CN102525895A - 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 - Google Patents

重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的配方成分及其制剂工艺，包含以下步骤：（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，通CO215分钟；（2）将适量氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；（3）测定溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至总量；（4）过滤；（5）将步骤（4）灌封，灌封时安瓿内通N2，100℃30分钟灭菌，或者121℃灭菌10～20分钟；或按灌封操作程序进行无菌灌封，灌封时安瓿内通N2。本工艺实现无菌生产，且按照本发明公开的制剂工艺获得的产品符合国家关于此药品的质量标准。

Description

重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其是涉及重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺。 
背景技术
国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
重酒石酸去甲肾上腺素注射液主要用于治疗急性心肌梗死、体外循环等引起的低血压；对血容量不足所致的休克、低血压或嗜铬细胞瘤切除术后的低血压，本品作为急救时补充血容量的辅助治疗，以使血压回升，暂时维持脑与冠状动脉灌注，直到补充血容量治疗发生作用；也可用于椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持。  
重酒石酸去甲肾上腺素，化学名称为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，结构式如下：
Figure 577389DEST_PATH_IMAGE001
。
分子式：C8H11NO3·C4H6O6·H2O，分子量：337.28。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液。
本发明的第二个目的是提供一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺。
为实现上述目的，本发明公开以下技术方案：一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
重酒石酸去甲肾上腺素          22g～50g 
氯化钠                        88g
注射用水               加至   10000ml。
上述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（3）测定步骤（2）所获得溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至总量；
（4）将步骤（3）所获溶液以0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤；
（5）将步骤（4）所获溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
优选地，所述步骤（1）～（5）在密闭环境中进行，并均按照无菌生产方法生产。
优选地，在所述步骤（5）之后进一步包括灭菌步骤：
（6）对步骤（5）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为：100℃30分钟或 121℃灭菌10~20分钟。
为实现上述目的，本发明公开以下技术方案：一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
重酒石酸去甲肾上腺素          22g～50g 
焦亚硫酸钠                    10g
氯化钠                        88g
注射用水               加至   10000ml
上述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，在密闭且无菌环境中进行，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将氯化钠、焦亚硫酸钠和重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（3）测定步骤（2）所获得溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至总量； 
（4）将步骤（3）所获溶液以0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（5）将步骤（4）所获溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
优选地，所述步骤（1）～（5）在密闭环境中进行，并均按照无菌生产方法生产。
优选地，在所述步骤（5）之后进一步包括灭菌步骤：
（6）对步骤（5）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为：100℃30分钟或 121℃灭菌10~20分钟。
需要说明的是，本发明中所使用的重酒石酸去甲肾上腺素、焦亚硫酸钠和氯化钠均为有市售的试剂。
本发明的积极效果：本发明的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》的规定，且去除焦亚硫酸钠这一抗氧化剂，防止磺化物的产生，并且处方及制剂工艺成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
本发明中，产品质量的检测标准是中国药典2010年二版重酒石酸去甲肾上腺素注射液的质量标准。
实施例1
本实施例中，所述重酒石酸去甲肾上腺素注射液包含以下成分：
每10000ml内含，
重酒石酸去甲肾上腺素          22g 
焦亚硫酸钠                    10g
氯化钠                        88g
注射用水               加至   10000ml
（1）在配制容器中加配制总量90％的注射用水，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将氯化钠、焦亚硫酸钠、重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（3）测定步骤（2）所获得溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至总量；
（4）将步骤（3）所获溶液以0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤；
（5）将步骤（4）所获溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2，100℃灭菌30分钟或121℃灭菌12分钟。 
对制得的重酒石酸去甲肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
