CN108354899A - 一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，提供一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.1～2g硫酸阿托品，2～5g盐酸甲氧明、10～15g药用辅料以及余量的注射用水，调节所述复方注射剂的pH值至4.5±0.3。本发明所述的复方注射剂中以硫酸阿托品和盐酸甲氧明为活性成分，本发明将盐酸甲氧明与硫酸阿托品复配，利用阿托品可以拮抗α1‑肾上腺素能受体激动剂来对抗盐酸甲氧明导致的反射性心率减慢。二者复配后的升压效果不低于盐酸甲氧明单独施用，反射性心率减慢的发生率更低，从而本发明提供的复方注射剂用于治疗或预防麻醉低血压时更为安全有效。

Description

一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂及其制备方法。
背景技术
麻醉低血压是指麻醉患者的收缩压小于80mmHg或麻醉期间血压下降超过麻醉前血压的30％。临床上实施手术的过程中多采用全身麻醉的方式，尤其是腰硬联合麻醉法，由于其起效迅速、效果确切而在临床上得到广泛应用。但是在全身麻醉后容易导致患者出现低血压现象，会对患者的生命安全造成一定的威胁。甲氧明作为强力的α1-受体兴奋剂，对于全身麻醉使产生的低血压症状具有有效的预防作用。
盐酸甲氧明是肾上腺素能受体激动剂，可使小动脉收缩，主动脉收缩压及舒张压增高，提高冠脉灌注压和心肌血流，对心脏及中枢神经系统无明显兴奋作用，不增加心肌氧耗，能通过使血压升高反射性的降低心率，有利于心脏的保护。具有以下几个特点：①不会由于代谢兴奋而引起胎儿酸血症；②不增加心率和心肌氧耗量，纠正心律失常(主要是终止室上性心动过速的发作；③不激动其它受体及中枢，不会产生复杂的心血管变化；④升压温和循环平稳可控。盐酸甲氧明的药代动力学显示，静脉注射1～2分钟起效，升压可维持5～15分钟。
然而，现有研究显示，甲氧明在预防和治疗麻醉患者低血压的同时，还会导致麻醉患者的心率下降现象，并且心率下降的趋势与甲氧明的剂量之间存在一定的正相关(牛洪章.甲氧明防治全身麻醉低血压对心率的影响[J].临床医学,2012,32(10):74-75.)。在加大甲氧明剂量以平稳麻醉患者血压的同时，也会导致患者心率减缓，而随心率大幅度减慢心输出量可能也会下降，对于患者的生命安全而言有一定风险。
发明内容
本发明为了解决现有技术中甲氧明单独使用问题，提供了一种更为安全、稳定的治疗麻醉低血压的复方注射剂。
为了解决上述问题，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.1～2g硫酸阿托品，2～5g盐酸甲氧明、10～15g药用辅料以及余量的注射用水，调节所述复方注射剂的pH值至4.5±0.3。
优选的，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.4～0.8g硫酸阿托品，2.5～3.5g盐酸甲氧明、12～14g药用辅料以及余量的水。
优选的，所述药用辅料包括pH调节剂和渗透压调节剂。
优选的，以1000mL计，所述复方注射剂中含有pH调节剂8～10g。
优选的，以1000mL计，所述复方注射剂中含有渗透压调节剂2～5g。
优选的，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种。
优选的，当所述pH调节剂为柠檬酸和柠檬酸钠时，柠檬酸与柠檬酸钠的质量比为1.5～3:1。
优选的，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸和硼砂中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述技术方案所述复方注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以部分水溶解硫酸阿托品和盐酸甲氧明，得到活性溶液；
(2)将所述活性溶液与药用辅料混合，得到混合溶液；
(3)将混合溶液与剩余的水混合后依次过滤除菌和高温灭菌，得到复方注射剂。
优选的，步骤(1)中所述水的温度为35～40℃。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优点：
