CN103656690B - 一种氯化锰口服溶液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯化锰口服溶液的制备方法，尤其涉及对麦芽糖醇超滤及口服液的过热蒸汽灭菌，属医药领域。申请人采用了通常用于分离纯化中药提取液或生化提取液的超滤设备，超滤口服液中的辅料麦芽糖醇，滤除了麦芽糖醇中的大分子物质，解决了本产品长期留样产生絮状沉淀的问题，口服液还采用过热蒸汽灭菌以避免加入防腐剂，本发明方法制得的氯化锰口服溶液质量稳定、疗效确切。

Description

一种氯化锰口服溶液的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氯化锰口服溶液的制备方法，尤其涉及麦芽糖醇超滤及口服液过热蒸汽灭菌方法，属医药领域。
背景技术
氯化锰口服溶液主要含有氯化锰四水合物，其中锰离子(Mn2+)显示顺磁性，如果在MRI检查时服用本制剂，Mn2+强磁矩使组织中氢质子的衰减时间缩短。因此T2增强成像MRI信号消失，对比度被增强(阴性造影效果)。此外，同样的用量T1增强成像MRI信号强度上升，对比度增强(阳性造影效果)。
氯化锰口服溶液口服后，在T2增强成像显示低信号，使MRCP成像时胃、十二指肠图像消失，胆道、胰管图像突出显示，在T2增强扫描时为阴性造影效果。目前国内MRCP造影时不服用造影剂，因此该氯化锰口服溶液造影剂上市后，可提高MRCP胆道、胰管成像效果，有助于患者快速诊断、解除痛苦。
氯化锰口服溶液达到最佳造影效果的处方为，每瓶含有氯化锰四水合物36mg、黄原胶100mg、麦芽糖醇25g、去离子水250ml，但我们按常规口服液生产方法制备出口服溶液后，在进行加速试验30天和常温留样6个月后，出现了少量絮状沉淀(判断是由于麦芽糖醇中所含的高分子物质与黄原胶产生凝聚)，经检查口服液中锰离子的含量，发现含量下降超过5％以上(判断絮状沉淀对锰离子有吸附)，已不符合药用要求。
药品口服液中一般会加入尼泊金甲酯或苯甲酸钠等防腐剂，达到控制微生物繁殖的作用，保证微生物限度符合口服要求，但在药品中加入防腐剂对人体仍然有一定的危害，目前国家已禁止在注射剂中加入防腐剂，因此不使用防腐剂、又能达到无菌效果，需要进一步研究。
经过大量试验研究工作发现，在氯化锰口服溶液制备过程中采用本发明方法，可得到质量稳定、疗效确切的氯化锰口服溶液。
发明内容
本发明结果通过以下方案进行实现。
步骤①氯化锰口服溶液的配置，在不锈钢配料罐中加入处方量80％去离子水，再加入110％处方量的麦芽糖醇溶解，对该溶液采用超滤膜过滤；
步骤②在步骤①滤液加入处方量的氯化锰四水合物和黄原胶及补足去离子水，搅拌10分钟使氯化锰、黄原胶充分溶解，加入溶液总量0.2‰的针用活性炭，60℃保温搅拌30分钟进行溶液脱色处理，然后用金属钛棒过滤澄清后，送灌装间灌装；
步骤③将步骤②所得澄清液灌封在250ml的硼硅输液瓶中，加丁基胶塞，压铝盖密封；
步骤④将密封好的口服液进行蒸汽热压灭菌，即得成品；
步骤①中所述超滤，仅对麦芽糖醇溶液进行超滤，而非黄原胶溶液或全处方配制溶液，因黄原胶分子量在50000至500000万之间，采用超滤会截留黄原胶导致口服溶液粘稠度下降，导致药品效果下降；
步骤①中所述超滤，所使用的超滤设备优选3000至10000道尔顿的超滤膜，最优选5000道尔顿超滤膜，优选收集总液体量85％至95％的滤液投入下道工序，截留液弃去，最优选收集总液体量90％的滤液投入下道工序，10％的截留液弃去不用；
步骤④中所述过热蒸汽灭菌，优选115℃、45分钟和121℃、8分钟灭菌，最优选121℃、8分钟灭菌；
与现有技术比较，本发明具有以下有益效果：
①本发明方法制备的氯化锰口服溶液与普通口服液生产流程产出的口服溶液相比，去除了市售麦芽糖醇中残留的少量可与黄原胶产生絮凝作用的高分子物质，口服液性质稳定，长期储存不会产生絮凝沉淀，口服溶液中的锰离子没有被吸附，达到了预期的效果，超滤也便于工业化生产。
②本发明方法采用121℃、8分钟灭菌，属于过热灭菌，F0值达到18以上，保证了口服液的灭菌效果，无任何细菌和芽孢残留，保证了口服溶液的无菌水平；
附图说明
图1实施例1、2、3所制备样品稳定性考察数据结果
图2实施例1、2、3所制备样品放置12个月及空白辅料给大鼠口服后的消化道造影效果
具体实施方式
实施例1：按常规口服液制备方法生产氯化锰口服溶液1000瓶，包含以下步骤：
①在不锈钢配料罐中加入去离子水250L，再分别加入处方量的氯化锰四水合物36g、黄原胶100g、苯甲酸钠500g和麦芽糖醇25kg，溶解搅拌10分钟；
②在配料液中加入针用活性炭50g，60℃保温搅拌30分钟进行溶液脱色处理，然后用金属钛棒过滤澄清后，送灌装间灌装；
③分装、加塞、压铝盖，100℃、30分钟流通蒸汽灭菌，制得成品946瓶。
实施例2：按本发明制备方法生产氯化锰口服溶液1000瓶，包含以下制备步骤：
①在不锈钢配料罐中加入去离子水200L，加入麦芽糖醇26.25kg搅拌溶解10分钟，对麦芽糖醇溶液用8000道尔顿的超滤膜进行超滤，收集超滤液至190L时，停止超滤，滤液用于下一步配制，截留液弃去；
②在步骤①滤液中加入氯化锰四水合物36g、黄原胶100g，补足去离子水至250L，搅拌10分钟使氯化锰、黄原胶充分溶解，加入50g针用活性炭，60℃保温搅拌30分钟进行溶液脱色处理，然后用金属钛棒过滤澄清后，送灌装间灌装；
③将步骤②所得澄清液灌封在250ml的硼硅输液瓶中，加溴化丁基胶塞，压铝盖密封；
④对口服液进行121℃、8分钟热压蒸汽灭菌，制得成品932瓶；
实施例3：按本发明制备方法生产氯化锰口服溶液1000瓶，包含以下制备步骤：
①在不锈钢配料罐中加入去离子水200L，加入麦芽糖醇27.5kg，搅拌溶解10分钟后，对麦芽糖醇溶液用5000道尔顿的超滤膜进行超滤，收集超滤液至180L时，停止超滤，滤液用于下一步配制，截留液弃去；
②在步骤①滤液中加入氯化锰四水合物36g、黄原胶100g，补足去离子水至250L，搅拌10分钟使氯化锰、黄原胶充分溶解，加入50g针用活性炭，60℃保温搅拌30分钟进行溶液脱色处理，然后用金属钛棒过滤澄清后，送灌装间灌装；
③将步骤②所得澄清液灌封在250ml的硼硅输液瓶中，加氯化丁基胶塞，压铝盖密封；
④对口服液进行115℃、45分钟热压蒸汽灭菌，制得成品928瓶；
实施例1、2、3所制备的样品检验结果和长期留样结果见图1，结果显示实施例1制备的产品在长期留样前，各项指标均符合质量标准，但长期留样12个月时检查，发现有少量絮状沉淀，锰离子含量下降7.2％。实施例2、3制备的口服液长期放置12个月，无絮状沉淀产生，锰离子含量稳定，各项检测指标均符合质量标准；
长期留样12个月后的实施例1-3样品和空白辅料给大鼠口服后的消化道造影效果详见图2，结果显示实施例1-3的样品均有明显的造影效果，但实施例2、3样品的造影效果优于实施例1的样品，空白辅料呈阴性、无造影效果。

