合要求，而破坏出的各杂质均与主峰能良好的分离，同时各破坏条件下其物料均守恒，表明本发明检测方法的专属性良好。
Figure BDA0003351605120000141
(2)中间精密度：由于杂质1、杂质2和杂质4的校正因子均不在0.9-1.1范围内，故按照加校正因子的主成分自身对照法计算。注射用头孢米诺钠加样供试品溶液中连续测定6次时，各已知杂质检出量RSD均小于10％，总杂RSD小于5％；连续测定12次时，各已知杂质检出量RSD均小于15％，总杂RSD小于7.5％，表明本发明检测方法的进样精密度良好。
Figure BDA0003351605120000142
(3)准确度：各杂质的回收率平均值均在80％～120％范围内，9份加标回收溶液回收率的RSD均小于10％。表明本发明检测方法的准确度良好。
Figure BDA0003351605120000151
(4)重复性：注射用头孢米诺钠加样供试品溶液中连续测定6次时，各已知杂质检出量RSD均小于10％，总杂小于5％，表明本发明的检测方法的重复性良好。
综上，通过系统适用性、专属性、精密度、准确度、重复性等系统的方法验证结果表明，本发明的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ检测方法满足本品有关物质Ⅰ检测要求，可以有效评价本品质量。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述的仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，其特征在于，取头孢米诺钠待测品配制供试品溶液，然后以醋酸溶液-羟丙基-β-环糊精溶液-二氯甲烷为流动相A，枸橼酸溶液为流动相B进行HPLC检测；
所述的流动相A中，醋酸溶液、羟丙基-β-环糊精溶液、二氯甲烷的体积比为945～955：10～15：35～40；
所述的醋酸溶液浓度为0.01～0.03mol/L，羟丙基-β-环糊精溶液浓度为0.20～0.30mol/L；
所述的流动相B中，枸橼酸溶液的浓度为0.05～0.10mol/L；
所述的HPLC检测的洗脱程序为：0～5.0min，流动相A与流动相B的体积比为90～95:5～10；5.01～13.0min，流动相A与流动相B的体积比为80～85:15～20；13.01～21.0min，流动相A与流动相B的体积比为70～75:25～30；21.01～30.0min，流动相A与流动相B的体积比为90～95:5～10；
所述的HPLC检测的色谱柱为依利特Supersil AQ-C18，250mm*4.6mm*5μm；
所述的有关物质Ⅰ包括杂质1、杂质2、杂质3、杂质4和杂质5，各杂质具体如下：
Figure FDA0004048676950000011
杂质1；
Figure FDA0004048676950000012
杂质2；
Figure FDA0004048676950000021
杂质3；
Figure FDA0004048676950000022
杂质4；
Figure FDA0004048676950000023
杂质5。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，其特征在于，每1mL所述的供试品溶液中含0.8～1.2mg头孢米诺钠，溶剂为流动相A和流动相B的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，其特征在于，所述的流动相A和流动相B的混合溶剂中，流动相A与流动相B的体积比为8～9：1～2。
4.根据权利要求1所述的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，其特征在于，所述的HPLC检测柱温为25～30℃，进样量为1～10μL，流速为1.0mL/min；检测波长为254nm。
5.根据权利要求1所述的注射用头孢米诺钠的有关物质Ⅰ的检测方法，其特征在于，将所述供试品溶液稀释100倍作为对照溶液，然后以检测所述供试品溶液的条件对所述对照溶液进行HPLC检测，再根据主成分自身对照法测得有关物质Ⅰ的含量。
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