而现有技术中重酒石酸去甲肾上腺素注射液采用的是100℃灭菌30分钟，不能保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。并且现有的重酒石酸去甲肾上腺素注射液中含有焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠易与重酒石酸去甲肾上腺素产生磺化物，现执行的重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准还未对磺化物峰进行控制，而质量标准的提高是必须进行的。因此，在提高重酒石酸去甲肾上腺素注射液灭菌条件的同时，还要提高质量标准解决磺化物的问题。
此处方中，焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，用于防止重酒石酸去甲肾上腺素的氧化。但由于焦亚硫酸钠易与重酒石酸去甲肾上腺素反应产生磺化物，并且生产成本也高。虽然现执行的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的质量标准还未对磺化物峰进行控制，但质量标准的提高是必须进行的。
因此，在提高重酒石酸去甲肾上腺素注射液灭菌条件的同时，还要提高质量标准解决磺化物的问题，我们对重酒石酸去甲肾上腺素注射液的处方工艺进行了修订，主要着重于抗氧剂的筛选，再按121℃12分钟的灭菌工艺进行灭菌，将制备的样品再次进行检验，试验数据如下：
Figure 151907DEST_PATH_IMAGE005
通过以上试验，我们可以发现，去除重酒石酸去甲肾上腺素注射液中的抗氧剂无水亚硫酸钠或焦亚硫酸钠能避免磺化物的产生，重酒石酸去甲肾上腺素注射液可以采用121℃灭菌12分钟的终端灭菌工艺，各检查项均符合规定，可以保证SAL≤10-6，且F0≥12；而采用无菌生产工艺也适用，可以满足SAL不大于10-3的技术要求。但因肾上腺素类注射液易氧化，因此，需要对生产工艺进行改进，过滤灌封过程中均应不断通N2。
实施例2
本实施例中，所述重酒石酸去甲肾上腺素注射液包含以下成分：
每1000ml内含，
重酒石酸去甲肾上腺素          3.6g 
氯化钠                        8.8g
注射用水               加至   1000ml
（1）在配制容器中加900ml的注射用水，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将氯化钠、重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（3）测定步骤（2）所获得溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至1000ml；
（4）将步骤（3）所获溶液以0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（5）将步骤（4）所获溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2，100℃灭菌30分钟或121℃灭菌12分钟。
当然，上述制剂工艺中步骤（1）至（4）也可以采用无菌生产的方法进行注射液的配制，然后经0.45μm、0.22μm过滤获得的溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2，再进行无菌灌封，灌封时安瓿内通N2。
对制得的重酒石酸去甲肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
Figure 2012100007834100002DEST_PATH_IMAGE006
实施例3
本实施例中，所述重酒石酸去甲肾上腺素注射液包含以下成分：
每2000ml内含，
重酒石酸去甲肾上腺素          10g 
氯化钠                        3.6g
注射用水               加至   2000ml
其制剂工艺与实施例2相同。
对制得的重酒石酸去甲肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
Figure 294306DEST_PATH_IMAGE008
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
重酒石酸去甲肾上腺素          22g～50g 
氯化钠                        88g
注射用水               加至   10000ml。
2.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液，其特征在于，还包含以下成分：每10000ml注射液内含，焦亚硫酸钠 10g。
3.一种如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将氯化钠和重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（3）测定步骤（2）所获得溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至总量；
（4）将步骤（3）所获溶液以0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤；
（5）将步骤（4）所获溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
4.如权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）～（5）在密闭环境中进行，并均按无菌生产工艺进行。
5.如权利要求4所述的制剂工艺，其特征在于，在步骤（5）之后，进一步包括灭菌步骤：
（6）对步骤（5）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为：100℃30分钟或 121℃灭菌10~20分钟。
6.一种如权利要求2所述的重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将氯化钠、焦亚硫酸钠和重酒石酸去甲肾上腺素，分别加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌使溶解；
（3）测定步骤（2）所获得溶液的pH值应为2.3～4.3，添加注射用水至总量；
（4）将步骤（3）所获溶液以0.45μm、0.22μm的过滤膜过滤，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（5）将步骤（4）所获溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
7.如权利要求6所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）～（5）在密闭环境中进行，并均按无菌生产工艺进行。
8.如权利要求6所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（5）之后，进一步包括灭菌步骤：
（6）对步骤（5）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟，或者灭菌条件为121℃灭菌10~20分钟。
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