CN113509564B - 一种醋酸奥曲肽注射液的灭菌及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌及制备方法。本发明提供的醋酸奥曲肽液体制剂灭菌及制备方法，包括在惰性气体保护下制备，然后经0.22μm过滤和115‑124℃高温灭菌制得醋酸奥曲肽液体制剂。本发明通过合理的灭菌条件维持了醋酸奥曲肽的稳定，保证了最高无菌保障水平，提升了用药安全，其产品杂质含量更低，稳定性更好，质量更优。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌及制备方法。
背景技术
醋酸奥曲肽(Octreotide Acetate)是由八个氨基酸组成的合成多肽，其化学名为：D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺环(2→7)-二硫键醋酸盐，其英文化学名为：LCysteinamide，D-phenylalanyl-L-cysteinyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-threonyl-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)propyl]-，cyclic(2→7)-disulfide；[R-(R*,R*)]acetate salt，CAS为：83150-76-9。醋酸奥曲肽具有多种生理活性，如抑制生长激素、促甲状腺素；对胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌有抑制作用；能降低胃的运动和胆囊排空，抑制缩胆囊素-胰酶泌素的分泌，减少胰腺分泌，对胰腺实质细胞膜有直接保护作用；减少内脏血流量，降低门静脉压力，减少肠道、腹腔内消化液的过度分泌，增加肠道对水和钠的吸收等。
1989年，FDA批准Sandoz公司(现Novartis)的醋酸奥曲肽注射液上市，商品名为
目前，在国内批准上市的奥曲肽制剂为醋酸奥曲肽注射液及注射用醋酸奥曲肽，生产企业多达20家，批准文号多达39个，因醋酸奥曲肽对温度极易敏感，高温灭菌会产生较多的杂质，采用一般的残存概率法121℃灭菌12min，产品杂质的水平较高，因此这些产品均采用过滤除菌工艺，如CN106668830B、CN110678194A、CN106860854B和公开的审批资料等文献均采用0.22μm除菌过滤工艺进行奥曲肽注射液的生产。
但在2020年12月31日，CDE正式发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》(自发布之日起履行)，该指南中指出：一般而言，需要通过各个方面的研究，使药物尽可能地可以采用湿热灭菌工艺。只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后，药物活性成分依然无法耐受湿热灭菌工艺时，才能选择无菌保证水平较低的无菌生产工艺。任何商业上的考虑均不能作为不采用具有最高无菌保证水平的终端灭菌工艺的理由。
同时，在以往的实践中，注射剂灭菌工艺的选择一般按照EMEA溶液剂型产品灭菌工艺决策树进行，湿热灭菌工艺则是决策树中作为首选的灭菌方法，决策树越往下，灭菌方法达到的无菌保证级别逐渐下降。
由此可见，现有的灭菌工艺相关文件均规定了注射液制剂的灭菌方法应首选湿热灭菌，但对于醋酸奥曲肽注射液，由于其特殊的不稳定性，至今未有醋酸奥曲肽注射液适用的高温湿热灭菌的方法。
鉴于此，目前亟待提出一种醋酸奥曲肽液体制剂的终端湿热灭菌工艺，才可确保醋酸奥曲肽注射液产品的最高无菌水平，提高产品的安全性，具有重要的实际意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法并能够克服现有技术存在的相关技术问题，能够在保障灭菌效果的同时，最大限度的降低灭菌过程中杂质的增长。本发明的另一目的在于提供一种醋酸奥曲肽液体制剂的制备方法。
为此，本发明第一方面提供了一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，包括在药液与氧气隔绝的条件下，使其环境温度由第一温度升温至第二温度，在第二温度下保温后，再降温至第三温度；其中，所述第一温度为5～40℃，所述第二温度为110～130℃，所述第三温度为≤45℃；所述升温时间≤15min、所述降温时间≤20min。
在本领域内，灭菌过程的升温所需时间通常为20min～35min，降温所需时间通常为20min～30min。为了开发适合奥曲肽的高温灭菌工艺，发明人进行了大量实验和尝试，意外地发现将升温、降温时间大幅缩短后，可避免灭菌过程中高温条件对醋酸奥曲肽稳定性的影响，在获得良好的杀菌效果的同时，控制杂质含量在相关标准要求的范围内，提高了灭菌醋酸奥曲肽注射液的质量。
本发明的灭菌温度程序的实际操作中，为了操作简便，初始温度(第一温度)通常直接为室温，则在约5～40℃的范围内，在第二温度保温灭菌后，再快速降温至45℃或以下，即可保证奥曲肽的稳定。
