CN102525893B - 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸去氧肾上腺素注射液的配方成分及其制剂工艺，所述盐酸去氧肾上腺素注射液的成分为：每10000ml内含，盐酸去氧肾上腺素100g、氯化钠40g～80g、依地酸二钠0.8g～1.2g、注射用水加至10000ml。本发明提供一种成本较低的盐酸去氧肾上腺素注射液的处方及其制剂工艺，其质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其是涉及化学药品注射剂。
背景技术
国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），对注射剂的灭菌条件提出了新的要求，其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
盐酸去氧肾上腺素注射液用于治疗休克及麻醉时维持血压，也可用于控制阵发性室上性心动过速的发作，是一种临床上常用的药剂。
盐酸去氧肾上腺素化学名称为： (R)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐，分子式：C9H13NO2·HCl，分子量：203.67，结构式为： 
。
目前还没有关于盐酸去氧肾上腺素注射液制剂的配方及其制剂方法的相关报道。因此，我们需要一种在保证盐酸去氧肾上腺素注射液的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》的规定，又低成本的简易处方及其制剂工艺。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种盐酸去氧肾上腺素注射液。
本发明的第二个目的是提供上述盐酸去氧肾上腺素注射液的制剂工艺。
为实现上述目的，本发明公开以下技术方案：一种盐酸去氧肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸去氧肾上腺素 100g
氯化钠 40g～80g
依地酸二钠 0.8g～1.2g
注射用水 加至 10000ml。
上述的盐酸去氧肾上腺素注射液的制剂工艺，所述制剂工艺在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的热注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用少量的热注射用水溶解，待用；
（3）将氯化钠、盐酸去氧肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（4）添加注射用水至总量，搅匀；
（5）对步骤（4）获得的溶液进行取样，测定中间含量及溶液的pH值，pH值控制在2.8～4.8；
（6）用0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤步骤（5）获得的溶液；
（7）将步骤（6）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
优选地，所述步骤（1）～（7）按无菌生产工艺进行。
优选地，上述制剂工艺还包括灭菌步骤：
（8）将步骤（7）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌10~20分钟。
在本发明一实施例中，所述盐酸去氧肾上腺素注射液，每10000ml注射液内还含有焦亚硫酸钠8g～12g。
上述盐酸去氧肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的热注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用少量的热注射用水溶解，待用；
（3）将氯化钠、焦亚硫酸钠、盐酸去氧肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（4）添加30℃的注射用水至总量，搅匀；
（5）对步骤（4）获得的溶液进行取样，测定各成分含量及溶液的pH值，pH值控制在2.8～4.8；
（6）用0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤步骤（5）获得的溶液，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（7）将步骤（6）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
优选地，所述步骤（1）～（7）按无菌生产工艺进行。
优选地，上述制剂工艺还包括灭菌步骤：
（8）将步骤（7）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌10~20分钟。
本发明的积极效果：提供了一种既能保证盐酸去氧肾上腺素注射液的质量符合国家食品药品监督管理局规定的同时，又能将成本降低的处方及其制剂工艺。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
本发明的目的在于，提供一种成本较低的盐酸去氧肾上腺素注射液的处方及其制剂工艺。
实施例1
盐酸去氧肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸去氧肾上腺素 100g
氯化钠 60g
焦亚硫酸钠 10g
依地酸二钠 1g
注射用水 加至 10000ml。
所述的盐酸去氧肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用少量的热注射用水溶解，待用；
（3）将氯化钠、焦亚硫酸钠、盐酸去氧肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（4）添加注射用水至总量，搅匀；
（5）对步骤（4）获得的溶液进行取样，测量各成分含量及溶液的pH值，pH值控制在2.8～4.8；
（6）用0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤步骤（5）获得的溶液；
（7）将步骤（6）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，然后进行灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟，或者121℃灭菌12分钟。