Claims (3)

1.一种氯化锰口服溶液的制备方法，其特征在于：由氯化锰四水合物36g、黄原胶100g、麦芽糖醇25kg和去离子水250L组成，包括以下制备步骤：
①在不锈钢配料罐中加入80％去离子水，再加入110％麦芽糖醇溶解，对该溶液采用3000-10000道尔顿超滤膜过滤，超滤处理时收集总液体量85％至95％的超滤液投入下道配制工序，截留液弃去；
②在①滤液加入氯化锰四水合物和黄原胶及补足去离子水，搅拌10分钟使氯化锰、黄原胶充分溶解，加入溶液总量0.2‰的针用活性炭，60℃保温搅拌30分钟进行溶液脱色处理，然后用金属钛棒过滤澄清后，送灌装间灌装；
③将②所得澄清液灌封在250ml的硼硅输液瓶中，加丁基胶塞，压铝盖密封；
④将密封好的口服液进行121℃、8分钟蒸汽热压灭菌，即得成品。
2.根据权利要求1所述的氯化锰口服溶液的制备方法，其特征在于：对麦芽糖醇用5000道尔顿超滤膜进行超滤处理。
3.根据权利要求1所述的氯化锰口服溶液的制备方法，其特征在于：仅对氯化锰口服溶液中的麦芽糖醇进行超滤，而非黄原胶溶液或全处方配制溶液。
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