本发明中的药液指的是含有醋酸奥曲肽的液体，可以是溶液或悬浮液等形式。
本发明中，所述保温时间≤40min。进一步地，在一些实施例中，所述保温时间≤30min。进一步地，在一些实施例中，所述保温时间为4～30min。更进一步地，在一些实施例中，所述保温时间为8～12min，例如8min、9min、10min、11min或12min。
进一步地，在一些实施例中，所述第二温度为115～124℃。更进一步地，在一些实施例中，所述第二温度为121～124℃，例如121℃、122℃、123℃或124℃。
进一步地，在一些实施例中，所述升温时间≤11min。更进一步地，在一些实施例中，所述升温时间为4～11min。更进一步地，在一些实施例中，所述升温时间为4～9min，例如4min、5min、6min、7min、8min或9min。
进一步地，在一些实施例中，所述降温时间≤15min。更进一步地，在一些实施例中，所述升温时间为7～14min。更进一步地，在一些实施例中，所述升温时间为7～12min，例如7min、8min、9min、10min、11min或12min。
进一步地，所述第一温度为10～35℃，第三温度为≤40℃。更进一步地，所述第一温度为20～35℃，第三温度为25～40℃。
本发明中，所述灭菌方法用于终端灭菌。
进一步地，所述灭菌方法为湿热灭菌或干热灭菌。
本领域技术人员知晓，在终端灭菌中，由于注射液制剂为密封包装，此时对灭菌效果起到决定作用的因素即温度，具体到本发明的高温灭菌方法，只要是能够实现本发明的温度程序，无论是湿热灭菌还是干热灭菌，均可实现本发明的技术效果，保证醋酸奥曲肽注射液的最高无菌水平。
鉴于目前的相关文件规定注射剂优选湿热灭菌方式，且湿热灭菌蒸汽具有潜热，当蒸汽与被灭菌的物品接触时，可凝结成水而放出潜热，加强灭菌效果，因此本发明灭菌方法优选湿热灭菌。
湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物的方法。根据被灭菌物微生物污染程度和耐受湿热的能力不同，湿热灭菌程序通常划分为过度杀灭法和残存概率法(也称生物负载法、适度杀灭法)。两种方法都可以使被灭菌的产品和材料达到相同的无菌保证水平。
针对注射剂的湿热灭菌工艺，应首选过度杀灭法，即F0(标准灭菌时间)值大于12的灭菌工艺；若药物对热不稳定，则可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。如果F0值不能达到8，提示选择湿热灭菌工艺不合适，需要考虑无菌生产工艺。
因此，本发明中，所述灭菌方法的标准灭菌时间F0值应大于8，优选大于12。
F0指蒸汽灭菌程序赋予被灭菌物在121℃下的等效灭菌时间，通常用于不同灭菌程序灭菌能力的评价，其计算公式如下：
F0＝ΔtΣ10(T-121)/10本发明中，所述药液盛装于密闭容器中。
进一步地，所述灭菌装置包括但不限于水浴灭菌柜、干热灭菌柜、脉动蒸汽灭菌柜、蒸汽空气混合灭菌柜等现有的各类灭菌装置，只要可实现本发明的灭菌温度过程控制即可。
在本发明的具体实施方式中，所述灭菌装置优选水浴灭菌柜。
本发明另一方面提供了一种醋酸奥曲肽液体制剂的制备方法，采用上述任一所述灭菌方法进行灭菌；所述制备方法还包括如下内容的一项或多项：
(1)原料混合；
(2)减菌处理；
(3)除热原；
(4)灌装；
其中，在制备过程中任意阶段向药液或容器中持续通入保护气体。
所述原料混合、减菌处理、除热原、灌装均为本领域常用的工艺步骤，采用了上述任意一项或多项与本发明的灭菌工艺组成的制备方法，均属于本发明的保护范围。
所述“包括如下内容的一项或多项”，应当理解为，不限定(1)～(4)项内容的工艺顺序，也不限定使用(1)～(4)项内容的次数。例如可以使将原料混合后进行除热原，再进行减菌处理，即按照(1)-(3)-(2)进行；还可以是将原料混合后进行一次减菌处理，除热原后，再进行一次减菌处理，再灌装，即按照(1)-(3)-(2)-(3)-(4)进行，等。
所述原料混合是指将制剂配方中的原料进行混合，混合方式不限。
所述减菌处理是指通过过滤的方法将待过滤介质中的微生物污染水平下降到可接受程度的过滤工艺，现有的减菌处理方法均可应用于本发明。
所述除热原包括除容器和/或药液中的热原，现有的除热原的方法均可应用于本发明。
进一步地，若是用于终端灭菌，灭菌过程药液盛装于密闭容器中，则仅在灭菌以外的其余任意阶段向药液或容器中持续通入保护气体。
所述保护气体，是指与奥曲肽或醋酸奥曲肽反应惰性的气体，用于将奥曲肽或醋酸奥曲肽与氧气隔绝，且在灭菌过程中不会与奥曲肽或其它组分发生化学反应，可选的保护气体包括但不限于二氧化碳、氮气、氦气、氖气、氩气、氪气或氙气。
本发明实施例中，所述保护气体为二氧化碳。
进一步地，所述密闭容器或灌装容器可以是本领域任意可耐受本发明灭菌过程高温的容器，包括但不限于西林瓶、安瓿瓶、预填充注射器、注射液袋、聚乙烯瓶、卡式瓶。
进一步地，在一些实施例中，所述制备方法包括如下步骤：
(1)原料混合：
