CN111329835A - 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种克林霉素磷酸酯注射液的制备方法，该克林霉素磷酸酯注射液的原料由以下组分组成：克林霉素磷酸酯、氢氧化钠、苯甲醇、依地酸二钠和注射用水；其制备方法包括如下步骤：(1)在空气洁净度为全室百级条件下，将一定量的依地酸二钠溶于注射用水，搅拌溶解；(2)加入氢氧化钠溶液、克林霉素磷酸酯和苯甲醇，搅拌均匀；(3)加入活性炭后，搅拌，冷却；过滤后输送至稀配罐；(4)加注射用水至全量，调节pH值及测主药含量，精滤，灌封。本发明还公开由该方法所制得的克林霉素磷酸酯注射液。本发明的方法无需最终高温灭菌，解决了传统发放采用高温灭菌的方法进行灭菌的缺陷，而且有效控制了克林霉素磷酸酯注射液的稳定性。

Description

一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate)，化学名称为(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，分子式C18H34ClN2O8PS，分子量504.97，其化学结构式如下：
Figure BDA0001912500200000011
克林霉素于1966年合成，美国普强公司开发并取得专利权，我国于1975年由华北制药厂、北京医药工业研究所联合开发研制成功。克林霉素是直接具有抗菌活性的抗菌药物，在体外可产生抗菌作用。
克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，对血管刺激性较克林霉素弱，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，稳定性也更好。克林霉素磷酸酯进入机体后，会迅速水解为克林霉素，因而其抗菌活性和治疗效果与克林霉素是一样的，主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性。
现有的克林霉素磷酸酯注射液在制备过程中大多数采用高温灭菌的方法进行灭菌，而克林霉素磷酸酯是热不稳定性药物，受热容易产生林可霉素、氧化杂质等，影响产品的功效。采用高温灭菌的方法进行灭菌，降低了药物的安全性和有效性。同时，克林霉素磷酸酯注射液的稳定性差，不易储藏，杂质随着储藏时间的增加而增加，易造成过敏反应等临床症状。因此，亟需一种安全、稳定的克林霉素磷酸酯注射液来满足临床用药的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，克服高温灭菌的方法带来的易分解的问题以及克林霉素磷酸酯稳定性差的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种克林霉素磷酸酯注射液的制备方法，所述克林霉素磷酸酯注射液的原料由以下组分组成：克林霉素磷酸酯、氢氧化钠、苯甲醇、依地酸二钠和注射用水；所述克林霉素磷酸酯注射液的制备方法包括如下步骤：
(1)在空气洁净度为全室百级条件下，将一定量的依地酸二钠溶于注射用水，搅拌溶解；
(2)加入氢氧化钠溶液、克林霉素磷酸酯和苯甲醇，搅拌均匀；
(3)加入活性炭后，搅拌，冷却；过滤后输送至稀配罐；
(4)加注射用水至全量，调节pH值及测主药含量，精滤，灌封。
由于本发明一直处于无菌状态，因此无需最终灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液采用高温灭菌的方法进行灭菌的缺陷。灌封得到的注射剂经过灯检，包装，即可入库。
本发明中，依地酸二钠是作为络合剂使用。苯甲醇作为抑菌剂使用。
其中，依地酸二钠的含量为10-4g/mL以下。
较佳地，所述原料由以下组分组成：以制成1000支，规格为4ml:0.6g的克林霉素磷酸酯注射液计，克林霉素磷酸酯的用量为700～750g，苯甲醇的用量为35～40g，依地酸二钠的用量为1-4g，2mol/L氢氧化钠溶液550-600ml，注射用水量为将所述克林霉素磷酸酯注射液加至4000ml。
较佳地，所述原料由以下组分组成：以制成1000支，规格为4ml:0.6g的克林霉素磷酸酯注射液计，克林霉素磷酸酯的用量为710～720g，苯甲醇的用量为36～38g，依地酸二钠的用量为2-3g，2mol/L氢氧化钠溶液560-580ml，注射用水量为将所述克林霉素磷酸酯注射液加至4000ml。
较佳地，所述原料由以下组分组成：以制成1000支，规格为4ml:0.6g的克林霉素磷酸酯注射液计，克林霉素磷酸酯的用量为713g(相当于克林霉素600mg)，苯甲醇的用量为37.8g，依地酸二钠的用量为2g，2mol/L氢氧化钠溶液570ml，注射用水量为将所述克林霉素磷酸酯注射液加至4000ml。
其中，所述注射用水为无菌注射用脱气水。
其中，所述的pH值的范围为6.0-7.0；比如，pH值为6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0；较佳地，pH值的范围为6.3-6.8；较佳地，pH值为6.5。
其中，所述精滤是以0.2μm或0.22μm的微孔滤膜进行过滤。
其中，所述活性炭的用量能达到完全吸附的目的即可。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的克林霉素磷酸酯注射液。所述克林霉素磷酸酯注射液可用于静脉注射或者肌肉注射。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极效果在于：本发明的方法一直处于无菌状态，因此无需最终高温灭菌，这样保证无菌的同时又不增加产品的杂质，从而解决了传统克林霉素磷酸酯注射液采用高温灭菌的方法进行灭菌的缺陷。本发明采用苯甲醇、依地酸二钠和氢氧化钠作为辅料，有效控制了克林霉素磷酸酯注射液的稳定性。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：克林霉素磷酸酯注射液
配方：
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 713mg
苯甲醇 37.8mg
依地酸二钠 2mg
2mol/L氢氧化钠溶液 约0.57ml
活性炭 适量
注射用水加至 4ml