本发明提供了一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.1～2g硫酸阿托品，2～5g盐酸甲氧明、10～15g药用辅料以及余量的注射用水，调节所述复方注射剂的pH值至4.5±0.3。本发明所述的复方注射剂中以硫酸阿托品和盐酸甲氧明为活性成分，盐酸甲氧明具有较好的升压作用，能够有效预防和治疗麻醉低血压，但是单用时在升压同时还会导致反射性心率减缓，对患者存在一定的安全隐患。阿托品可以竞争性的对抗乙酰胆碱对于M胆碱受体的兴奋作用，有效解除迷走神经对于患者心脏的抑制作用，从而使心率加快，因而本发明将盐酸甲氧明与硫酸阿托品复配，利用阿托品可以拮抗α1-肾上腺素能受体激动剂来对抗盐酸甲氧明导致的反射性心率减慢。二者复配后的升压效果不低于盐酸甲氧明单独施用，反射性心率减慢的发生率更低，从而本发明提供的复方注射剂用于治疗或预防麻醉低血压时更为安全有效。
本发明所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂稳定性好，室温下放置12个月后产品的有效成分标示量未发生明显变化，溶液pH值稳定维持在4.5±0.3，肉眼观察外观保持无色透明澄清、无沉淀和不溶微粒析出。
在本发明的一些具体实施例中，以1000mL计，所述复方注射剂中的硫酸阿托品含量为0.4～0.8g、盐酸甲氧明含量为2.5～3.5g时，所述复方注射剂的升压效果优于盐酸甲氧明单用，能够有效维持心率，并且不良反应几率低。
具体实施方式
本发明提供了一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.1～2g硫酸阿托品，2～5g盐酸甲氧明、10～15g药用辅料以及余量的注射用水，调节所述复方注射剂的pH值至4.5±0.3。
在本发明中，所述的复方注射剂以硫酸阿托品和盐酸甲氧明为活性成分，具有治疗或预防麻醉低血压的作用，相对于盐酸甲氧明而言更加安全。
现有研究主要是将硫酸阿托品注射剂和盐酸甲氧明注射剂分别注射到患者体内，使二者相互配合。但是这种施用方式使得硫酸阿托品和盐酸甲氧明在患者体内混合，有可能加剧出现不良反应的几率。本发明研究发现两种药物的作用起效时间相近，作为一种复方制剂使用更有利于发挥二者的相互配合作用，本发明将硫酸阿托品和盐酸甲氧明制成复合制剂有助于减少不良反应出现的可能性，表现为血流动力学变化减小，并发症和意外发生的可能性降低。本院在临床脊麻剖宫产手术全麻诱导期将二者混合应用，发现确实起到减少因多种药物联用导致的循环剧烈波动、心血管不良反应等作用。既取得可靠的麻醉效果，又维持了循环平稳，保护重要脏器的血流供应。使得本发明提供的复方注射剂成为一种操作简便、应用方便且易于推广的诱导麻醉用药。
本发明优选的，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.4～2g硫酸阿托品，2.5～5g盐酸甲氧明、10～15g药用辅料以及余量的水。在该剂量下复方注射剂的升压效果优于盐酸甲氧明单用。
本发明更优选的，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.4～2g硫酸阿托品和2.5～5g盐酸甲氧明。在该剂量下所述复方注射剂出现不良反应的可能性更低，并且升压效果优于盐酸甲氧明单用的疗效。
在本发明中，以1000mL计，所述复方注射剂中优选的含有药用辅料12～13g。
在本发明中，所述药用辅料优选的包括pH调节剂和渗透压调节剂。
在本发明中，所述pH调节剂的作用为将复方注射剂的pH值稳定在4.5±0.3，在该pH值下盐酸甲氧明和硫酸阿托品能够稳定存在。本发明中以1000mL计，所述复方注射剂中优选的含有pH调节剂8～10g，更优选为9g。在本发明中，所述pH调节剂优选的选自盐酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；更优选为柠檬酸和柠檬酸钠组成的缓冲溶液。当所述pH调节剂优选为柠檬酸和柠檬酸钠的组合时，所述柠檬酸和柠檬酸钠的质量比为1.5～3:1，更优选为2:1。二者组成柠檬酸-柠檬酸钠缓冲对，在所述复方注射剂中起到缓冲作用，使溶液pH值稳定。
在本发明中，所述渗透压调节剂主要用于将注射液的渗透压维持在与血液相近的程度，防止复方注射剂的渗透压过高或过低对机体造成刺激以及影响疗效。本发明，以1000mL计，所述复方注射剂中优选的含有渗透压调节剂2～5g，更优选为3～4g。在本发明中，所述渗透压调节剂优选的选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸和硼砂中的一种或多种。
本发明所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，pH在4.5±0.3，外观澄清透明，无色，无沉淀和不溶微粒。稳定性好，常温下放置12个月后有效物质含量无明显变化，pH值和外观无明显差异。