(i)将辅料与低于配方量的水混合溶解，在混合前或混合后开始向液体体系中持续通入保护气体，得药液A；
(ii)将醋酸奥曲肽与药液A混合溶解后，用pH调节剂调节体系pH至3.9～4.5，优选4.2，得药液C；
(iii)将剩余量的水与药液C混合，得药液D；
(2)减菌过滤；
(3)除热原；
(4)灌装；
(5)终端灭菌：采用上述任一所述的灭菌方法进行灭菌；
其中，所述减菌过滤包括如下内容：将药液D通过0.2μm或0.22μm的滤膜进行减菌过滤，得药液E；进一步地，所述减菌过滤后药液中的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
所述除热原为除去灌装容器热原，进一步为采用高温法除去灌装容器热原；
所述灌装为：将灌装容器中的空气置换为保护气体后，向灌装容器中加入药液E，密封；
所述终端灭菌为：将灌装好药液E的容器置于灭菌装置中，按照上述任一所述灭菌方法进行灭菌。
所述辅料是指配方中除API和水以外的组分。
进一步地，步骤(i)中使用的水经过除菌过滤预处理，优选地，是通过0.22μm滤膜进行除菌过滤，更优选地，是通过0.22μmPTFE滤膜进行除菌过滤。
所述除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程，且是在A级环境下进行。
在本发明的具体实施方式中，所述醋酸奥曲肽液体制剂的配方为：每1000mL制剂中含有醋酸奥曲肽110～125mg、乳酸3～4g、甘露醇40～50g、余量为水，且使用pH调节剂调节pH至3.9～4.5；所述pH调节剂为碳酸氢钠溶液；
进一步地，所述醋酸奥曲肽液体制剂的配方为：每1000mL制剂中含有醋酸奥曲肽117.87mg、乳酸3.4g、甘露醇45g、余量为水，且使用pH调节剂调节pH至4.2；所述pH调节剂为质量分数为5％～15％的碳酸氢钠溶液，优选质量分数为7％的碳酸氢钠溶液。
进一步地，在本发明的具体实施方式中，所述醋酸奥曲肽液体制剂为醋酸奥曲肽注射液。
进一步地，所述水为注射用水。
(1)本发明提供的醋酸奥曲肽液体制剂灭菌条件维持了醋酸奥曲肽的稳定，且未产生新的高温降解杂质。实验表明，本发明方法在保证醋酸奥曲肽液体制剂符合质量标准要求的前提下，采取湿热灭菌工艺，保证了最高无菌保障水平，可广泛应用于奥曲肽相关制剂的制备工艺中，提升用药安全。
(2)通过本发明灭菌方法得到的醋酸奥曲肽注射液中，杂质P和有关物质等含量低于进口产品
且在2-8℃保存稳定，18个月后总杂质含量也低于进口产品/>
的总杂质含量，质量优于原研进口产品。
具体实施方式
本发明提供了一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌及制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：
本发明具体实施方式中使用的灭菌柜为型号为HWS5010的水浴灭菌柜，但其配置的换热器功率较低，为了实现本发明快速升降温的温控程序，将其换热器更换为型号为M10-MFM的换热器以实现本发明的技术方案。
实施例1
处方：
表1
醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取105g碳酸氢钠，加冷却的注射用水1395g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器中加入28L冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入1800g甘露醇、136g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入4.6g醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至40L；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15mL步骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至121℃，灭菌12min(F0＞12)，再降温至40℃，升温时间为9min，降温时间为12min。
实施例2
处方：
表2
醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取7g碳酸氢钠，加冷却的注射用水93g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器中加入80mL冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入45g甘露醇、3.4g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入117.87mg醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至1000mL；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15mL步骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至121℃，灭菌8min(F0＞8)，再降温至40℃，升温时间为4min，降温时间为7min。
