CN103371969A - 重酒石酸间羟胺注射液及其制剂工艺 - Google Patents

重酒石酸间羟胺注射液及其制剂工艺 Download PDF

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孙克刚
吴雯君
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Abstract

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺注射液的配方成分及其制剂工艺，所述重酒石酸间羟胺注射液的成分为：每10000ml注射液内含，重酒石酸间羟胺189g，焦亚硫酸钠16g～24g，氯化钠68g～102g注射用水加至10000ml。本发明提供一种成本较低的重酒石酸间羟胺注射液的处方及其制剂工艺，其质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定。

Description

重酒石酸间羟胺注射液及其制剂工艺
【技术领域】
本发明涉及制药领域，尤其是涉及化学药品注射剂。 
【背景技术】
国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），对注射剂的灭菌条件提出了新的要求，其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
重酒石酸间羟胺注射液（Metaraminol Bitartrate Injection）属化学药品注射剂。
重酒石酸间羟胺注射液适应症：
①防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压； 
②由于出血、药物过敏、手术并发症及脑外伤或脑肿瘤合并休克而发生的低血压，本品可用于辅助性对症治疗； 
③也可用于心源性休克或败血症所致的低血压。
重酒石酸间羟胺化学名称为： (-)-α(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐，分子式：C9H13NO2·C4H6O6，分子量：317.29，结构式为：
Figure 884564DEST_PATH_IMAGE002
。
目前还没有关于重酒石酸间羟胺注射液制剂的配方及其制剂方法的相关报道。因此，我们需要一种在保证重酒石酸间羟胺注射液的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》的规定，又简易的处方及其制剂工艺。
【发明内容】
本发明的第一个目的是提供一种重酒石酸间羟胺注射液。
本发明的第二个目的是提供上述重酒石酸间羟胺注射液的制剂工艺。
为实现上述目的，本发明公开以下技术方案：一种重酒石酸间羟胺注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    重酒石酸间羟胺            189g             
    氯化钠                    68~102g
    焦亚硫酸钠                16g～24g
    注射用水  加至            10000ml。
上述的重酒石酸间羟胺注射液的制剂工艺，所述制剂工艺在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）、在配制容器中加配制总体积量70％的热注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）、将处方量的氯化钠溶于配制总体积量10%的注射用水中，搅拌3~5分钟使溶解； 
（3）、将处方量的重酒石酸间羟胺溶于配制总体积量10%的已通CO2的注射用水中，搅拌3~5分钟，使之完全溶解；
（4）、将步骤（3）获得的重酒石酸间羟胺溶液、步骤（2）获得的氯化钠溶液以及处方量的焦亚硫酸钠分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解； 
（5）、添加注射用水至总体积量，搅匀； 
（6）、对步骤（5）获得的溶液进行取样，测定中间含量及溶液的pH值，pH值控制在3.4～3.6； 
（7）、用0.45μm、0.22μm的折叠式过滤膜过滤步骤（6）获得的溶液； 
（8）、将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
（9）、将步骤（8）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌10~20分钟。
当然，上述制剂工艺中步骤（1）至（8）也可以采用无菌生产的方法进行，则可以省略灭菌步骤（9）。
本发明的积极效果：提供了一种既能保证重酒石酸间羟胺注射液的质量符合《通知》规定的同时，又能使其符合《中国药典》2010版二部的质量标准的处方及其制剂工艺。
【具体实施方式】
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
本发明的目的在于，提供一种重酒石酸间羟胺注射液的处方及其制剂工艺。
    实施例1
重酒石酸间羟胺注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    重酒石酸间羟胺            189g             
    氯化钠                    68g          
    焦亚硫酸钠                16g
    注射用水  加至            10000ml
所述的重酒石酸间羟胺注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）、在配制容器中加配制总体积量70％的热注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）、将处方量的氯化钠溶于配制总体积量10%的注射用水中，搅拌3~5分钟使溶解； 
（3）、将处方量的重酒石酸间羟胺溶于配制总体积量10%的已通CO2的注射用水中，搅拌3~5分钟，使之完全溶解；
（4）、将步骤（3）获得的重酒石酸间羟胺溶液、步骤（2）获得的氯化钠溶液以及处方量的焦亚硫酸钠分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌3～5分钟使溶解； 
（5）、添加注射用水至总体积量，搅匀； 
（6）、对步骤（5）获得的溶液进行取样，测定中间含量及溶液的pH值，pH值控制在3.4～3.6； 
（7）、用0.45μm、0.22μm的折叠式过滤膜过滤步骤（6）获得的溶液； 
（8）、将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
（9）、将步骤（8）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌12分钟。