本发明对所述硫酸阿托品、盐酸甲氧明以及药用辅料的来源无特殊限定，采用符合药用标准的原料即可。
在本发明中，所述用于制备复方注射剂的水为注射用水。
本发明还提供了一种上述技术方案所述复方注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以部分水溶解硫酸阿托品和盐酸甲氧明，得到活性溶液；
(2)将所述活性溶液与药用辅料混合，得到混合溶液；
(3)将混合溶液与剩余的水混合后依次过滤除菌和高温灭菌，得到复方注射剂。
本发明首选取部分水将硫酸阿托品和盐酸甲氧明溶解，得到A液，其中所述的部分水占水总体积的1/2～2/3。在本发明中，所述用于溶解硫酸阿托品和盐酸甲氧明的水温度为35～40℃，更优选为37～39℃。本发明采用温水(35～40℃)溶解硫酸阿托品和盐酸甲氧明既可以加快溶解速度，还能够防止水温过高导致有效物质分解或杂质含量提高。
本发明在得到A液后，本发明将A液与药用辅料混合，得到B液。当药用辅料为多种时，本发明将多种药用辅料一同混合。本发明中，所述混合优选的采用搅拌的方式进行，所述搅拌方式按照常规操作即可，本发明对此无特殊限定，只要能够将物料搅拌均匀。
本发明在得到B液后，本发明将B液与剩余的水混合，过滤除菌，高温灭菌，即得所述复方注射剂。在本发明中，所述过滤除菌优选采用微孔滤膜进行过滤；所述微孔滤膜的孔径优选为0.22μM。
在本发明中，所述过滤除菌后优选的先将过滤后的溶液分装至安瓿瓶中密封，再进行高温灭菌。在本发明中，所述分装于安瓿瓶的量优选为1mL。在本发明中，所述高温灭菌方法优选为热压灭菌或流通蒸汽灭菌。所述热压灭菌的温度优选为121℃，灭菌时间优选为20min；所述流通蒸汽灭菌的温度优选为100℃，所述流通蒸汽灭菌的时间优选为30min。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取硫酸阿托品0.2g、盐酸甲氧明2g与35℃、666mL注射用水混合，充分搅拌溶解，得到A液。取柠檬酸6g、柠檬酸钠3g、氯化钠3.5g与A液混合，充分搅拌溶解，得到B液。用注射用水将B液定容至1000mL，得到混合液，用0.22μM的除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在100℃下流通蒸汽灭菌30min，得到治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂。
实施例2
取硫酸阿托品0.5g、盐酸甲氧明3g与35℃、666mL注射用水混合，充分搅拌溶解，得到A液。取柠檬酸6g、柠檬酸钠3g、氯化钠3.5g与A液混合，充分搅拌溶解，得到B液。用注射用水将B液定容至1000mL，得到混合液，用0.22μM的除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在100℃下流通蒸汽灭菌30min，得到治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂。
实施例3
取硫酸阿托品2g、盐酸甲氧明5g与35℃、666mL注射用水混合，充分搅拌溶解，得到A液。取柠檬酸6g、柠檬酸钠3g、氯化钠3.5g与A液混合，充分搅拌溶解，得到B液。用注射用水将B液定容至1000mL，得到混合液，用0.22μM的除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在100℃下流通蒸汽灭菌30min，得到治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂。
实施例4
取硫酸阿托品0.4g、盐酸甲氧明4g与40℃、580mL注射用水混合，充分搅拌溶解，得到A液。取柠檬酸7g、柠檬酸钠2.5g、氯化钠3.5g与A液混合，充分搅拌溶解，得到B液。用注射用水将B液定容至1000mL，得到混合液，用0.22μM的除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，得到治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂。
实施例5复方注射剂用于治疗或预防麻醉低血压
1、试验材料
取SD大鼠60只，由三峡大学实验动物中心提供，体重为220～250g，雌雄兼取，随机分为6个组，编号分别为A、B、C、D、E、F每组10只。