实施例3
处方：
表3
醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取7g碳酸氢钠，加冷却的注射用水93g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器中加入约80mL冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入45g甘露醇、3.4g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入117.87mg醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至1000mL；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15mL步骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至115℃，灭菌30min(F0＞8)，再降温至40℃，升温时间为6min，降温时间为10min。
实施例4
处方：
表4
醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取7g碳酸氢钠，加冷却的注射用水93g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器中加入80mL冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入45g甘露醇、3.4g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入117.87mg醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至1000mL；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15mL步骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至124℃，灭菌4min(F0＞8)，再降温至40℃，升温时间为11min，降温时间为14min。
实施例5
处方：
表5
醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取7g碳酸氢钠，加冷却的注射用水93g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器中加入80mL冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入45g甘露醇、3.4g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入117.87mg醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至1000mL；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15ml步骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至123℃，灭菌6min(F0＝15.1)，再降温至40℃，升温时间为10min，降温时间为15min。
实施例6
处方：
表6
醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取7g碳酸氢钠，加冷却的注射用水93g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器中加入80mL冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入45g甘露醇、3.4g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入117.87mg醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至1000mL；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15mL步骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至124℃，灭菌4min(F0＝13.9)，再降温至40℃，升温时间为5min，降温时间为7min。
实施例7
处方：
表7