按照中国药典2010年版二部有关重酒石酸间羟胺注射液的质量标准要求，对上述分别在100℃30分钟和 121℃12分钟的灭菌条件下制备的两种样品进行稳定性考察和检测，结果比较如下：
检测项 100℃灭菌30分钟 121℃灭菌12分钟
间羟胺含量 合格 合格
有关物质 合格 合格
可见异物 合格 合格
本实施例中，重酒石酸间羟胺注射液可以采用121℃终端灭菌10～20分钟的制剂工艺，各项检查项均符合规定，可以保证SAL≤10-6，且F0≥12。
实施例2
重酒石酸间羟胺注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    重酒石酸间羟胺            189g             
    氯化钠                    102g  
焦亚硫酸钠                18g        
    注射用水  加至            10000ml
所述的重酒石酸间羟胺注射液的制剂工艺在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）、在配制容器中加配制总体积量70％的热注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）、将处方量的氯化钠溶于配制总体积量10%的注射用水中，搅拌3~5分钟使溶解； 
（3）、将处方量的重酒石酸间羟胺溶于配制总体积量10%的已通CO2的注射用水中，搅拌3~5分钟，使之完全溶解；
（4）、将步骤（3）获得的重酒石酸间羟胺溶液、步骤（2）获得的氯化钠溶液以及处方量的焦亚硫酸钠分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌3～5分钟使溶解； 
（5）、添加注射用水至总体积量，搅匀； 
（6）、对步骤（5）获得的溶液进行取样，测定中间含量及溶液的pH值，pH值控制在3.4～3.6； 
（7）、用0.45μm、0.22μm的折叠式过滤膜过滤步骤（6）获得的溶液； 
（8）、将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
（9）、将步骤（8）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌12分钟。
当然，上述制剂工艺中步骤（1）至（6）也可以采用无菌生产的方法进行注射液的配制，然后经0.45μm、0.22μm的折叠式过滤膜过滤获得的溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2，再进行无菌灌封，灌封时安瓿内通N2。
对制得的重酒石酸间羟胺注射液进行质量检测，其结果如下：
检测项 100℃灭菌30分钟 121℃灭菌12分钟
间羟胺含量 合格 合格
有关物质 合格 合格
可见异物 合格 合格
本实施例中，重酒石酸间羟胺注射液可以采用121℃终端灭菌10～20分钟的工艺，各项检查项均符合规定，可以保证SAL≤10-6，且F0≥12；而采用无菌生产工艺也适用，可以满足SAL不大于10-3的技术要求。
实施例3
重酒石酸间羟胺注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    重酒石酸间羟胺            189g             
    氯化钠                    85g          
    焦亚硫酸钠                20g
    注射用水  加至            10000ml
其制剂工艺与实施例1相同。
对制得的重酒石酸间羟胺注射液进行质量检测，其结果如下：
检测项 100℃灭菌30分钟 121℃灭菌12分钟
间羟胺含量 合格 合格
有关物质 合格 合格
可见异物 合格 合格
实施例4
重酒石酸间羟胺注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    重酒石酸间羟胺            189g             
    氯化钠                    102g         
焦亚硫酸钠                 24g 
    注射用水  加至            10000ml
其制剂工艺与实施例2相同。
对制得的重酒石酸间羟胺注射液进行质量检测，其结果如下：
检测项 100℃灭菌30分钟 121℃灭菌12分钟
间羟胺含量 合格 合格
有关物质 合格 合格
可见异物 合格 合格
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种重酒石酸间羟胺注射液，其特征在于，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    重酒石酸间羟胺            189g             
    氯化钠                    68g～102g          
焦亚硫酸钠                 16g～24g
    注射用水  加至            10000ml。
2.一种如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺注射液的制剂工艺，其特征在于，包含以下步骤：
（1）、在配制容器中加配制总体积量70％的热注射用水，冷却至30℃，通CO215分钟，使之饱和；
（2）、将处方量的氯化钠溶于配制总体积量10%的注射用水中，搅拌3~5分钟使溶解； 
（3）、将处方量的重酒石酸间羟胺溶于配制总体积量10%的已通CO2的注射用水中，搅拌3~5分钟，使之完全溶解；
（4）、将步骤（3）获得的重酒石酸间羟胺溶液、步骤（2）获得的氯化钠溶液以及处方量的焦亚硫酸钠分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解； 
（5）、添加注射用水至总体积量，搅匀； 
（6）、对步骤（5）获得的溶液进行取样，测定中间含量及溶液的pH值，pH值控制在3.4～3.6； 
（7）、用0.45μm、0.22μm的折叠式过滤膜过滤步骤（5）获得的溶液； 
（8）、将步骤（6）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
3.根据权利要求2所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）～（8）按无菌生产工艺进行。
4.根据权利要求2所述的制剂工艺，其特征在于，还包括灭菌步骤（9）、将步骤（8）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌10~20分钟。
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