制备方法：在空气洁净度为全室百级条件下，将2g依地酸二钠溶于一定量的注射用水中，直至溶解。加入一定量的2mol/L氢氧化钠溶液、713g克林霉素磷酸酯(相当于克林霉素600g)、37.8g苯甲醇，并搅拌均匀。加入一定量的活性炭后，搅拌，冷却，过滤后输送至稀配罐。加注射用水至全量(总体积为4000ml)，调节pH值及测主药含量，精滤，灌封，灯检，包装，入库。
经无菌检测法检查，符合药典的规定，表明上述方法所得注射剂能够达到无菌规定。
实施例2：克林霉素磷酸酯注射液
配方：
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 713mg
苯甲醇 37.8mg
依地酸二钠 4mg
2mol/L氢氧化钠溶液 约0.57ml
活性炭 适量
注射用水加至 4ml
制备方法：在空气洁净度为全室百级条件下，将4g依地酸二钠溶于一定量的注射用水中，直至溶解。加入一定量的2mol/L氢氧化钠溶液、713g克林霉素磷酸酯(相当于克林霉素600g)、37.8g苯甲醇，并搅拌均匀。加入一定量的活性炭后，搅拌，冷却，过滤后输送至稀配罐。加注射用水至全量(总体积为4000ml)，调节pH值及测主药含量，精滤，灌封，灯检，包装，入库。
经无菌检测法检查，符合药典的规定，表明上述方法所得注射剂能够达到无菌规定。
实施例3：克林霉素磷酸酯注射液
配方：
物料名称 用量
克林霉素磷酸酯 713mg
苯甲醇 37.8mg
依地酸二钠 1mg
2mol/L氢氧化钠溶液 约0.57ml
活性炭 适量
注射用水加至 4ml
制备方法：在空气洁净度为全室百级条件下，将1g依地酸二钠溶于一定量的注射用水中，直至溶解。加入一定量的2mol/L氢氧化钠溶液、713g克林霉素磷酸酯(相当于克林霉素600g)、37.8g苯甲醇，并搅拌均匀。加入一定量的活性炭后，搅拌，冷却，过滤后输送至稀配罐。加注射用水至全量(总体积为4000ml)，调节pH值及测主药含量，精滤，灌封，灯检，包装，入库。
经无菌检测法检查，符合药典的规定，表明上述方法所得注射剂能够达到无菌规定。
实施例4：克林霉素磷酸酯注射液的稳定性。
为了测定克林霉素磷酸酯注射液的稳定性，制备了包含不同含量的络合剂的上述三种溶液。测定不同时间下的药物含量，包括林可霉素、克林霉素、其他单杂和总杂等。
测定方法参照中国药典2010年版第二增补本“注射用克林霉素磷酸酯药物组合物标准”。
其测定结果如下：
Figure BDA0001912500200000051
Figure BDA0001912500200000061
本发明的方法制得的克林霉素磷酸酯注射液稳定性好。经6个月储存，有效成分含量≥98.0％，有关物质林可霉素含量≤0.18％，克林霉素含量≤0.55％，最大单杂含量≤0.8％，总杂≤2.5％；经12个月储存，有效成分含量≥97.3％，有关物质林可霉素含量≤0.33％，克林霉素含量≤1.8％，最大单杂含量≤2.1％，总杂≤3.6％；经24个月储存，有效成分含量≥93.3％，有关物质林可霉素含量≤0.85％，克林霉素含量≤3.5％，最大单杂含量≤3.7％，总杂≤5.0％。
尤其是实施例1的配方(依地酸二钠2mg)制得的克林霉素磷酸酯注射液稳定性最好。经6个月储存，有效成分含量≥99.4％，总杂≤1.9％；经12个月储存，有效成分含量≥98.3％，总杂≤2.4％；经24个月储存，有效成分含量≥96.3％，总杂≤3.9％。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种克林霉素磷酸酯注射液的制备方法，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯注射液的原料由以下组分组成：克林霉素磷酸酯、氢氧化钠、苯甲醇、依地酸二钠和注射用水；所述克林霉素磷酸酯注射液的制备方法包括如下步骤：
(1)在空气洁净度为全室百级条件下，将一定量的依地酸二钠溶于注射用水，搅拌溶解；
(2)加入氢氧化钠溶液、克林霉素磷酸酯和苯甲醇，搅拌均匀；
(3)加入活性炭后，搅拌，冷却；过滤后输送至稀配罐；
(4)加注射用水至全量，调节pH值及测主药含量，精滤，灌封。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述依地酸二钠是作为络合剂使用，其浓度为10-4g/mL以下。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料的组成为：以制成1000支规格为4ml:0.6g的克林霉素磷酸酯注射液计，克林霉素磷酸酯的用量为700～750g，苯甲醇的用量为35～40g，依地酸二钠的用量为1-4g，2mol/L氢氧化钠溶液550-600ml，注射用水量为将所述克林霉素磷酸酯注射液加至4000ml。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述原料的组成为：以制成1000支规格为4ml:0.6g的克林霉素磷酸酯注射液计，克林霉素磷酸酯的用量为710～720g，苯甲醇的用量为36～38g，依地酸二钠的用量为2-3g，2mol/L氢氧化钠溶液560-580ml，注射用水量为将所述克林霉素磷酸酯注射液加至4000ml。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述原料的组成为：以制成1000支规格为4ml:0.6g的克林霉素磷酸酯注射液计，克林霉素磷酸酯的用量为713g，苯甲醇的用量为37.8g，依地酸二钠的用量为2g，2mol/L氢氧化钠溶液570ml，注射用水量为将所述克林霉素磷酸酯注射液加至4000ml。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述注射用水为无菌注射用脱气水。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的pH值的范围为6.0-7.0；较佳地，pH值为6.5。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述精滤是以0.2μm或0.22μm的微孔滤膜进行过滤。
9.一种权利要求1-8任意一项所述的方法制得的克林霉素磷酸酯注射液。
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