醋酸奥曲肽灭菌注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取7g碳酸氢钠，加冷却的注射用水93g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器加入80mL冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入45g甘露醇、3.4g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入117.87mg醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至1000mL；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15mL骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至121℃，灭菌12min(F0值为14.5)，再降温至40℃，升温时间为4min，降温时间为7min。
对比例1
处方：
表8
醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：制备碳酸氢钠溶液，取7g碳酸氢钠，加冷却的注射用水93g，使用玻璃棒搅拌至完全溶解；
步骤2：在配液容器加入约80mL冷却的注射用水，水中通入二氧化碳，经0.22μmPTFE材质滤芯除菌过滤，开启搅拌，使水中溶氧量小于0.3mg/L，并在步骤3～7过程中保证二氧化碳的持续通入；
步骤3：加入45g甘露醇、3.4g乳酸，搅拌至完全溶解；
步骤4：加入117.87mg醋酸奥曲肽，搅拌至完全溶解；
步骤5：用步骤1制备的碳酸氢钠溶液调节步骤4所得溶液的pH至4.2；
步骤6：补加注射用水至1000mL；
步骤7：将步骤6所得的药液经过0.22μm的过滤器进行减菌处理，使药液的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
步骤8：2mL无色西林瓶经过隧道烘箱高温除热原处理，覆膜卤化丁基胶塞灭菌处理；
步骤9：2mL无色西林瓶通二氧化碳除去小瓶中的氧气，加入1.15mL步骤7所得的药液，加塞轧盖；
步骤10：将步骤9加塞轧盖后的西林瓶使用水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件为：由室温升温至121℃，灭菌12min(F0＞8)，再降温至40℃，升温时间为34min，降温时间为26min。
产品品质检测：
1.有关物质的检测
1.1使用《中国药典》(2020年版二部)的法定标准检测有关物质根据《中国药典》(2020年版二部)的法定标准检测实施例1-4、对比例1得到的醋酸奥曲肽注射液以及进口产品
的有关物质含量，其中色谱检测条件如表9所示：
表9醋酸奥曲肽注射液ChP(2020版)有关物质色谱检测条件
有关物质检测结果如表10所示：
表10醋酸奥曲肽注射液ChP(2020版)有关物质检测结果
1.2使用LC-MS检测有关物质
通过LC-MS检测实施例1-2、对比例1得到的醋酸奥曲肽注射液以及进口产品
的有关物质含量，其中检测条件如表11所示：
表11醋酸奥曲肽注射液有关物质LC-MS检测条件
有关物质检测结果如表12所示：
表12醋酸奥曲肽注射液LC-MS检测结果
1.3检测实施例5～7中的有关物质
针对实施例5-7得到的醋酸奥曲肽注射液和进口产品
中的有关物质含量进行检测，色谱检测条件如表13所示：
表13醋酸奥曲肽注射液有关物质色谱检测条件
实施例5-7得到的醋酸奥曲肽注射液以及进口产品
的有关物质检测结果如表14所示：
表14醋酸奥曲肽注射液有关物质检测结果
2.稳定性实验
将实验施例1所得的醋酸奥曲肽注射液以及进口产品
在2-8℃放置6、12、18月，分别对其性质状态、pH、细菌内毒素等及有关物质含量进行考察。其中，检测有关物质含量的色谱条件如表15所示：
表15醋酸奥曲肽注射液有关物质色谱检测条件
实施例1的长期稳定性检测结果如表16-18所示；
进口产品
的长期稳定性检测结果如表19-20所示。
表16实施例1 2-8℃长期稳定性检测结果-1
表17实施例1 2-8℃长期稳定性检测结果-2
表18实施例1 2-8℃长期稳定性检测结果-3
表19进口产品
2-8℃长期稳定性检测结果-1
表20进口产品
2-8℃长期稳定性检测结果-2
表中所述杂质B为7-D-半胱氨酸奥曲肽，杂质P为脱苏氨醇8奥曲肽，杂质Q为1-L-苯丙氨酸奥曲肽，杂质H为N6,5乙酰奥曲肽，杂质I为N2,1乙酰奥曲肽。由上表可以看出，实施例1-7采用灭菌温度115℃～124℃、灭菌时间4-30min的灭菌工艺进行灭菌后，杂质P和有关物质等指标均符合质量标准要求。实施例2、5-7的杂质P和有关物质等含量低于进口产品
的杂质P和有关物质等含量，实施例1与进口产品/>
的杂质P和有关物质等含量基本一致，且实施例1-7均未产生新的高温降解杂质。实施例1的长期18月的稳定性数据表明该产品在2-8℃保存稳定，18个月后总杂质含量略低于进口产品/>