按照中国药典2010年版二部有关盐酸去氧肾上腺素注射液的质量标准要求，对上述分别在100℃30分钟和 121℃12分钟的灭菌条件下制备的两种样品进行稳定性考察和检测，结果比较如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 121℃灭菌12分钟 |
| 盐酸去氧肾上腺素含量 | 合格 | 合格 |
| 有关物质 | 合格 | 合格 |
| 磺化物峰 | 未检出 | 未检出 |
本实施例中，焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，用于防止盐酸去氧肾上腺素的氧化。但该处方成本较高，我们对其进行了处方优化。经过试验，发现盐酸去氧肾上腺素注射液原处方与去除抗氧剂后的处方相比，均可以采用121℃终端灭菌10～20分钟的工艺，各项检查项均符合规定，可以保证SAL≤10-6，且F0≥12；而采用无菌生产工艺也适用，可以满足SAL不大于10-3的技术要求。
因此，为简化生产处方，节约成本，我们将焦亚硫酸钠剔除进行再研究。
实施例2
盐酸去氧肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸去氧肾上腺素 100g
氯化钠 40g
依地酸二钠 0.8g
注射用水 加至 10000ml。
所述的盐酸去氧肾上腺素注射液的制剂工艺在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用少量的热注射用水溶解，待用；
（3）将氯化钠、盐酸去氧肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（4）添加注射用水至总量，搅匀；
（5）对步骤（4）获得的溶液进行取样，测量各成分含量及溶液的pH值，pH值控制在2.8～4.8；
（6）用0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤步骤（5）获得的溶液，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（7）将步骤（6）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2，然后进行灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟，或者121℃灭菌12分钟。
当然，上述制剂工艺中步骤（1）至（5）也可以采用无菌生产的方法进行注射液的配制，然后经0.45μm、0.22μm过滤获得的溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2，再进行无菌灌封，灌封时安瓿内通N2。
对制得的盐酸去氧肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 121℃灭菌12分钟 |
| 盐酸去氧肾上腺素含量 | 合格 | 合格 |
| 有关物质 | 合格 | 合格 |
| 磺化物峰 | 未检出 | 未检出 |
与实施例1相比，本发明的生产过程在密闭环境中进行，且在过滤灌封时通过不断地通N2对产品进行密闭保护，以确保原料“盐酸去氧肾上腺素”不被氧化，从而达到了从处方中去除抗氧化剂“焦亚硫酸钠”的目的。
实施例3
盐酸去氧肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸去氧肾上腺素 100g
氯化钠 60g
依地酸二钠 1g
注射用水 加至 10000ml。
其制剂工艺与实施例2相同。
对制得的盐酸去氧肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 121℃灭菌12分钟 |
| 盐酸去氧肾上腺素含量 | 合格 | 合格 |
| 有关物质 | 合格 | 合格 |
| 磺化物峰 | 未检出 | 未检出 |
实施例4
盐酸去氧肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸去氧肾上腺素 100g
氯化钠 80g
依地酸二钠 1.2g
注射用水 加至 10000ml。
其制剂工艺与实施例2相同。
对制得的盐酸去氧肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
| 检测项 | 100℃灭菌30分钟 | 121℃灭菌12分钟 |
| 盐酸去氧肾上腺素含量 | 合格 | 合格 |
| 有关物质 | 合格 | 合格 |
| 磺化物峰 | 未检出 | 未检出 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种盐酸去氧肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，
所述盐酸去氧肾上腺素注射液由以下组份组成：
每10000ml注射液内含，
盐酸去氧肾上腺素 100g
氯化钠 40g～80g
依地酸二钠 0.8g～1.2g
注射用水 加至 10000ml；
所述制剂工艺在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的热注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用少量的热注射用水溶解，待用；
（3）将氯化钠、盐酸去氧肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（4）添加注射用水至总量，搅匀；
（5）对步骤（4）获得的溶液进行取样，测定中间含量及溶液的pH值，pH值控制在2.8～4.8；
（6）用0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤步骤（5）获得的溶液；
（7）将步骤（6）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2；
（8）将步骤（7）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为121℃灭菌10~20分钟；
所述步骤（1）～（7）按无菌生产工艺进行。
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