以甲氧明注射液为对照品1(远大医药中国有限公司，批号：1411405，规格：10mg：1mL)；
以阿托品注射液为对照品2(上海禾丰制药有限公司，批号：03150103，规格：0.5mg：1mL)；
以实施例1～3制备的复方注射剂作为试验组，实施例1～3除硫酸阿托品和盐酸甲氧明的含量不同外其他制备方法和原料用量均相同，分别作为低、中、高组剂量。
2、试验方法
麻醉:各组大鼠术前禁食8～12h，不禁水；试验时按照苯巴比妥注射液200mg/kg体重的用量进行腹腔注射，得到麻醉的大鼠。
手术：将麻醉的大鼠仰卧固定在手术台上，分离出颈总动脉后，用动脉夹钳夹阻断颈总动脉近心端。穿刺成功后，将针头双线结扎固定在颈总动脉上，按照下列方式对各组麻醉的大鼠进行静脉注射：
A组单独给予硫酸阿托品注射液(硫酸阿托品组)，
B组单独给予盐酸甲氧明注射液(盐酸甲氧明组)，
C组给予等量生理盐水(生理盐水组)，
D组给予实施例1中制备的复方注射剂(低剂量组)，
E组给予实施例2中制备的复方注射剂(中剂量组)，
F组给予实施例3中制备的复方注射剂(高剂量组)。
3、观察指标
测定不同时间内各组静脉注射给药后的大鼠血压和心率：
(1)麻醉前的基础血压和心率(T0)
(2)测定大鼠麻醉后的血压和心率(T1)；
(3)测定各组静脉注射给药后l min(T2)、3min(T3)、5min(T4)、15min(T5)、30min(T6)时的血压及心率。
4、结果：上述观察结果如表1～3所示
表1药物在不同时间点对大鼠收缩压的影响
组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6
A 118.0±9.9 99.8±11.2 95.1±9.3 96.8±15.5 94.5±13.3 98.7±11.5 96.8±11.3
B 119.1±11.5 102.0±9.4 108.8±16.3 131.1±12.4 129.8±10.6 125.6±9.4 127.1±11.0
C 116.7±6.1 91.2±15.8 93.4±16.8 91.2.±14.8 99.2.±15.5 95.2.±11.3 95.2.±14.4
D 122.0±13.5. 95.5±14.3 105.1±18.4 135.5±13.1 131.4±20.9 127.7±18.5 130.4±12.6
E 109.1±13.2. 89.6±15.4 101.2±17.5 122.5±11.1 118.8±14.2 111.7±13.3 114.0±14.6
F 124.2±23.7 103.3±20.3 110.3±21.4 127.5±17.3 131.1±15.1 124.5±24.9 129.4±22.6
表2药物在不同时间点对大鼠心率的影响
组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6
A 378.1±39.3 318.1±42.9 356.1±39.3 405.1±59.2 415.1±39.3 392.1±49.0 387.2±29.7
B 370.8±41.3 288.0±59.4 320.4±49.5 333.1±52.7 312.1±39.3 318.7±39.3 328.1±39.3
C 392.1±36.7 324.2±66.7 268.1±52.3 289.1±39.3 288.5±39.3 312.4±39.3 298.3±49.3
D 387.5±61.3 299.5±49.9 378.1±52.8 442.8±41.4 438.9±61.9 424.1±50.7 422.1±45.5
E 411.1±53.3 333.4±49.4 408.1±60.0 422.1±49.0 411.9±47.9 416.0±46.8 409.5±41.9
F 387.2±51.2 294.5±59.8 368.1±49.8 410.1±45.3 403.9±55.9 401.3±39.7 411.6±39.9
表3起效例数比较
A(n＝10) B(n＝10) C(n＝10) D(n＝10) E(n＝10) F(n＝10)
心率 8 0 0 6 9 9
血压 0 9 0 9 10 9
由表1～3的数据可以看出，本发明制备得到的复方注射剂在升压效果方面不低于盐酸甲氧明组，升压在注射1～3min内较为明显，注射5min后对于血压影响不大。硫酸阿托品组和生理盐水组均无明显的升压效果。
对于心率的影响方面，生理盐水组和盐酸甲氧明组的小鼠心率较复合注射剂的各组下降更为明显，表明本发明提供的复合注射剂对于麻醉低血压具有较好的治疗效果，在升压的同时能够维持大鼠的心率，比盐酸甲氧明单用更为安全。