的总杂质含量。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，其特征在于，在药液与氧气隔绝的条件下，使其由室温升温至121℃，灭菌8min，再降温至40℃，升温时间为4min，降温时间为7min。
2.一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，其特征在于，在药液与氧气隔绝的条件下，使其由室温升温至123℃，灭菌6min，再降温至40℃，升温时间为10min，降温时间为15min。
3.一种醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，其特征在于，在药液与氧气隔绝的条件下，使其由室温升温至121℃，灭菌12min，再降温至40℃，升温时间为4min，降温时间为7min。
4.根据权利要求1-3任一项所述的醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，其特征在于，所述药液盛装于密闭容器中；
所述灭菌方法用于终端灭菌。
5.根据权利要求1-3任一项所述的醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，其特征在于，所述灭菌方法为湿热灭菌；
所述灭菌方法的标准灭菌时间F0值大于8；
灭菌装置选自水浴灭菌柜、干热灭菌柜、脉动蒸汽灭菌柜、蒸汽空气混合灭菌柜。
6.根据权利要求5所述的醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，其特征在于，所述灭菌方法的标准灭菌时间F0值大于12。
7.根据权利要求5所述的醋酸奥曲肽液体制剂的灭菌方法，其特征在于，灭菌装置为水浴灭菌柜。
8.一种醋酸奥曲肽液体制剂的制备方法，其特征在于，采用权利要求1～7任一项所述灭菌方法进行灭菌；
所述制备方法还包括如下内容的一项或多项：
(1)原料混合；
(2)减菌处理；
(3)除热原；
(4)灌装；
在制备过程中任意阶段向药液或容器中持续通入保护气体；灭菌过程药液盛装于密闭容器中，仅在灭菌以外的其余任意阶段向药液或容器中持续通入保护气体。
9.根据权利要求8所述醋酸奥曲肽液体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)原料混合：
(i)将辅料与低于配方量的水混合溶解，在混合前或混合后开始向液体体系中持续通入保护气体，得药液A；
(ii)将醋酸奥曲肽与药液A混合溶解后，用pH调节剂调节体系pH至3.9～4.5，得药液C；
(iii)将剩余量的水与药液C混合，得药液D；
(2)减菌过滤；
(3)除热原；
(4)灌装；
(5)终端灭菌：采用权利要求1～7任一项所述的灭菌方法进行灭菌；
所述减菌过滤包括如下内容：将药液D通过0.2μm或0.22μm的滤膜进行减菌过滤，得药液E；所述减菌过滤后药液中的微生物负荷不超过10cfu/100mL；
所述除热原为除去灌装容器热原，采用高温法除去灌装容器热原；
所述灌装为：将灌装容器中的空气置换为保护气体后，向灌装容器中加入药液E，密封；
所述终端灭菌为：将灌装好药液E的容器置于灭菌装置中，按照权利要求1～7任一项所述灭菌方法进行灭菌；
步骤(i)中使用的水经过除菌过滤预处理。
10.根据权利要求9所述醋酸奥曲肽液体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(ii)将醋酸奥曲肽与药液A混合溶解后，用pH调节剂调节体系pH至4.2，得药液C。
11.根据权利要求9所述醋酸奥曲肽液体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(i)中使用的水通过0.22μm滤膜进行除菌过滤。
12.根据权利要求1-3任一项所述灭菌方法或权利要求8、9所述制备方法，其特征在于，所述密闭容器或灌装容器选自西林瓶、安瓿瓶、预填充注射器、注射液袋、聚乙烯瓶、卡式瓶。
13.根据权利要求1～3任一项所述灭菌方法或权利要求8～11任一项所述制备方法，其特征在于，所述醋酸奥曲肽液体制剂的配方为：每1000mL制剂中含有醋酸奥曲肽110～125mg、乳酸3～4g、甘露醇40～50g、余量为水，且使用pH调节剂调节pH至3.9～4.5；所述pH调节剂为碳酸氢钠溶液；
所述醋酸奥曲肽液体制剂为醋酸奥曲肽注射液；
所述水为注射用水。
14.根据权利要求1～3任一项所述灭菌方法或权利要求8～11任一项所述制备方法，其特征在于，所述醋酸奥曲肽液体制剂的配方为：每1000mL制剂中含有醋酸奥曲肽117.87mg、乳酸3.4g、甘露醇45g、余量为水，且使用pH调节剂调节pH至4.2；所述pH调节剂为质量分数为5％～15％的碳酸氢钠溶液。
15.根据权利要求13所述灭菌方法，其特征在于，所述pH调节剂为质量分数为7％的碳酸氢钠溶液。
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