在本发明所述复方注射液施用的各组在升高血压方面没有显著差别，但中等剂量(E)和大剂量组(F)对于心率的提高较小剂量组(E)有显著差别，大剂量组的有效物质含量接近极量，容易发生不良反应，所以本发明选择中等剂量组即实施例2的组份含量作为最优选的组份比例。
实施例6稳定性试验
1、稳定性考察
取实施例1～3制备得到的复方注射剂，在温度25℃～30℃、相对湿度35％～75％的条件下放置12个月，取1、3、6、12月末样品进行取样检验，观察样品的外观和性质、以新配置的注射液的含量为100％测定放置一段时间后的硫酸阿托品和盐酸甲氧明的含量。
2、含量测定方法：
(1)色谱条件
色谱柱为COSMOSIL 5C18-MS-II(250mm×4.6ID)，流动相为乙腈-0.005mol·L-1(pH值3.50)庚烷磺酸钠溶液(25∶75)，柱温为25℃，检测波长为201nm，流速为1.0mL·min-1，进样量为10μL。
(2)线性关系考察
按照上述的色谱条件硫酸阿托品的线性回归方程为y＝18393x-6297，r＝0.9999，线性范围为2.5μg·mL-1～200μg·mL-1；盐酸甲氧明的线性方程为y＝66117x+5497.3，r＝0.9999，线性范围为1μg·mL-1～100μg·mL-1。
3、稳定性试验结果
(1)含量变化：
表4阿托品甲氧明复方注射液室温考察稳定性结果
从表4的数据可以看出，采用本发明配比及方法制备而成复方注射剂在室温长期留样，产品的有效成分的标示量并未明显变化。
(2)外观变化
所有配置的复方注射剂在日光照射的条件下肉眼观察外观，注射液均保持无色透明澄清，无沉淀和不溶微粒析出。测定溶液pH稳定维持在4.5±0.3，说明该制剂是稳定可靠的。
综上所述，本发明提供的复方注射剂能够有效地治疗或预防麻醉低血压，尤其能够避免在升压同时心率降低的风险，维持患者正常心率。甲氧明和阿托品联合应用较单独使用甲氧明提升血压的效果更明显，且反射性心率减慢的发生率更低，产妇的血流动力学更加平稳。流动力学更加平稳。稳定性试验表明，本发明所述复方注射液的性质极为稳定，成药性好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.1～2g硫酸阿托品，2～5g盐酸甲氧明、10～15g药用辅料以及余量的注射用水，调节所述复方注射剂的pH值至4.5±0.3。
2.根据权利要求1所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，其特征在于，以1000mL计，所述复方注射剂中包括：0.4～0.8g硫酸阿托品，2.5～3.5g盐酸甲氧明、12～14g药用辅料以及余量的水。
3.根据权利要求1所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，其特征在于，所述药用辅料包括pH调节剂和渗透压调节剂。
4.根据权利要求3所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，其特征在于，以1000mL计，所述复方注射剂中含有pH调节剂8～10g。
5.根据权利要求3所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，其特征在于，以1000mL计，所述复方注射剂中含有渗透压调节剂2～5g。
6.根据权利要求3或4所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，其特征在于，当所述pH调节剂为柠檬酸和柠檬酸钠时，柠檬酸与柠檬酸钠的质量比为1.5～3:1。
8.根据权利要求3或5所述治疗或预防麻醉低血压的复方注射剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸和硼砂中的一种或多种。
9.权利要求1～8任意一项所述复方注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)以部分水溶解硫酸阿托品和盐酸甲氧明，得到活性溶液；
(2)将所述活性溶液与药用辅料混合，得到混合溶液；
(3)将混合溶液与剩余的水混合后依次过滤除菌和高温灭菌，得到复方注射剂。
10.根据权利要求9所述复方注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述水的温度为35～40℃。
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